1. 引言
1968，Öfele [1]和Wanzlick [2]研究组分别独立报道了过渡金属氮杂环卡宾(NHC)络合物的首次合成。得益于NHC配体独特的固有稳定性和可调的电子及立体效应，这类配体能够与过渡金属形成稳定的络合物，由此发展出系列结构明确、热稳定性优异的有机金属化合物，在有机合成及催化领域得到了广泛应用[3]。借助配体骨架的理性设计与催化体系的精准调控，该类金属络合物在碳–碳键构筑过程中表现出优异的催化活性和区域及立体化学选择性，特别是在Mizoroki-Heck，Suzuki-Miyaura和Buchwald-Hartwig等交叉偶联反应中，展现出卓越的官能团耐受性与底物普适性[4] [5]。C-H键活化已发展成为构建碳–碳键的重要策略，其显著优势在于避免使用预官能团化试剂(如有机硼化合物或金属有机试剂)，因此新型过渡金属催化体系的开发已成为当前催化领域的研究热点。
2. 基于C-H活化的碳–碳键偶联
2.1. 芳基化杂芳烃衍生物的生成
芳基化杂芳烃衍生物作为关键有机骨架，广泛分布于天然产物、功能材料及药物分子领域。噻吩/呋喃/噻唑衍生的杂环芳烃因显著生物活性备受关注。传统合成多依赖Negishi、Suzuki-Miyaura等过渡金属催化交叉偶联反应，虽具普适性，但面临金属盐副产物生成、多步骤操作及高成本等局限性。相比之下，Pd催化芳基卤化物与杂芳烃的直接C-H芳基化策略，通过规避预官能团化步骤，已成为构筑双(杂)芳基结构的突破性方法[6] [7]。
2021年，N. Hamdi课题组[8]利用Pd-NHC-PEPPSI型络合物1a~g构建高效催化体系，成功实现了2-乙酰基呋喃/噻吩及2-N-丙基噻唑与一系列芳基溴的C5位点选择性芳基化(如图1所示)。该体系在温和条件(1 mol%催化剂负载量，KOAc/DMAc体系，150℃)下展现优异的C5位点选择性与催化效率，获得良好至优异的产率(如表1所示)。研究显示，该催化体系展现宽泛的底物适应性，兼容多种电子特性的芳基溴化物及杂环底物，且反应活性与底物电子效应呈显著相关性。在该催化体系中：强σ供电子NHC配体(如3f)稳定高价Pd中间体；中等位阻取代基保障底物可及性；KOAc通过CMD机制实现低能垒C-H活化；150℃同步解决热力学与动力学限制。此多级协同设计使该体系在1 mol%负载量下实现高效催化。该催化体系将配体工程与反应条件优化有机结合，为杂环化合物的精准芳基化提供了可靠解决方案。
2024年，David Sémeril课题组[9]报道了四种E/Z-苯乙烯基苯并咪唑结构的氮杂环卡宾——钯(II)催化剂2a~b催化的呋喃和噻吩衍生物与芳基溴化物交叉偶联反应(如图2所示)。通过优化反应条件，确定以1 mol% (E)-NHC-Pd为催化剂、KOAc作为碱、DMAc作为溶剂、在120℃反应3 h为最佳条件。在此条件下，转化率为75%~100%，产物收率为75%~97%。对于不同底物，含吸电子基的芳基溴化物反应活性较高，而含供电子基的芳基溴化物反应活性较低。
Figure 1. Structure of complexes 1a~g and catalytic C5 arylation coupling reaction
图1. 化合物1a~g的结构及其催化C5芳基化偶联反应
Table 1. Pd-NHC-PEPPSI catalytic C5 arylation coupling reaction
表1. Pd-NHC-PEPPSI催化C5芳基化偶联反应
取代基类型 |
代表催化剂 |
C5-芳基化产率(%) |
芳基溴转化率(%) |
亲水性/小位阻 |
1a |
68~89 |
82~99 |
强疏水性/中等位阻 |
1f |
82~98 |
96~100 |
超大位阻 |
1g |
40~93 |
60~78 |
Figure 2. Structure of complexes 2a~b and catalytic coupling reaction
图2. 化合物2a~b的结构及其催化偶联反应
2024年，Neslihan Sahin课题组[10]报道了一系列基于N-异丙基取代的氮杂环卡宾钯络合物3a~g对杂芳烃的直接芳基化反应(如图3所示)，即通过催化杂芳烃底物(如2-正丙基噻唑、2-正丙基呋喃和2-正丙基噻吩)中C5位的C-H键与芳基溴化物发生反应，实现C-C键的形成，从而得到芳基化产物。优化实验条件，120℃，以1 mol%的3g为催化剂、KOAc为碱、DMAc为溶剂反应1小时，催化活性最高，产率达到99%。此外，电子效应对反应活性影响显著，含吸电子基的芳基溴化物反应活性较高，且2-正丙基噻唑的C5位氢酸性较强使其反应活性高于其他两种底物。
