非酒精性脂肪性肝病药物治疗的研究现状

Current Research Status of Pharmacotherapy for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

摘要: 非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是全球最常见的慢性肝病之一，且该病的发病率仍在逐年上升，已经严重威胁到人类的生命健康。它包括了非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver, NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)及其相关纤维化和肝硬化。该疾病的患者常有代谢失调、遗传变异和肠道微生物菌群变化等表现，并常合并胰岛素抵抗、高脂血症等代谢异常，越来越多的研究表明机体代谢功能异常是该疾病的发病过程中的关键环节。目前学者普遍认为非酒精性肝病是一种波及多器官、多系统的全身慢性性炎性疾病，但迄今为止尚无有力证据表明某种药物能兼顾这些损伤因素来对NAFLD患者进行一个全方位的治疗。本文总结了当前针对NAFLD治疗相关药物的研究进展，旨在为该疾病的防治、临床治疗及未来的相关药物的研究提供参考及方向。

Abstract: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the most prevalent chronic liver diseases worldwide, with its incidence continuing to rise annually, posing a significant threat to human health. It encompasses non-alcoholic fatty liver (NAFL), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), and associated fibrosis and cirrhosis. Patients with NAFLD often exhibit metabolic dysregulation, genetic variations, and alterations in gut microbiota, frequently accompanied by metabolic abnormalities such as insulin resistance and hyperlipidemia. Growing evidence suggests that systemic metabolic dysfunction plays a pivotal role in the pathogenesis of NAFLD. Currently, NAFLD is widely recognized as a systemic chronic inflammatory disorder affecting multiple organs and systems. However, to date, no conclusive evidence supports the existence of a single drug capable of comprehensively addressing all these pathogenic factors in NAFLD treatment. This article summarizes recent advances in pharmacological research for NAFLD, aiming to provide insights and directions for its prevention, clinical management, and future drug development.

1. 前言

非酒精性脂肪性肝病是遗传易感个体由于营养过剩和胰岛素抵抗引起的慢性进展性肝病，疾病谱包括单纯的肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及其进一步发展的肝硬化和肝癌。且NAFLD与代谢综合征(metabolic syndrome, MetS)和T2DM互为因果，共同促进动脉硬化性心血管病(cardiovascular disease, CVD)、慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)、肝脏失代偿，以及肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)等恶性肿瘤的发病。随着肥胖和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的流行，NAFLD是目前全球最常见的肝病，目前它影响着约32.4%的成年人口。除了成年人口外，在过去十年中，儿童和青少年NAFLD的发病率和患病率也显着增加。据估计，在一般的儿童群体中NAFLD的患病率在5%~10%之间，在肥胖的年轻人中高达30%，预计到2030年，在亚太地区的NAFLD病例将增加至20%，NAFLD相关死亡率将增加65%以上[1]。而我国形势亦不容乐观，未来可能给我国造成巨大的临床和社会经济负担。因此，加快相关药物的研制已刻不容缓。

2. 降糖药物

2.1. 氧化物酶体增殖物活化受体γ (PPAR-γ)激动剂

噻唑烷二酮类药物是过氧化物酶体增殖物活化受体γ (PPAR-γ)激动剂，有增强机体的胰岛素敏感性、增加血清脂联素水平以及抑制肝脂肪合成的作用。吡格列酮为其代表性药物，有研究显示患者在服用其6个月及18个月后，NAFLD病人肝脏脂肪含量、肝细胞损伤的组织学标志物和纤维化评分显著改善[2]。罗格列酮可使NAFLD患者肝脏获得相似的获益，然而它除了和吡格列酮有相同的副作用以外，它可能还有潜在的肝毒性[3]，还有学者通过随机试验及Meta分析发现罗格列酮的心力衰竭，心肌梗死和死亡率等副作用均高于吡格列酮[4] [5]，故推荐其为吡格列酮的二线替代用药。而在国内长时间使用吡格列酮的疗效和安全性尚不明确，目前仅用于合并T2DM的NASH患者[6]，故接下来需要大量临床实验来评估其安全性。

