AD诊断标准的范式转变：应用与挑战

Paradigm Shift in AD Diagnostic Criteria: Applications and Challenges

摘要: 阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型，影响全球5500万老年人，给医疗卫生系统带来巨大负担。AD的典型病理包括淀粉样蛋白β (Aβ)和Tau蛋白的异常积累，这些变化可能在临床症状出现前数十年即已开始。近年来，AD诊断标准经历了显著演变，从依赖临床症状的传统方法，逐步过渡到生物标志物检测的现代方法。本文综述了AD诊断标准的历史演变，详细探讨了生物标志物在AD早期诊断中的应用及其面临的挑战。

Abstract: Alzheimer’s Disease (AD) is the most common type of dementia, affecting 55 million elderly people worldwide and imposing a significant burden on the healthcare system. The typical pathology of AD includes the abnormal accumulation of amyloid-beta (Aβ) and Tau proteins, which may start decades before the onset of clinical symptoms. In recent years, the diagnostic criteria for AD have undergone significant evolution, transitioning from traditional methods reliant on clinical symptoms to modern methods involving biomarker detection. This article reviews the historical evolution of AD diagnostic criteria, detailing the applications and challenges of biomarkers in the early diagnosis of AD.

1. 引言

阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最常见原因，影响着全球5500万老年人，给全球医疗卫生系统带来了沉重负担。AD的典型病理主要包括淀粉样蛋白β肽(Aβ)沉积形成老年斑块和Tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结，这可能导致神经元随后死亡。从症状发作到诊断为AD的平均时间约为2.8年[1]，患者在诊断时可能已经进展到疾病的晚期。目前AD治疗仅能改善患者的临床症状和生活质量，无法阻止疾病的进展。因此，AD早期精准诊断至关重要。随着生物标志物研究的重大突破，如脑脊液(CSF)分析和正电子发射断层显像(PET)等技术，使得在症状出现前检测到AD的可能性大大提高，为AD早期诊断开辟了新途径[2]。本文将探讨AD诊断标准的历史演变，尤其关注生物标志物的应用及其挑战。

2. AD诊断标准的历史演变

1984年，美国国家神经病及语言障碍和卒中研究所–阿尔茨海默病及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)首次发布了国际公认的AD诊断标准，也被称为NINCDS-ADRDA诊断标准。这一诊断标准详细分为“很可能的AD”、“可能的AD”和“确定的AD”三个等级。这一标准主要依赖病史、临床经验和神经心理测验，而“确定的AD”诊断则需要通过尸检验证，显示了对生前准确诊断的限制。

2007年，国际工作组(IWG)提出了新的AD诊断框架，首次将生物标志物纳入AD诊断，标志着从临床向生物学诊断的转变。IWG标准强调AD作为一个连续的疾病过程，首次明确区分了轻度认知障碍(MCI)和AD痴呆，并将AD的发展分为三个阶段：临床前期、前驱期和痴呆期。通过磁共振成像(MRI)、PET以及CSF中的Aβ和Tau蛋白的分析，扩展了对AD疾病全程的诊断覆盖，从而促进了在病变早期进行干预的研究。

2011年美国国立老化研究所–阿尔茨海默病协会(NIA-AA)发布了NIA-AA诊断标准，将AD的发展分为三个阶段：临床前期、AD源性MCI和AD源性痴呆[3] [4]。其中，临床前期的诊断依赖于生物标志物的检测，而且这一阶段的诊断主要应用于科研。NIA-AA标准进一步明确了生物标志物的分类，为AD的诊断提供了更为精确的时间窗。

2014年发布的IWG-2诊断标准指出，有AD典型情景记忆损害和至少一种AD病理相关的生物学标志物即可诊断AD，并推荐使用多个生物标志物联合来提高对AD痴呆的预测准确性[5]。

2018年，NIA-AA提出了一个全新的AD诊断框架，引入了AT(N)系统，系统地描述了AD的生物标志物病理状态。A即Aβ的生物标志物，包括Aβ PET阳性和CSF中的Aβ42水平下降；T即Tau的生物标志物，包括CSF的p-Tau水平升高和Tau-PET阳性；N即神经变性或神经元损伤的生物标志物，包括结构MRI上的脑组织萎缩，¹⁸F-脱氧葡萄糖(¹⁸F-FDG)PET上的低代谢和CSF中的总Tau蛋白(t-Tau)水平升高。该框架确定了8种不同的AT(N)谱，并依据综合的生物标志物谱和临床损伤的严重程度来对患者进行分期。此外，该框架明确提出，即便在无认知障碍症状的情况下，只要检测到Aβ和Tau蛋白阳性，就可以定义为AD [6]。