Figure 3. Structure of complexes 3a~g and catalytic direct arylation of heteroarenes reaction
图3. 化合物3a~g的结构及其催化杂芳烃直接芳基化反应
2024年，Naceur Hamdi课题组[11]报道了苯并咪唑Pd (II)-NHC络合物4a~h催化的杂芳烃直接芳基化反应(如图4所示)。以2-乙酰呋喃等为底物、芳基溴化物为反应物，优化反应条件，发现以KOAc为碱、DMAc为溶剂、150℃反应2小时效果最佳，在此条件下，多种底物反应转化率和产率良好(如表2所示)。在该催化体系中，苯并咪唑衍生的NHC配体富电子特性显著，可稳定钯中心并促进Pd (II)在碱(KOAc)和加热下还原为活性Pd (0)物种。强疏水性/中等位阻取代基(如五甲基苄基、叔丁基苄基)能平衡空间效应与底物结合能力，既避免过大位阻阻碍芳基溴的氧化加成，又通过疏水作用增强与非极性底物(如呋喃衍生物)的相容性，提升催化效率。同时，DMAc作为极性非质子溶剂，可溶解催化剂与底物，促进离子型中间体稳定。KOAc不仅作为碱夺取杂环C5位质子以活化C-H键，还参与Pd (0)的生成，形成催化循环的关键步骤。在此催化过程中，Pd (II)先被还原为Pd (0)，芳基溴化物氧化加成后经多步反应生成产物，为杂芳烃合成提供了新的催化体系，新路线，在有机金属催化领域具有重要意义。
Figure 4. Structure of complexes 4a~h and catalytic direct arylation of heteroarenes reaction
图4. 化化合物4a~h的结构及其催化杂芳烃直接芳基化反应合物2a~b的结构及其催化偶联反应
Table 2. Pd (II)-NHC catalytic C5 arylation coupling reaction
表2. Pd (II)-NHC催化C5芳基化偶联反应
取代基类型 |
催化剂 |
C5-芳基化产率(%) |
芳基溴转化率(%) |
亲水性/小位阻 |
4a、4c、4e |
75~93 |
80~97 |
强疏水性/中等位阻 |
4b、4d |
79~96 |
85~100 |
超大位阻 |
4h |
52~92 |
65~93 |
2.2. 炔烃、烯烃衍生物的生成
基于NHC配体的过渡金属催化体系在功能化烯烃构建领域展现出独特优势。以过渡金属介导的交叉偶联体系为例，通过催化剂结构设计与底物匹配策略的协同优化，实现了多样化烯烃骨架的精准构建。例如，在镍催化的烯烃与有机三氟甲磺酸酯的交叉偶联反应中[12]，特定电子特性的NHC配体可显著促进偶联进程，成功制备了系列具有可控取代模式的烯烃衍生物。该体系底物拓展范围广，不仅适用于常规烯烃底物，对于含多取代基或敏感官能团(如羰基、氰基)的复杂分子同样有效，为功能性烯烃材料的模块化合成开辟了新途径。某些特定结构的NHC过渡金属络合物同时在催化炔烃衍生物合成反应中表现出优异的活性和选择性。在催化端炔与芳基卤化物的偶联反应中[13]，通过优化反应条件，如选择合适的碱、溶剂及调整催化剂的用量等，实现了芳基炔烃类化合物的高选择性合成。该反应在温和反应条件下即可高效进行，且对羟基、氨基等活性基团官能团具有良好的兼容性，为构建复杂的炔烃衍生物提供了合成路线。2022年，Qing-An Chen课题组[14]首次报道了一种氮杂环卡宾前体鎓盐5和环辛二烯镍催化的异戊二烯环齐聚反应(如图5所示)，构建了具有季碳立体中心的环状单萜衍生物。以乙酸钠为碱，甲苯为反应溶剂，产率高达98%，ee值高达97%，同时底物拓展范围广。反应结果证明了通过氮杂环卡宾镍催化反应可以构筑C-C偶联非天然单萜骨架，且多种杂芳族化合物适用该反应。
Figure 5. Structure of compound 5 and catalytic asymmetric heteroarylative cyclotelomerization of isoprene reaction
图5. 化合物5的结构及其催化烯烃环齐聚反应