2.2. 胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体激动剂 与胰高血糖素受体(GCGR)激动剂

GLP-1/GIP/GCG受体激动剂是通过刺激胰岛素产生、抑制胰高血糖素产生及作用于中枢神经系统等多种方式来调节机体糖脂和氨基酸代谢产生减重、降糖的效果[7]，目前它们多被认为是2型糖尿病和肥胖症的治疗靶标，然而现在越来越多的的研究证据表明它们亦可使NAFLD患者获益。GLP-1受体激动剂是一种肠促胰素类药物，它通过抑制DPP-4 (DPP-4是一种可使肠促胰岛素降解的酶)来发挥降糖作用。其除了降糖、体重减少等作用外，还有改善血脂、心脏保护的作用。体外研究还发现GLP-1受体激动剂能够改善肝细胞线粒体功能及肝脏胰岛素敏感性。

司美格鲁肽(Semaglutide)是一种GLP-1激动剂。在一项涉及NASH患者的II期试验中，同安慰剂组相比使用司美格鲁肽治疗的NASH患者的缓解率明显更高，但对肝纤维化程度无改善作用[8]。无独有偶，有学者在一项针对NASH患者和I~III期肝纤维化患者的IIb期随机对照试验(RCT)中得出了相同的结论[9]。但是，也有学者在针对NASH和代偿期肝硬化患者的2期研究中发现使用Semaglutide 48周后(2.4 mg/周)，同对照组相比它并未显示出显著的改善肝纤维化或NASH的作用，且尽管它使心脏代谢相关指标有所改善[10]。因此，Semaglutide对于NASH的疗效尚需进一步的大规模临床试验来验证。

Efinopegdutide是一种GIP/GLP-1受体激动剂。在最近的一项临床IIa期试验中，有学者发现同1 mg/周司美格鲁肽组相比，使用10 mg/周Efinopegdutide在治疗24周后展现出更高概率、更显著的肝脏脂肪含量相对减少。此外，Efinopegdutide组在体重减少方面也表现出更好的效果[11]。替尔泊肽(Tirzepatide)也是一种GIP/GLP-1受体激动剂，它可通过调节线粒体功能和脂肪合成来阻止NASH及肝纤维化的进程[12]，且已被证明有降低肝脏的脂肪含量和体重减轻的效果[13]，也有研究表明它对NASH也有潜在的好处[14]。此外，另一种GIP/GLP-1受体的双受体激动剂可妥杜肽(Cotadutide)也显示出治疗NASH的潜力，在该实验中，与安慰剂和利拉鲁肽(liraglutide)相比Cotadutide可作用于人体肝脏中的胰高血糖素受体，促进糖原和脂肪的分解，因而可以改善肝脏的代谢健康[15]。

LY3437943，一种新型GLP-1/GIP/GCGR三受体共激动剂，相较于前几种药其减重效果更为明显，在肥胖小鼠模型中，LY3437943可以通过作用于胰高血糖素(GCGR)从而使能量消耗增加进而抑制GIPR和GLP-1R驱动的能量摄入，最终使得小鼠降低体重和改善血糖控制[16]。目前尚未无应用于NALFD患者的实验，接下来需要大量的临床数据证实相关药物长期使用的安全性及有效性。

上述各种药物均是具备减缓NAFLD进程潜力的药物，这类药物还有很多尚未被应用于NAFLD患者的治疗研究，未来需要进行更大规模的临床实验来评估它们用于治疗NAFLD的适用性及安全性。

2.3. 钠–葡萄糖共转运体-2抑制剂(SGLT-2i)