2021年，IWG强调了结合生物标记物和临床表型来诊断AD的重要性[6]。IWG指出，虽然Aβ和Tau蛋白的组合理论上可用于诊断无症状AD，但现有科学证据不足以将其视为可靠的预测标准[7]。因此，IWG建议将这些无症状但生物标志物阳性的个体归类为“潜在进展风险”组，而非直接诊断为AD。

2023年NIA-AA发布了一套修订版的AD诊断新指南，增强了对生物标志物的分类和管理，将生物标志物分为三大类：(1) AD核心生物标志物；(2) 在AD发病机制中起重要作用但也参与其他神经变性疾病的非特异性生物标志物；(3) 非AD共病理的生物标志物。新指南还更新了临床分期方案，新增了“0期”分类，用于标识携带AD致病基因但未显示生物标志物异常的个体。

3. 生物标志物在AD诊断的应用

生物标志物检测技术已经成为在临床症状出现之前进行AD早期诊断的核心手段。2023年NIA-AA发布的最新AD修订版诊断指南进一步确认了生物标志物在AD诊断中的关键地位。这些经过验证的生物标志物正在显著提高AD早期诊断的准确性和可靠性。

3.1. 神经影像生物标志物

神经影像生物标志物通过无创成像技术观察和量化AD特征性病理改变，包括Aβ沉积、Tau蛋白缠结以及神经元功能的变化[8]-[12]。这些成像技术包括Aβ PET、tau PET和FDG PET，能够在AD的不同病程阶段提供重要的诊断信息。

3.1.1. Aβ相关标志物

Aβ沉积是AD的典型病理特征之一。Aβ PET成像通过特异性示踪剂无创定位和定量分析脑内Aβ沉积，是AD早期诊断和临床干预的重要工具。Aβ示踪剂有11C-PiB、¹⁸F-Florbetapir和¹⁸F-Florbetaben、¹⁸F-Flutemetamol等。连续的Aβ PET扫描显示，Aβ沉积从前颞区开始，扩散到额叶和内侧顶叶区域、新皮质，最后扩散到初级感觉运动区和皮层下区域，反映了AD病理学的分期[13]。Aβ PET帮助理解了Aβ和Tau在体内的时间关系，显示Aβ沉积在症状出现前几十年开始[14]。Clark等人的研究表明，¹⁸F-Florbetapir PET与尸检结果高度一致，可用于早期诊断[8]。另一项研究发现，MCI患者的楔前叶、顶叶和枕叶的Aβ PET的标准摄取比值显著增高，表明Aβ PET在早期检测和预后预测中的重要作用[15]。此外，Aβ PET在临床试验中被广泛用于患者筛选、目标参与度评估和治疗效果监测[16]。

3.1.2. Tau蛋白相关标志物

Tau PET成像通过特异性示踪剂(如¹⁸F-Flortaucipir、¹⁸F-MK6240、¹⁸F-RO948和¹⁸F-PI2620)量化和可视化AD患者脑内的Tau病理改变[17]-[19]。Tau病理分布通常遵循固定的空间模式，即从经内嗅区和内嗅区(Braak I-II)、边缘区(Braak III-IV)向新皮质区(Braak V-VI)扩展[20]。Tau PET沉积反映了AD病理的进展，与疾病严重程度相关[21]。在一项包括719名参与者的横断面研究中，¹⁸F-flortaucipir PET在区分AD和非AD神经退行性疾病方面的敏感性为89.9%，特异性为90.6% [9]。在一项包括1431名Aβ阳性患者的纵向研究中，基线tau PET (¹⁸F-flortaucipir或¹⁸F-FRO948)可以预测近两年内认知功能的变化，表明tau PET在临床前阶段和MCI阶段中的预后价值[21]。