2022年，Ming Joo Koh课题组[15]报道了NHC前体鎓盐6和双烯镍催化的脂肪族-1,3-二烯的1,2-二芳基化反应(如图6所示)。该反应通过末端双键发生支链选择性1,2-碳镍化反应，形成烷基镍中间体。在温和的镍催化下，烷基取代1,3-二烯通过与三酸芳基酯及有机金属试剂结合，进行区域选择性1,2-二芳基化反应，可以获得一系列具有三级或四级碳中心的C-C偶联产物。同时还拓展了一系列具有不同取代基的脂肪族-1,3-二烯，包括无环二取代烯烃、无环和环三取代烯烃的产物，分离产率为70%~89%，区域选择性大于等于91%。证明了在NHC—Ni催化剂的存在下该催反应体系能够避免烯丙基的重排，高效参与区域选择性的1,2-二芳基化反应，制备含有三级或四级中心的化合物以及由多功能生物活性分子衍生的化合物。
Figure 6. Structure of compound 6 and catalytic Diarylation of aliphatic-1,3-Dienes reaction
图6. 化合物6的结构及其催化烯烃二芳基化反应
2023年，Lionel Delaude课题组[16]报道了三种含新型氮杂环卡宾配体的Pd-PEPPSI络合物7a~c催化Mizoroki-Heck和C(sp2)-H芳基化反应(如图7所示)。对于苯乙烯和芳基溴的Mizoroki-Heck反应，优化反应条件，在100℃的水/异丙醇混合物中，催化剂7a~c负载量为1 mol%，以K2CO3作为碱，实验结果显示含吸电子取代基团反应活性更高，能够获得中高的转化率(44%~98%)；对于芳基溴化物和杂环化合物的C(sp2)-H芳基化反应，优化反应条件，1-甲基-2-吡咯甲醛的芳基化转化率高达99%，产率为85%。3,5-二甲基异噁唑的C4芳基化转化率高达80%，产率为69%。该研究通过系统比较三类络合物的催化性能，揭示了配体空间构型与催化效率之间的构效关系。建立了杂环化合物定点修饰的新方法，为发展绿色高效催化体系提供了理论模型。
Figure 7. Structure of complexes 7a~c and catalytic arylation of heteroarenes reaction
图7. 化合物7a~c的结构及催化芳基化反应
2023年，Nosheen Beig课题组[17]报道了五种新的噻唑型氮杂环卡宾铜催化剂8a~e催化的A3偶联反应(如图8所示)。以苯并噻唑亚基-Cu(I)络合物(0.1 mol%)为催化剂，苯乙炔、仲胺和醛的等摩尔量的混合物经微波辐照后以极高的产率生成新的取代丙炔胺(如表3所示)。此外，研究发现，在NHC-Cu(I)络合物8a~e存在的情况下，炔烃首先与Cu原子配位，然后攻击亚氨基离子。实验证明在催化剂存在的情况下，络合物中炔烃的亲核性增强，活化自由能降低，反应速率加快。
Figure 8. Structure of complexes 8a~e and catalytic A3 reaction of phenylacetylene with a secondary amine and aldehyde reaction
图8. 化合物8a~e的结构及其催化A3偶联反应
Table 3. Cu(I)-NHC catalytic A3 coupling reaction
表3. Cu(I)-NHC催化A3偶联反应
取代基类型 |
催化剂 |
A3偶联产率(%) |
底物转化率(%) |
亲水性/小位阻 |
8e |
82~91 |
82~91 |
强疏水性/中等位阻 |
8a、8d |
84~96 |
84~96 |
2024年，Zheng Huang课题组[18]报道了一系列(PCCNHC)IrHX(X = Br或I)钳形铱络合物9a~c催化的C-H活化(如图9所示)。同时机理研究表明，(PCCNHC)Ir在半加氢后形成异构化非活性物种(PCCNHC) IrHMe(CO)的倾向对于选择性控制至关重要。以EtOH为H-载体对二烷基炔进行顺式选择性半加氢反应，当催化剂状态从(PCCNHC)Ir(炔)转变为(PCCNHC)IrHMe(CO)时，反应溶液的颜色从紫色变为橘黄色，表明反应已经结束，及时淬灭反应可以高效地获得(Z)-1,2-二烷基烯烃，该催化体系具有广泛的官能团耐受性。该研究提出的催化剂状态诱导变色(CatSICC)策略为二烷基炔烃的顺式半氢化提供高效选择性方案。对未来开发更多高效选择性有机催化反应具有借鉴意义，也为配体设计在催化体系中的应用提供了思路。
Figure 9. Structure of complexes 9a~c and catalytic cis-selective semihydrogenation reaction