SGLT-2i常用于治疗合并心肾疾病的2型糖尿病。由于其减重效果，越来越多的研究对SGLT-2i抑制剂是否能够治疗NAFLD进行了探索。Sun L等人和Shimizu M等人通过实验发现此类药物可以减少肝脏的脂肪变性和纤维化[17] [18]。其中的代表性药物达格列净(Dapagliflozin)，有研究通过小型随机对照试验和Meta分析发现，其可以减少肝脏的脂肪变性和纤维化。评估Dapagliflozin在改善NASH和代谢危险因素方面的有效性和安全性的III期试验(DEAN试验)仍在进行中。另一方面，有研究显示卡格列净可改善肝功能，且血清丙氨酸转氨酶下降水平与体重下降有显著相关性，早期应用效果更显著。目前推测其机制为：降糖、降低血尿酸水平、减少内脏脂肪、改善炎症反应和氧化应激、升高血清脂联素水平等[19]。目前该类药物在治疗NAFLD尚处于临床试验阶段，相关研究数量较少且缺乏有力的循证医学证据，接下来则需要进行更大规模的随机对照研究来评估SGLT-2i对NAFLD的疗效。

2.4. 二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i)

DPP-4i通过抑制二肽基肽酶-4酶起作用，该酶可使GLP-1和GIP失活，从而抑制胰高血糖素释放和增加胰岛素分泌，最终达到降低血糖的目的。而现关于DPP-4抑制剂对NAFLD的疗效结果存在相互矛盾的结果，因而尚需更多的研究来验证其疗效。

2.5. 二甲双胍

到目前为止，二甲双胍使NAFLD病人获益的循证医学证据尚不充分，尚缺乏有利的试验数据支持，未来需要研究人员对此药进行相关方面的探索。

3. 与心血管危险因素相关的药物

我们发现NAFLD与心血管疾病相关，并且NAFLD病人发生心血管事件风险增加[20]。而高血脂、高血压等心血管危险因素则与NAFLD发生及进展相关。有研究发现，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂可以改善肝脂肪变性和肝纤维化[21]。在NAFLD合并高血压的病人中，予以替米沙坦后可观察到患者的肝酶、肝脂肪变性、胰岛素抵抗甚至肝纤维化的改善[22]。抗血小板药物在心血管疾病的防治中起着重要作用。而阿司匹林是否能降低NAFLD患者发生晚期纤维化的风险仍需更严格的随机临床试验来进一步验证。有研究发现在高脂饮食诱导的NAFLD小鼠模型中，替格瑞洛治疗组中相较于氯吡格雷组和阴性对照组，小鼠炎症基因(MCP和TNF-α)表达、肝脏脂肪生成和内质网应激标志物的表达显著降低。这表明了替格瑞洛可以缓解肝脏的炎症反应及脂肪变性[23]。他汀类药物常用于降低胆固醇、改善血脂异常，然其潜在的抗炎、抗氧化和抗纤维化作用是否能够用于治疗NAFLD仍缺乏有力证据来证明。虽然治疗心血管相关危险因素的药物表现出一定的NAFLD保护作用，但是目前的数据多来源于观察性研究或者小型的队列研究，具有一定的局限性。因此，我们需要更多的证据来验证与心血管危险因素相关药物对NAFLD的疗效。

4. 脂肪酶抑制剂

脂肪酶抑制剂能有效抑制脂肪组织在机体内的堆积，因而被认为其可以有效缓解的肝脏脂肪变性，进而使NAFLD患者获益。我国已批准奥利司他(Orlistat)作为肥胖治疗的药物。奥利司他是一种脂肪酶抑制剂，能抑制脂肪在肠道中的吸收，有学者发现在小鼠模型上表现出代谢指标及内脏脂肪的改善。而在临床使用时发现与对照组相比，使用奥利司他的NAFLD病人表现出体重减轻和肝脂肪变性的改善。然而，也有报道显示在同时实行减肥行为的NAFLD病人中，奥利司他组与安慰剂组相比，并未表现出显著的体重减轻。其具体效果尚需进一步的大量临床随机对照实验来证实。

