钾竞争性酸阻断剂替戈拉生治疗酸相关疾病的研究进展

Progress of Potassium-Competitive Acid Blocker Tegoprazan in the Treatment of Acid-Related Diseases

摘要: 替戈拉生作为一种新型的钾竞争性酸阻断剂，能够高选择性的通过抑制H⁺/K⁺ ATP酶，阻断H⁺-K⁺交换，有效减少胃酸分泌，同时能有效地克服质子泵抑制剂的不足，在治疗许多酸相关疾病中显示出良好的效果。本文对其药理学、临床应用研究进展及安全性加以总结。

Abstract: As a novel potassium-competitive acid blocker, tegoprazan can highly selectively block H⁺-K⁺ exchange by inhibiting H⁺/K⁺ ATPase, effectively reduce gastric acid secretion, and at the same time can effectively overcome the deficiencies of proton pump inhibitors, showing good results in the treatment of many acid-related diseases. This paper summarises the progress of its pharmacology, clinical application research and safety.

1. 引言

酸相关性疾病(acid-related diseases, ARDs)是由一类由胃酸分泌过多或对胃酸特别敏感而引起的一类消化道疾病，主要包括胃食管反流病(gastro esophageal reflux disease, GERD)、消化性溃疡(peptic ulcer disease, PUD) [1]，卓艾氏综合征和部分功能性消化不良等。抑制胃酸分泌是治疗这类疾病的主要措施，近年来抑酸剂研发不断进步，上世纪60年代发现胃壁细胞内存在着可以促进胃酸分泌的组胺H₂受体，随后70年代第一个抑酸药组胺H₂受体拮抗剂西咪替丁问世并用于治疗酸相关疾病[2]，但被发现其作用时间短、复发率高、出现快速耐药现象影响疗效。80年代质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPI)的问世，以更强抑酸作用成为胃食管反流病等其他酸相关疾病的主要治疗手段，但仍具有一定的局限性，如起效缓慢、活化后起作用[3]，抑制夜间胃酸的效果差[4]，黏膜愈合率低、受进食影响、依从性差[5]。钾竞争性酸阻断剂(potassium competitive acid blocker, P-CAB)问世后，以其快速起效、首剂全效、疗效不受基因型和餐食影响、临床疗效和安全性高等特点[6]，受到了广泛的重视，于2020年被写入中国胃食管反流病专家共识并与PPI同时成为推荐的首选抑酸药物[7]。目前，全球已有三款P-CAB获批上市，瑞伐拉生、伏诺拉生以及替戈拉生(tegoprazan)，其中替戈拉生于2018年在韩国被批准用于治疗胃食管反流病(GERD)、侵蚀性食管炎(EE)和非侵蚀性反流病(NERD)等胃肠道疾病[8] [9]，目前在中国已获批反流性食管炎和十二指肠溃疡适应症，对于幽门螺杆菌根除适应症目前已完成研究。本文拟对替戈拉生的药理学、临床应用和安全性的研究进展进行总结分析。

2. 药理学

2.1. 作用机制

研究表明胃体和胃底壁细胞分泌胃酸是通过H⁺/K⁺-ATP酶泵的作用实现，此酶表面存在E1和E2两个构象，E1构象对H⁺亲和性高，K⁺亲和性低，而E2构象相反。E1构象获取H⁺后为E1 (H⁺)构象，ATP水解磷酸化并转化为E2~P (H⁺)，后脱去H⁺绑定K⁺，完成H⁺/K⁺交换后成为E2~P (K⁺)，再去磷酸化成为E2 (K⁺)进入胞质中脱去K⁺同时转变为E1，通过重复以上构象之间的转变循环维持胃酸分泌。替戈拉生在小肠吸收进入血液循环后聚集在分泌小管内，在强酸环境中快速质子化，通过氢键和静电相互作用，与K^＋竞争H^＋/K^＋-ATP酶上E2型离子结合位点，从而抑制该酶的构象改变[5]，阻断H^＋与K^＋交换，达到抑制胃酸分泌的作用。由于其能同时抑制细胞内静息和激活两种状态的H⁺/K⁺-ATP酶，且在酸环境中相对稳定，与H^＋/K^＋-ATP酶解离缓慢能长期停留等特点发挥持续抑酸作用。