图9. 化合物9a~c的结构及其催化顺式选择性半加氢反应
2.3. 其他衍生物的生成
2024年，Liu-Zhu Gong课题组[19]报道了Pd-BIAN-NHC氯二聚体33催化的芳基卤化物10与胺的Buchwald-Hartwig交叉偶联反应(如图10所示)。该催化剂在胺化反应中表现出高活性，优化反应条件，120℃，CH3OK作为碱，0.5 mol% [Pd(BIAN-iPr)(μ-Cl)Cl]2作催化剂，芳基溴化物或芳基氯化物与胺在甲苯中反应8小时，产率达到98%。同时考察了反应的底物范围，该催化剂对各种芳香族和脂肪族胺的反应催化活性极佳。它与不同类型的卤化物、官能团、杂环和共轭芳香化合物具有较强的兼容性，优于传统的1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基配体。[Pd(BIAN-iPr)(μ-Cl)Cl]2是目前文献报道的最具反应性的Pd(II)-NHC预催化剂，在惰性和有氧条件下都能快速活化，可用于胺的活化和药物后期官能团化。
Figure 10. Structure of complex 11 and catalytic Buchwald-Hartwig coupling reaction
图10. 化合物11的结构及其催化Buchwald-Hartwig偶联反应
2022年，Chun-Lin Zhang课题组[20]报道了一种光氧化协同氮杂环卡宾前体鎓盐12和醋酸钯催化简单烯烃与醛和未活化烷基卤化物的烷基酰化反应(如图11所示)，获得C-C偶联产物。该催化体系底物拓展范围广，不仅适用于含不同取代基的乙烯基苯、1-乙烯基萘、五氟苯乙烯以及具有不同取代基的杂芳香族醛、苯甲醛，而且对于卤化物，伯、仲和叔卤代烷烃、三氟卤代烷烃、苄基卤化物、带有附加官能团(醚或胺)的卤代烷烃和α-卤代酯都是有效的自由基前体。在以四氯化碳或者氯仿作为卤化烷基的条件下，可得到系列含1个或者2个季碳氯化环丙烷。多种芳香醛和简单烷基卤化物可直接与乙烯基苯发生偶联，生成酮目标产物。此外，这种方法不需要外源光敏剂或外部还原剂。
Figure 11. Structure of compound 12 and catalytic alkylacylation of alkenes reaction
图11. 化合物12的结构及其催化烯烃的烷基酰化反应
2022年，Tejraj M. Aminabhavi课题组[21]报道了一种基于苯并咪唑型NHC—Pd络合物13催化的苯并噁唑、苯并噻唑、不同N-取代苯并咪唑的脱氢氧化偶联反应(如图12所示)，以构建C-C键。实验证明在0.5 mol%的低负载条件下，催化剂催化性能十分显著，对一系列带有吸电子和供电子取代基的苯并唑类化合物具有广泛的底物适用性，可获得中高的产率。该催化体系提供了一种直接构建碳–碳键和碳–杂键的方法。该方法优势在于无需对底物进行前处理，避免预官能团化，为合成含复杂结构和生物活性的有机分子提供了新的思路和策略。
Figure 12. Structure of complex 13 and catalytic dehydrogenative oxidative homo-coupling reaction
图12. 化合物13的结构及其催化脱氢氧化均偶联反应
2022年，Dongju Zhang课题组[22]首次报道了氮杂环卡宾前体鎓盐14、双烯镍及MAD协同作用催化吡啶与苯乙烯对映选择性C-H烷基化反应(如图13所示)。在该催化体系中各种取代的苯乙烯和吡啶，包括具有各种取代基和杂环的苯乙烯和吡啶均可用作底物。MAD的强路易斯酸性和空间效应使烯烃氢芳基化过程具有高的对映选择性和区域选择性，苯乙烯和吡啶反应的对映体选择性高达98.5:1.5，区域选择性高达98:2。通过DFT计算发现，NHC芳基片段对反式苯乙烯具有强π-π堆叠作用，这是实现高反应活性，高对映选择性等反应性能的关键，通过精确控制吡啶基C-H键的活化和官能团化，能够合成具有特殊光电性能、磁性等的材料。
Figure 13. Structure of compound 14 and catalytic pyridyl C-H activation reaction
图13. 化合物14的结构及其催化吡啶基C-H活化反应