5. 尼醇X受体(FXR)激动剂

FXR是一种由胆汁酸调节的核受体，刺激这种受体能提高胰岛素敏感性，改善炎症反应及NAFLD进展。

奥贝胆酸(OCA)是目前研究比较热门的一种法尼类X受体激动剂[24]。在为期18个月的REGENERATE III期试验分析中得出它可以减少肝纤维化且不会导致NASH的进展[25]。其抗纤维化作用和长期良好的安全性也已经得到了验证[26]。与对照组相比，奥贝胆酸能改善肝脏脂肪变性及肝纤维化水平。然而，在治疗过程中有部分病人表现出瘙痒及血脂异常的不良反应。尽管奥贝胆酸已被证实在临床III期试验中对NASH病人有效，但其长期有效性及安全性仍需要进一步综合评估。Cilofexor是一种非甾体FXR激动剂，对于处于肝硬化前阶段NASH病人的肝脂肪变性和肝的生化指标有改善的作用[27]。2023年5月，FDA以肝毒性、胆结石和瘙痒等安全性问题为由，拒绝了OCA治疗肝硬变前NASH的新药应用。

猪去氧胆酸(HDCA)是一组肠道微生物群加工修饰过的胆汁酸(BAs)，有学者发现NAFLD患者血清中的HDCA水平显著降低，并且合并糖尿病患者和动物模型中的HDCA下降更为明显。此外他们还发现HDCA水平与非酒精性脂肪肝及其严重程度呈负相关，且已证明HDCA是通过抑制肠道法尼类固醇X受体(FXR)和上调肝脏CYP7B1从而缓解了小鼠模型的非酒精性脂肪肝。另一方面，他们发现HDCA还能显著增加益生菌物种(如P. distasonis)的丰度，这种益生菌通过脂肪酸–肝脏过氧化物酶体增殖激活受体-α (PPAR-α)信号转导促进脂质分解，进而上调肝FXR。这些研究结果表明，HDCA具有治疗非酒精性脂肪肝的潜力，其独特的机制是同时激活肝脏CYP7B1和PPAR-α。虽然以肠道FXR信号为靶点治疗代谢性疾病已得到认可。然而，关于激活还是抑制肠道FXR更为有效，一直存在争议。一些研究表明，肠道特异性激动剂可通过改变胆汁酸、减少肝糖生成和诱导白色脂肪组织产热来缓解脂肪肝，而这无需激活肝脏FXR。另一些研究却证明抑制肠道FXR-神经酰胺轴在预防脂肪肝中起着至关重要的作用。而该研究结果显示，经过HDCA治疗后小鼠血清神经酰胺水平降低，这支持抑制肠道FXR-神经酰胺轴可能是HDCA可对非酒精性脂肪肝产生治疗效果途径之一[28]。

熊去氧胆酸是一种亲水性胆汁酸，在临床上可用于治疗与胆汁相关的多种肝脏疾病，具有减少肝脏脂肪变性、减少凋亡及细胞保护作用。在一系列予以熊去氧胆酸治疗NASH的随机对照试验中，使用小剂量熊去氧胆酸(13~15 mg∙kg⁻¹∙d⁻¹)的疗效与对照组相比无明显差异；使用大剂量熊去氧胆酸(28~35 mg∙kg⁻¹∙d⁻¹)治疗12个月后可改善转氨酶、血清纤维化标志物水平。经过III期试验已证明其可以减少肝纤维化，其抗纤维化作用和长期良好的安全性已得到验证。然而，有研究却发现熊去氧胆酸在NAFLD患者身上未表现出明显的氧化应激改善和细胞保护作。故熊去氧胆酸是否对NAFLD患者有效仍需要进一步探索。

6. 多不饱和脂肪酸(PUFA)