2.2. 药物代谢动力学

相比于PPI来说，替戈拉生的优势也很突出。首先，替戈拉生起效快、吸收迅速，一项标准化、开放标签、3期6序交叉研究[10]夜间分别给予受试者替戈拉生50 mg、伏诺拉生20 mg、艾司奥美拉唑40 mg，监测基线(给药前1天)及给药后(第1、8、15天)12小时胃内PH值，结果显示替戈拉生抑制胃酸分泌的速度快，约1小时即达到平均胃内pH > 4，而伏诺拉生或艾司奥美拉唑达到此值则需要4小时。我国一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究[6]将纳入的38名健康受试者随机分为替戈拉生(50 mg，100 mg和200 mg)三组，结果显示替戈拉生的血药浓度T_max中位值为0.5小时，半衰期(t_1/2)为3.87~4.57小时，替戈拉生及其代谢物(M1)的C_max、AUC随着剂量的增加而增加，蓄积指数(R_ac)无统计学差异。

其次替戈拉生代谢吸收不受进食的影响。PPI需要酸激活转化为亚磺酰胺活性形式才可达到活化状态[11]，因而需要餐后服用在胃酸中激活。在韩国开展的一项1期、随机、两期交叉研究[12]，将24名健康男性受试者按1:1随机分配到空腹给药组和进食给药组，分别给予替戈拉生200 mg，并在给药前后采集连续血液样本、测定24小时胃内PH值进行药代动力学和药效学分析，结果显示两种条件下的AUCs以及t_1/2大致相当，AUC_0-last的90%CI均在生物等效性范围内(0.8~1.25)，且进食条件下胃内PH增加缓慢，药效学参数24小时胃酸抑制时间(整体酸度的抑制)以及24小时平均和中位PH，均无统计学差异，也进一步说明进食不会影响替戈拉生的吸收速度，因此可灵活给药，方便患者的同时也能增强患者的依从性。

同时抑酸作用持续时间长，一项队列研究[13]比较了不同剂量替戈拉生(50 mg、100 mg)和泮托拉唑三联疗法7天胃内pH值，结果显示在治疗的第1天(pH > 4的时间百分比：50 mg替戈拉生96.45%，100 mg替戈拉生97.38%，泮托拉唑69.25%)和第7天(pH > 4的时间百分比：50 mg替戈拉生99.25%，100 mg替戈拉生100%，泮托拉唑69.25%)，不同剂量的替戈拉生治疗组在24小时内pH值维持在6以上的时间百分比均明显高于泮托拉唑组，证实替戈拉生高效抑酸且作用持久。

此外，相较于其他的P-CAB以及PPI，替戈拉生对夜间胃酸有强抑制作用，一项研究[10]比较了替戈拉生、伏诺拉生以及艾司奥美拉唑的夜间抑酸效果，纳入了19~65岁、体重 ≥ 45 kg、BMI：17.5~30.5 kg/m²、未感染幽门螺杆菌的19例受试者，夜间分别给予替戈拉生50 mg，伏诺拉生20 mg，艾司奥美拉唑40 mg，在基线和每次给药后连续监测胃内pH值，结果显示夜间替戈拉生及伏诺拉生的胃内pH始终维持在4以上，艾司奥美拉唑则降至4以下，且替戈拉生的夜间抑酸作用时间略长于伏诺拉生，无统计学意义，但显著长于艾司奥美拉唑组，有显著差异。

3. 替戈拉生在治疗ARDs中的应用进展

3.1. 胃食管反流病

胃食管反流病(GERD)是临床上最常见的胃肠道疾病之一，影响着全世界数百万人，全球患病率约为13% [14]。过去的二十年中，中国的GERD患病率从6.0%升至10.6%，且常见于40~60岁的人群[15]。GERD形成机制是食管下端括约肌功能失调，胃内容物反流到食管而导致烧心和非心源性胸部不适症状，包括非糜烂性反流病(non erosive reflux disease, NERD)及糜烂性食管炎(erosive esophagitis, EE)。PPI及P-CAB均是治疗胃食管反流病及其相关症状的首选[7]，但PPI具有一定的局限性，包括症状缓解不足，起效缓慢，胃酸抑制时间短[4]。替戈拉生具有快速起效和保持长期控制胃pH值的能力[10]，在一项3期双盲、安慰剂对照、多中心研究中[16]，324名韩国NERD患者被随机分为50 mg、100 mg替戈拉生和安慰剂3组，观察4周治疗期的最后7天主要症状(烧心和反流)完全消退的患者比例，结果显示不同剂量替戈拉生组的胃灼热完全消退率和无胃灼热天数的比例均显著高于安慰剂组(P < 0.05)，为患者提供了有效和持续的症状缓解。在治疗EE方面，根据Lee等人的研究[17]，50或100 mg的替戈拉生4周疗法与40 mg艾司奥美拉唑8周疗法效果相当，且三组患者8周累计内镜黏膜愈合率均达98.9%，烧心和反流症状均得到显著改善，因此得出替戈拉生对于EE的疗效不劣于艾司奥美拉唑。