3.1.3. 与AD相关的非特异性生物标志物

¹⁸F-FDG PET能够定位和量化大脑中低代谢区域，反映神经元功能障碍和变性。研究显示，AD患者在明显发病前约19年就已存在葡萄糖代谢率降低的现象[22]。AD患者在发病早期主要表现为后扣带回、楔前叶、海马的葡萄糖代谢不对称减低，随着病情的进展，扩展至颞顶叶，在疾病进入中期或晚期时，额叶区域也会受到累及，并且葡萄糖代谢减低呈现对称性[11]。¹⁸F-FDG PET被广泛用于AD与其他类型痴呆的鉴别诊断，有证据表明FDG PET还可用于预测MCI向AD的转变[23] [24]。但Meta分析结果显示FDG-PET在预测MCI向痴呆转化方面的敏感性(56%~100%)和特异性(24%~100%)范围很大[10] [25]。结合影像组学和多模态模型，¹⁸F-FDG PET显像与MRI的联合应用能提高AD诊断的准确性[26]。此外，Blazhenets等人发现FDG-PET结合Aβ PET可以提高MCI向AD转化的预测，并支持根据转化风险对患者进行分层[27]。

3.2. 体液生物标志物

体液生物标志物在阿尔茨海默病(AD)早期诊断中发挥重要作用。检测脑脊液(CSF)中的Aβ和Tau蛋白，有助于早期发现病理性改变，指导临床诊断和干预策略。近年来分析技术(包括质谱、免疫磁减量检测和单分子免疫列阵等)的发展使血液标志物测试也成为筛查临床前AD患者的潜在手段。

3.2.1. Aβ相关标志物

Aβ由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经β分泌酶与γ分泌酶水解产生，其中Aβ42和Aβ40是最常见的亚型。在AD患者中，特别是MCI患者，CSF中的Aβ42水平通常显著降低。相比单独测量Aβ42或Aβ40水平，Aβ42/Aβ40比值具有更高的诊断效能[28]，能够更有效地预测正常人向MCI或AD转化[29]。CSF中Aβ42/Aβ40的比值在Aβ阳性的患者中下降了40%~60% [30]。近年来，高灵敏度检测技术的发展使得血浆中的Aβ42和Aβ40也可以被准确和稳健地定量检测。研究显示，血浆Aβ42/40比值与CSFAβ42/40、Aβ PET状态具有良好一致性[31]，可用于辅助诊断AD。然而，血浆Aβ42/40水平分析容易受到采样到检测时间和试管材质等因素的干扰。有研究显示在AD患者中，脑脊液Aβ42/40下降幅度约50%，血浆Aβ42/40仅仅下降10%~15% [32]。因此，目前认为CSF Aβ42/40的诊断效能明显优于血浆Aβ42/40，且其诊断阈值更为稳健。

3.2.2. Tau蛋白相关标志物

Tau蛋白是中枢神经系统神经元表达的微管相关蛋白，其过度磷酸化是AD的标志性病理改变。CSF中的t-Tau是反映神经元损伤的程度，t-Tau在CSF中的浓度升高与神经退行性变化有关。Tau的磷酸化位点主要包括p-Tau181、p-Tau217和p-Tau231在AD患者中特异性升高[33] [34]。在血液中，t-Tau和p-Tau也显示出良好的AD关联性。Moscoso等人[35]研究发现，血浆p-Tau181水平在Aβ-PET和CSF生物标志物达到异常水平之前就已经出现动态变化，并且随着Aβ病理严重程度的增加而升高。另一项研究发现血浆中p-Tau181和p-Tau231与AD病理有较高的特异性，并且p-Tau231在Aβ病理形成初期就出现变化[36]。血浆和CSF p-tau217水平的升高也与Aβ病理相关，即使在临床前AD的认知健康个体中也是如此[37]。