目前人们发现PUFA有增加脂肪酸氧化代谢、减少肝脏脂肪合成、抗炎和改善血脂的作用。对NAFLD病人补充n-3系列的多不饱和脂肪酸不仅能够减肥、改善血脂水平，还表现出肝脏组织学的改善。在一项临床研究中有学者发现NAFLD病人补充6个月的鱼油后，实验组的碱性磷酸酶和肝纤维化水平明显降低[30]。还有临床实验侧面证明了多不饱和脂肪酸及十五烷酸可使NAFLD患者的体重明显减低和机体代谢相关指标明显改善，最终使得相关患者获益[31]目前已有大量研究表明补充多不饱和脂肪酸可使NAFLD病人获益，但NAFLD患者长期使用PUFA的安全性仍有待进一步验证。

7. 选择性甲状腺素受体β激动剂

瑞美替隆(Resmetirom)是一种肝靶向甲状腺激素受体β (Thr-β)选择性激动剂。在为期52周后的治疗后，3期MAESTRO-NASH研究的数据显示，同安慰剂相比，Resmetirom组中纤维化改善和NASH消退的患者比例更高并且消退程度更显著，并且在100 mg Resmetirom (n = 325)、80 mg Resmetirom (n = 327)或安慰剂(n = 320)三组患者52周该药物后未出现明显严重的不良反应，这证实了Resmetirom在NASH成人患者中是安全的[32]。该药物可与饮食和运动结合使用，用于治疗患有中度至晚期肝纤维化(与F2至F3期纤维化一致)的成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。Resmetirom最常见的不良反应包括腹泻、恶心、瘙痒、呕吐、便秘、腹痛和头晕。处方信息还包括与肝毒性和胆囊相关不良反应相关的警告和注意事项。中度至重度肝功能损害患者应避免使用Resmetirom。目前Resmetirom已经正式于2024年3月获得美国FDA批准上市，成为首个被应用于治疗NAFLD患者的上市药物。

8. 肠道菌群相关药物

8.1. 植物乳杆菌

植物乳杆菌是一种益生菌，具有治疗多种疾病的潜力，包括肝脏疾病。有研究发现植物乳杆菌通过增强肠道屏障功能、降低机体内毒素以及增加循环L-精氨酸、下调炎症相关通路的表达，最终明显地减轻小鼠肝脏炎症、减少肝细胞脂质堆积及改善胰岛素抵抗。该研究也提及植物乳杆菌和L-精氨酸虽然都可以改善肝脏炎症，但考虑到饲料中一半的L-精氨酸过代谢过程中被小肠降解，植物乳杆菌还有改善肠道屏障功能的额外益处，因此同L-精氨酸相比，植物乳杆菌是一种更有前途的制剂。这揭示了植物乳杆菌作为一种新的治疗策略可用于减轻NASH相关性肝炎[33]。但是高脂饮食诱导的NASH小鼠模型与人类之间存在一些差异，如肠道微生物群的差异。L-精氨酸对缓解人类NASH的效果也需要评估，所以要将其应用于临床我们仍有很长的一段路要走。

8.2. 吲哚-3-乙酸(I3A)

肠道菌群及其代谢产物可通过直接影响肠道的大体形态和免疫反应，致使机体炎症异常激活和肠道内毒素血症，此外，它也能使得肠肝轴功能障碍进而改变胆汁酸代谢途径[34]，而I3A是肠道微生物群产生的一种色氨酸代谢物。研究发现在西方饮食(WD)喂养小鼠的盲肠和肝脏中I3A均减少。I3A可以通过芳基–烃受体(AhR)依赖性的方式抑制肝细胞中巨噬细胞中炎症细胞因子、肿瘤坏死因子-α的表达和脂肪酸诱导的炎症反应。有学者在小鼠身上发现I3A可以作用于肝细胞芳香烃受体(AhR)的同时，减少巨噬细胞促炎细胞因子的释放，进而减少肝细胞的脂肪生成[35]。另一研究进一步发现口服I3A可通过AMP-活化蛋白激酶(AMPK)途径使巨噬细胞发挥抗炎作用，从而明显减少实验组小鼠的血清ALT、肝甘油三酯(TG)、肝脂肪变性、肝细胞气球化、小叶炎症和肝脏炎症细胞因子的产生，且治疗效果同剂量呈正相关。与此同时，I3A也部分逆转了WD诱导的肝脏代谢组和蛋白质组的改变，特别是肝内参与脂肪生成和β氧化中几种酶的表达降低。在实验中他们发现I3A可能直接调节肝脏中的脂质代谢和炎症细胞因子的产生，进而对肝脏产生保护作用，而不通过肠道菌群。I3A在缓解肝脏脂肪变性和炎症方面的作用显示出其可作为预防脂肪肝进一步进展的另一个治疗方向[36]。