2022年，Ming Joo Koh课题组[23]报道了一种氮杂环卡宾前体鎓盐15和双烯镍催化的多组分烯烃交叉偶联反应，实现了多种烯烃底物的对映选择性碳氢功能化(如图14所示)。传统的烯烃偶联反应往往局限于双组分之间的反应，而多组分烯烃交叉偶联反应能够将多个不同的组分同时引入到一个反应体系中，能够快速构建具有特定结构和功能的复杂分子。通过该催化体系可以快速构建出含有多个手性中心和复杂碳–碳键结构的化合物，为手性药物的合成提供了一种新的途径。
Figure 14. Structure of compound 15 and catalytic enantioselective hydroarylation reaction
图14. 化合物15的结构及其催化烯烃的氢芳基化反应
2023年，Chun-Lin Zhang课题组[24]报道了氮杂环卡宾前体鎓盐16和醋酸钯催化的二溴代物的双酰化、醛与溴化烷基直接C-H烷基化生成酮的反应(如图15所示)。以Cs2CO3为碱、THF为反应溶剂，在室温下反应24 h，以83%的产率获得酮。该催化体系底物范围广泛，不但对多种含不同取代基的吡啶甲醛、喹啉或喹喔啉甲醛、含氮杂芳环醛有效反应，而且对二级(环状、非环状及含多种官能团)、三级(环状、非环状及含芳基醚)、苄基(单芳基及多种取代)溴化物也适用，证明了该体系对各类底物的兼容性和高效性，为酮类化合物合成提供了新策略。
Figure 15. Structure of compound 16 and catalytic C-H alkylation and diacylation reaction
图15. 化合物16的结构及其催化C-H烷基化和双酰化反应
2024年，Yong-Qiang Tu课题组[25]报道了一种钳型NHC-Ru(III)络合物17催化的吡啶基醛亚胺C-H乙烯基化反应(如图16所示)。优化反应条件，以K2CO3为碱、1,4-二氧六环为反应溶剂，130℃下反应24 h，以96%的产率获得4H-吡啶[1,2-a]嘧啶衍生物，该类N-杂多环化合物在医药领域有重要作用。机理研究表明，该催化体系先形成一个半开放的Ru(III)中间体，单电子转移生成乙烯基自由基，然后进行乙烯基化和6π电子环化，为制备潜在的候选药物提供了一种便捷的方法。
2024年，Chun-Lin Zhang课题组[26]报道了一种通过光氧化还原协同氮杂环卡宾前体鎓盐18a-b、膦配体19c及醋酸钯催化的、涉及烷基C(sp³)—H功能化的、由醛合成酮的方法。该催化体系以Cs2CO3为碱，三氟甲苯为反应溶剂，脂肪醇的碘甲基甲硅烷基醚和吡啶甲醛在36 W蓝色LED照射、室温、氮气氛围下反应(如图17所示)，通过优化氮杂环卡宾及膦配体可以控制酰化产物的生成且产率良好。同时，考察了吡啶甲醛不同位置的取代基、不同类型的芳基、杂芳基、稠合芳基等杂环醛，不同醇衍生的硅醚，都能得到相应的酮产物。此外，在双组分反应基础上加入苯乙烯进行三组分反应，吡啶甲醛不同位置和类型的取代基、其他杂芳醛、苯乙烯苯环上不同位置取代基都能顺利反应得到相应的ε-羟基酮C—C偶联产物。研究表明，该反应所需反应条件较为温和，且对各类官能团展现出良好的耐受性，在天然产物后期官能团化合成中极具潜力。
Figure 16. Structure of complex 17 and catalytic vinylation reaction
图16. 化合物17的结构及其催化醛胺乙烯基化反应
Figure 17. Structure of compounds 18~19 and catalytic ketones from aldehydes via alkyl C(sp3)-H functionalization
图17. 化合物18~19的结构及其催化醛合成酮
3. 结论与展望
NHC过渡金属催化剂凭借其强σ-供电子能力与刚性配体骨架赋予的稳定性，显著提升了催化体系的原子经济性和步骤效率，为C-H活化及复杂分子构筑提供了多样化合成策略。这类催化剂通过配位微环境精准调控，在惰性键活化、立体选择性偶联等关键转化中展现出独特优势，推动了药物中间体及功能材料的高效合成。然而，该领域仍然存在一些挑战，例如催化活性与选择性的动态平衡、贵金属依赖性的可持续性挑战以及复杂底物的普适性拓展。未来研究需聚焦新型智能配体设计、光/电响应型催化体系的开发以及多学科交叉融合，通过构建生物兼容介质、探索非贵金属替代策略，并结合机器学习辅助反应优化，最终实现绿色精准合成与功能分子创制的协同发展。
基金项目
河南省自然科学基金项目(项目编号：242300420186，252300421284)。
NOTES
*通讯作者。