3.2.3. 与AD相关的非特异生物标志物

神经丝轻链蛋白(NfL)作为轴突中重要的细胞骨架蛋白，其水平的升高反映了神经元轴突损伤。NfL在AD患者的CSF中显著升高，并与Tau负荷、认知能力下降及脑容量损失相关。CSF中NfL水平的升高不仅与AD的神经退行性变化相关，还可见于其他神经退行性疾病。此外，血浆NfL水平与CSF NfL水平具有良好的相关性，可用于评估神经元轴突的损伤。研究显示，血浆NfL水平在AD的临床前期和MCI阶段便可升高，可以预测认知减退和神经变性的速度[38] [39]。胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是星形胶质细胞的骨架蛋白，是星形胶质细胞活化的标志物，也是反映AD早期神经病理损伤的重要标志物。与CSF GFAP相比，血浆GFAP能更好地追踪脑内Aβ的变化，更准确地识别Aβ阳性状态[40]。其他生物标志物，如YKL-40，髓样细胞触发受体2 (sTREM2)等有一定的早期诊断AD的潜力[41] [42]，但尚需要临床进一步广泛验证。

4. 生物标志物应用中的挑战及未来方向

AD诊断方法从早期依赖症状和临床表现，发展到现代依赖生物标志物的高级技术，反映了对AD病理学理解的深化。这一演变不仅提高了诊断的精确性和早期诊断的可能性，还为早期干预提供了新机会。2023年更新的AD修订版诊断指南使得通过生物标志物更早期、更精准地筛查AD患者成为可能。然而，这种基于生物标志物的精准诊断也面临多重挑战。

4.1. 缺乏广泛的验证和标准化的操作

目前许多生物标志物的研究缺乏广泛的验证和标准化的操作。这种局限性导致了不同研究中生物标志物结果一致性和可重复性的问题。成像技术如PET和MRI在不同中心的应用可能存在设备和操作上的差异，这可能会影响数据的质量和一致性。需要建立统一的操作规程和质量控制措施，确保各中心使用的技术标准化，从而提高研究结果的可靠性和可比性。CSF采样虽然在AD生物标志物检测中显示出较高的敏感性和特异性，但其复杂、昂贵且具侵入性的特点限制了其广泛应用。相比之下，血液采样相对简单但易受污染，影响检测结果的准确性。通过使用高效的样本处理技术和标准化的操作规程，可以提高血液样本质量和检测结果的可靠性。

4.2. 多种生物标志物的综合分析

尽管许多生物标志物在诊断AD方面显示出潜力，但其敏感性和特异性在实际应用中仍有待提升。不同的AD表型可能在病理和生物标志物表现上存在显著差异，单一的生物标志物或标志物组合尚不足以提供结论性的诊断。例如，Aβ42在AD患者中的浓度降低，但这一变化在一些个体中并不显著，导致假阴性结果。同时，生物标志物的特异性也受到其他神经退行性疾病的干扰，导致误诊。

4.3. 个体间病程的高度变异性

尽管某些生物标志物(如Aβ PET、tau PET)在检测AD病理方面表现出色，但生物标志物阳性个体的病程表现差异很大。研究表明，一些认知正常的个体在尸检或体内成像中显示出AD病理(如Aβ积累)，但在其生前并未表现出AD症状[7]。这提示我们，生物标志物的阳性结果需要结合其他临床评估进行解释。

4.4. 生物标志物与临床评估的结合

虽然NIA-AA提出的“ATN”研究框架可以用于研究目的，但在临床实践中，生物标志物应作为临床评估的补充工具，而非替代。在没有临床评估或症状的情况下，仅凭生物标志物诊断AD可能带来不必要的心理负担和社会标签化。当前估计的认知正常个体中存在Aβ阳性的终生痴呆风险为44%~74% [43]。约35%的临床诊断为AD的患者显示Aβ PET阴性，这表明AD表型并不总是与大脑中的AD病理一致[44]。一般来说，tau变化的存在是快速进展的指标。但一些研究显示tau PET和CSF tau的测量在生物学和临床进展上并不直接可比[45]。这些研究结果表明了生物标志物与临床评估结合的重要性，以确保准确和全面的诊断决策。

5. 展望

通过大规模、多中心研究验证和标准化生物标志物检测技术，综合多种生物标志物信息，并结合临床评估，可以提高AD的诊断准确性。面对个体间病程变异性的挑战，生物标志物的应用需与临床评估相结合，以确保患者得到准确的诊断和适当的治疗。未来研究需要进一步探索新的生物标志物和更有效的诊断算法，以应对AD诊断中的复杂挑战。

基金项目

国家自然科学基金面上项目(81571234)。

NOTES

^*通讯作者。