9. 自然提取物

9.1. 花生皮提取物(PSE)、栀子苷(GEN)和异槲皮素(IQ)

PSE、GEN和IQ是三种天然抗衰老成分或化合物。有研究发现花生皮提取物、栀子苷和异槲皮素、MPGI的混合物可显著降低小鼠体肝重量，改善肝脂肪变性和肝功能指标。进一步研究发现，PSE、GEN和IQ具体是通过减少炎症、调节肠道菌群和调节TLR4/NF-B、AMPK/ACC/CPT1和AMPK/UKL1/LC3B信号通路途径改善了小鼠的肝脏的脂肪积累[37]。这表明了它们具备治疗NAFLD的前景。

9.2. 柚皮苷(Naringin)

有学者发现柚皮苷一方面可能通过NF-κB、JNK、p38、MAPK、Akt、AMPK、PPAR、氧化应激和抗炎途径以及肠道微生物组产生抗凋亡、抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化等作用，另一方面，它还能通过减少脂肪酸摄取、新脂肪的产生和增加脂肪酸氧化来改善脂质代谢紊乱，最终产生抑制代谢紊乱和阻止NAFLD的进展的效果。最后，该研究提出CD36和PPAR-α可能是Naringin的特异性靶标[38]。还有研究发现Naringin也可以通过抑制肝细胞中脂质和铁的积累来缓解肝损伤[39]。还有学者发现Naringin通过恢复特异性转录因子EB (TFEB)介导的溶酶体生成，从而促进自噬体和溶酶体的融合，并进一步诱导脂肪吞噬，最终表现为Naringin对小鼠的肝脂肪变性有治疗作用[40]。现关于Naringin的研究都是在小鼠模型上进行的。因此，未来需要进行更多临床试验以确定该化合物在各种信号通路中的具体作用机制及其对NAFLD患者的疗效及安全性。

9.3. 己酮可可碱(Pentoxifylline)

己酮可可碱是一种生物碱，其作为一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，具有抗炎、改善肝脏血流变、抗纤维化及抑制增生等作用[41]，常被用于各种动脉粥样硬化相关疾病。在为期一年的随机对照研究中发现，使用己酮可可碱组的NAFLD活动评分显著改善[42]。目前关于己酮可可碱的相关研究较少且缺乏可使NAFLD患者获益的有力证据，尚需对其进行进一步研究。

9.4. 维生素E

目前普遍认为维生素E是具有抗炎和抗氧化特性的微量营养素，补充维生素E可以使NAFLD病人显著获益。一项关于维生素E的随机试验(PIVENS-Trial)显示：与安慰剂组相比，虽然800 IU/d维生素E治疗组的纤维化相关指标无明显变化，但NASH改善率显著提高[43]。而且与吡格列酮或安慰剂组相比，维生素E组的不良事件没有显著差异[44]。还有一项研究评估了维生素E对236例不限制是否伴有糖尿病的患者(NASH、桥接样纤维化或肝硬化)临床结局的影响，他们发现800 IU/d可降低了这类患者的死亡、肝功能失代偿及需要肝移植的风险[45]。因为该研究不是随机对照试验，因此应谨慎对待其结论。然而在另一项随机试验中发现单独使用维生素E治疗(800 IU/d)无法达到实验预定目标且纤维化程度没有改变。(使两个NAS参数降低2分，且纤维化程度没有恶化) [46]。在维生素E与其他药物如熊去氧胆酸等药物的联合使用可使NAFLD患者有更大的获益[47]。有实验表明在服用48周维生素Ｅ过程中，未见明显的不良反应，但不能排除长期使用时是否会出现新增的不良反应[48]，但有报道维生素E的补充与全因死亡率及前列腺癌的风险增加相关，所以长期补充维生素的安全性仍需进行大样本RCT试验。