3.2. 消化性溃疡

消化性溃疡(PUD)是全球的常见病，在一般人群中的终身患病率为5%~10%，每年的发病率为0.1%~0.3% [18]。Cho等人研究[19]，306名胃溃疡患者随机分三组：替戈拉生50 mg组，100 mg组和兰索拉唑30 mg组，观察治疗开始后8周内经内镜检查确诊的溃疡愈合患者的比例，结果显示在第4周愈合率分别为90.6%，91.9%和89.2%，在第8周愈合率分别为88.94%、93.92%和85.50%，得出不同剂量的替戈拉生在4周和8周的溃疡愈合中都不劣于兰索拉唑。一项荟萃分析也再次证实了其能显著促进溃疡黏膜愈合，缓解相关症状[20]。

4. 幽门螺杆菌感染

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, HP)是慢性胃炎、消化性溃疡病和胃肿瘤的主要病因之一。据统计2022~2022年之间全球幽门螺杆菌的患病率为43% [21]。一项随机、双盲、对照、多中心研究[22]评估基于50 mg替戈拉生与30 mg兰索拉唑三联疗法的幽门螺杆菌根除率(n = 350)，结果显示替戈拉生组和兰索拉唑组幽门螺杆菌根除率分别为62.86%和60.57%，说明基于替戈拉生的三联疗法与基兰索拉唑的三联疗法具有等效性。另一项回顾性研究[23]分析了在381例幽门螺杆菌初治患者中，接受替戈拉生治疗的根除率88.3%和兰索拉唑治疗的幽门螺杆菌根除率82.8% (P = 0.151)，提示替戈拉生可作为幽门螺杆菌感染的抑酸剂选择。韩国[24]的一项研究也进一步证实了替戈拉生可作为一线根除方案。

5. 其他疾病

对于其他的胃肠道疾病，例如炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)，据报道IBD的发病率和患病率在全球范围逐年增长，横跨亚洲、北美和欧洲，然而，其病因尚不完全清楚，多归因于由宿主的遗传易感性导致的肠道出现异常免疫应答和屏障功能障碍。此外，研究发现某些药物也与其发生有关，包括口服避孕药、非甾体抗炎药、利妥昔单抗和抗生素[25]。一项动物研究[26]结果显示替戈拉生可通过增强肠上皮屏障完整性、增加Tregs细胞水平和调节肠道微生物群的组成来改善肠道炎症。

6. 安全性

多项研究[6] [13] [16] [27]均表明替戈拉生安全性高，发生药物相关不良事件少，报道的药物相关不良事件常为是胃肠道相关症状，包括腹部不适、腹泻和恶心，可后续自行缓解，对肝肾功无明显影响。

对于需长期服用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物的患者，通常给予PPI预防可能出现的胃肠道出血，但由于抗血小板药物与PPI都是经过CYP2C19代谢，两种药物同时使用会降低抗血小板药物的效果，Meta分析表明[28] [29]氯吡格雷联用PPIs可使心血管不良事件的发生率增加，而替戈拉生相关研究研究[30]评估其与伏诺拉生或艾司奥美拉唑相比对CYP2C19底物的药代动力学的影响，结果显示替戈拉生可以与CYP2C19底物同时使用，相互不受影响。

在致癌性方面，一项研究[31]评估替戈拉生在SD大鼠和CD-1小鼠中的致癌风险，大鼠替戈拉生治疗长达94周，雄性剂量为每日6 mg/kg和雌性每日15 mg/kg (基于AUC计算，约为人临床推荐剂量下暴露量的7倍和5倍)结果显示胃肠内神经内分泌细胞肿瘤发生率增加，在小鼠104周实验中，替戈拉生雄性剂量每日30、100、300 mg/kg和雌性每日15、60、100 mg/kg组织病理学结果为上皮增生、腺体单核细胞浸润和肝小叶中心性肝细胞肥大。

替戈拉生肝毒性低，一项研究[32]比较了现有的6种PPI与替戈拉生的肝毒性，终点包括中毒性肝病、肝炎、肝衰竭、肝移植和其他肝病，通过数据分析结果显示替戈拉生与六种常规PPI相比，总体肝毒性风险降低了27%，有更低的肝毒性。

7. 结论

替戈拉生是一种新的钾竞争性酸阻断剂，因其有效、持久的抑酸作用，在酸相关疾病的治疗中起重要作用。但仍然需要指出的是：新药目前的研究暂局限于治疗胃食管反流病、胃溃疡、幽门螺杆菌根除等消化系疾病，其是否对于胃肠道外的疾病有作用，仍需进一步的研究。

基金项目

陕西省自然科学基础研究计划面上项目(2022JM-586)。

NOTES

^*通讯作者。