10. 小结和展望

当前除传统经典降糖药外，新研发的降糖药物多仅存于动物实验阶段，虽然不少药剂显示出不菲的治疗前景，但考虑到种属差异、剂量换算、安全性等问题，从动物模型成功转化到复杂的人类NAFLD仍面临巨大鸿沟和挑战。考虑到NAFLD患者所处疾病发展阶段的不同以及长期使用相关药物的收益与

Table 1. NAFLD-related drugs

表1. NAFLD相关药物

类别	药物 名称	代表药物	作用	副作用
降血糖药	PPAR-γ激动剂	吡格列酮	增强胰岛素敏感性、增加血清脂联素水平以及抑制肝脂肪合成	体重增加，足部水肿，骨质疏松，充血性心力衰竭等。
	SGLT2 RB	达格列净、恩格列净	减少肝脏脂肪变性和纤维化	尿路感染，女性生殖系统感染，鼻咽炎，影响肾功能，酮症酸中毒，乏力等。
	DPP-4 RB	西格列汀	通过抑制二肽基肽酶-4 (DPP-4)的活性，减少其对胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的降解	上呼吸道感染，鼻咽炎，恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，尿路感染等。
	双胍类药物	二甲双胍	以依赖氧化还原的方式抑制肝脏的糖异生，改善外周胰岛素抵抗	乳酸酸中毒，恶心、呕吐、食欲下降等消化系统症状，维生素B12缺乏，乏力等。
降压药	ARB	替米沙坦	降低肝酶、肝脂肪变性，改善胰岛素抵抗、肝纤维化的改善	头疼，头晕，乏力，高钾血症，恶心、呕吐等消化系统症状。
抗血小板聚集药	P2Y12 RB	替格瑞洛	改善线粒体功能，缓解肝脏的脂肪变性	呼吸困难，心动过缓，高尿酸血症，胸闷气短等。
减重药	脂肪酶抑制剂	奥利司他	通过抑制脂肪酶活性来抑制肠道对脂肪的吸收和抑制尼曼–匹克C1型类似蛋白1来减少肠道对胆固醇的吸收，从而改善肝脏脂肪变	腹胀，腹泻，排气增多等胃肠道反应，脂肪泻，脂溶性维生素缺乏，肝功能异常等。
利胆药	FXR激动剂	奥贝胆酸、猪去氧胆酸、熊去氧胆酸	提高胰岛素敏感性，改善炎症反应及NAFLD进展	恶心、呕吐、腹泻等消化系统症状，肝功能异常等。
NAFLD相关药物	Thr-β受体激动剂	Resmetirom	以RGS5依赖的方式中抑制STAT3和NF-κB的信号通路，从而降低机体甘油三酯水平、减少肝细胞的脂肪堆积，改善肝脏炎症和纤维化	腹泻、恶心、呕吐、瘙痒、便秘、腹痛和头晕。FDA于2024年3月14日批准了其用于治疗患有中重度肝纤维化(F2至F3期)的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎(NASH)成人患者，这是全球首个获得批准的NASH治疗药物[49]。
血管活性药物	己酮可可碱		改善循环、降低血液粘稠度减少氧化应激、抗炎、抗纤维化的作用	头晕、恶心呕吐、腹胀等消化系统症状，血压降低，心率不齐，视物模糊等。
自然提取物	多不饱和脂肪酸		减重、改善血脂水平，改善肝脏纤维化水平	口干，头晕头疼，腹胀、呕吐等消化系统症状，血压降低，焦虑抑郁，味觉减退等
	维生素E		抗炎和抗氧化	有研究发现长期使用可能全因死亡率及前列腺癌的风险增加的风险。

Table 2. GLP-1/GIP/GCG receptor agonist

表 2. GLP-1/GIP/GCG受体激动剂

药物名称	药理机制	目前的用法用量	药物不良反应及注意事项
司美格鲁肽	GLP-1受体激动剂	2.4 mg，皮下注射，每周[50]	司美格鲁肽总体的不良事件少于利拉鲁肽；且其具有改善心血管疾病预后的作用。2021年6月被美国食品药品管理局FDA批准用于超重/肥胖成人患者的慢性体重管理[50]。
利拉鲁肽	GLP-1受体激动剂	起始0.6 mg每天；最大3.0 mg每天；皮下注射	恶心、腹泻、便秘、呕吐、消化不良、腹痛。在中国仅被批准用于2型糖尿病的治疗。
Efinopegdutide	GLP-1/GIP双重受体激动剂	每周一次，10 mg，皮下注射[11]	临床II期试验阶段[11]。
替尔泊肽	GLP-1/GIP双重受体激动剂	每周一次，15 mg，皮下注射	以轻至中度胃肠道反应为主。 于2022年5月在美国首次被批准用于改善成人T2DM患者的血糖，国内用于T2DM适应证的上市申请于2022年9月被NMPA药品审评中心受理。关于肥胖的全球III期临床试验正在开展。
可妥杜肽	GLP-1/GIP双重受体激动剂	目前该药物仍处于试验阶段	2023年4月，阿斯利康宣布放弃已经进入2b/3期阶段的可妥杜肽相关实验，原因是其相较于已上市的利拉鲁肽无明显优势。
LY3437943	GLP-1/GIP/GCG三靶点受体激动剂	实验药物	目前未应用于人体。

Table 3. Drugs in the animal experimental phase

表 3. 动物实验阶段药物

药物名称	作用
植物乳杆菌	增强肠道屏障功能、降低系统内毒素以及增加循环L-精氨酸，继而下调了炎症相关通路的相关表达
吲哚-3-乙酸	芳基–烃受体(AhR)抑制肝细胞中巨噬细胞中炎症细胞因子的表达及肿瘤坏死因子-α和脂肪酸诱导的炎症反应及AMP-活化蛋白激酶(AMPK)途径使巨噬细胞发挥抗炎作用
花生皮提取物(PSE)、栀子苷(GEN)和异槲皮素(IQ)	减少炎症反应、调节肠道菌群和调节TLR4/NF-B、AMPK/ACC/CPT1和AMPK/UKL1/LC3B信号通路途径改善了小鼠的肝脏的脂肪积累
柚皮苷	通过NF-κB、JNK、p38、MAPK、Akt、AMPK、PPAR、氧化应激和抗炎途径以及肠道微生物组产生抗凋亡、抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化、改善脂质代谢紊乱等作用

损害之间难以平衡，为所有NAFLD患者定义有效的药物是艰难的。因此在针对NAFLD的药物研究方面，我们在探寻不同药物对NAFLD患者是否有效的同时，也应该着重对已有药物的适应证及药量进行更为细致深入的研究，以整体性观念、早期的药物干预及个体化治疗方案可能是未来我们研制NAFLD相关药物的努力方向。同时，不同机制药物联合治疗也可能存在协同作用，从而有效降低患者降糖药物的用量，探寻更多更好的联合用药方案也是一个研究方向，但需警惕副作用的叠加，如低血糖风险、肝肾损伤等。最后，特定生物标志物指导下个体精准选择降糖药物也是指导患者精准治疗的有效手段。我们应该在生活方式、饮食习惯注重干预以外，更应该以预防为主，对各个年龄阶段人群进行筛查，针对具备高危险因素的人群及早期阶段的NAFLD患者进行早期干预，包括生活方式的转变及相应药物的使用，只有这样才能有效遏制NAFLD患者数量的激增(见表1~表3)。

利益冲突

本文无利益冲突。

NOTES

^*通讯作者。