中西医联合用药对照单纯西药改善不孕症患者子宫内膜容受性疗效的系统评价及Meta分析

A Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy of Traditional Chinese Medicine Combined with Western Medicine against Western Medicine Alone in Improving Endometrium Receptivity in Infertility Patients

摘要: 目的：系统评价近5年中西药联合用药与单用西药对改善不孕症患者子宫内膜容受性的临床疗效，为临床治疗不孕症提供依据。方法：电子检索中国知网、万方平台、维普官网、PubMed、Embase，查询2018年1月1日至2023年3月1日期间，上述两种用药方法的相关随机对照实验研究，根据纳入及排除标准筛选文献，采用Endnote 20.1纳入数据、RevMan 5.4.1软件进行Meta分析。结果：共有18项RCT符合纳入要求，合计1620例不孕症患者，其中治疗组808例，对照组812例。Meta分析结果显示：1) 中西药联合运用可显著增加患者子宫内膜厚度[MD = 1.32, 95%CL (1.24, 1.40), P < 0.00001]；2) 提高患者A型子宫内膜占比[RR = 1.31, 95%CL (1.18, 1.46), P < 0.00001]；3) 降低患者子宫动脉搏动指数(PI) [MD = −0.33, 95%CL (−0.37, −0.29), P < 0.00001]；4) 降低子宫动脉阻力指数(RI) [MD = −0.10, 95%CL (−0.11, −0.09)], P < 0.00001]；5) 提高血清性激素雌二醇(E2)水平[MD = 34.98, 95%CL (29.50, 40.47), P < 0.00001]；6) 提高血清性激素孕酮(P)水平[MD = 2.99, 95%CL (2.64, 3.35), P < 0.00001]；7) 提高不孕症患者临床妊娠率[RR = 1.57, 95%CL (1.40, 1.77), P < 0.00001]，疗效优于单纯西药治疗组。Meta亚组分析结果显示：1) 中药联合戊酸雌二醇(CM + EV)对子宫内膜厚度的改善更优于中药联合来曲唑(CM + LE)，CM + EV [MD = 1.52, 95% CL (1.27, 1.76), P < 0.00001]，CM + LE [MD = 0.94, 95% CL (0.54, 1.35), P < 0.00001]，Total [MD = 1.39, 95% CL (1.15, 1.63), P < 0.00001]，Test of Subgroup differences (P = 0.02, I² = 82.6%)，P < 0.05；2) 中西药联合改善薄型子宫内膜厚度的疗效更优于非薄型子宫内膜，联合改善薄型内膜[MD = 1.37, 95%CL (1.28, 1.46), P < 0.00001]，联合改善非薄型内膜[MD = 1.14, 95%CL (0.97, 1.31), P < 0.00001]，Total [MD = 1.32, 95%CL (1.24, 1.40), P < 0.00001]，Test of Subgroup differences (P = 0.02, I² = 82.5%)，P < 0.05；3) 西药联合运用补肾填精益气养血方与联合补肾活血化瘀方两亚组对改善临床妊娠率无显著性差异(P = 0.20)，联合补肾填精益气养血方剂改善效果[RR = 1.49, 95%CL (1.29, 1.71), P < 0.00001]，联合补肾活血化瘀方时[RR = 1.57, 95%CL (1.42, 2.17), P < 0.00001]，Total [RR = 1.57, 95%CL (1.40, 1.77), P < 0.00001]。结论：中西药联合改善子宫内膜容受性的疗效优于纯西药治疗，对薄型子宫内膜厚度的改善优于非薄型，CM + EV对子宫内膜厚度的改善效果优于CM + LE。并且中西药联合运用未见不良反应发生，整体调整患者体质，对提高临床妊娠率、减少孕后流产率有效。但该结论尚需更多高质量研究进一步加以验证，结论仅供参考。

Abstract: Objective: To systematically evaluate the clinical efficacy of traditional Chinese combined with Western medicine against Western medicine alone in improving endometrial receptivity in infertility patients over the past 5 years, and provide a basis for clinical treatment of infertility. Methods: Electronic searches were conducted on China National Knowledge Infrastructure, Wanfang Platform, VIP official website, PubMed, and Embase to search for relevant randomized controlled trials and studies of the two medication methods from January 1, 2018 to March 1, 2023. Literature was screened based on inclusion and exclusion criteria, and meta-analysis was conducted using Endnote 20.1 inclusion data and RevMan 5.4.1 software. Results: A total of 18 RCTs met the inclusion requirements, with a total of 1620 infertility patients, including 808 in the treatment group and 812 in the control group. The meta-analysis results showed that: 1) The combination of Chinese and Western medicine can significantly increase the thickness of the patient’s endometrium [MD = 1.32, 95%CL (1.24, 1.40), P < 0.0001]; 2) It can increase the proportion of type A endometrium in patients [RR = 1.31, 95%CL (1.18, 1.46), P < 0.0001]; 3) It can reduce the patient’s uterine artery pulsatility index (PI) [MD = −0.33, 95%CL (−0.37, −0.29), P < 0.0001]; 4) It can reduce the uterine artery resistance index (RI) [MD = −0.10, 95%CL (−0.11, −0.09), P < 0.0001]; 5) It can increase the level of serum sex hormone estradiol (E2) [MD = 34.98, 95%CL (29.50, 40.47), P < 0.00001]; 6) It can increase the level of serum sex hormone progesterone (P) [MD = 2.99, 95%CL (2.64, 3.35), P < 0.00001]; 7) It can increase clinical pregnancy rate in infertility patients [RR = 1.57, 95%CL (1.40, 1.77), P < 0.00001], with better efficacy than the group treated with Western medicine alone. The meta-subgroup analysis results show that: 1) The combination of traditional Chinese medicine and estradiol valerate (CM + EV) has a better effect on improving endometrial thickness than the combination of traditional Chinese medicine and letrozole (CM + LE). CM + EV [MD = 1.52, 95%CL (1.27, 1.76), P < 0.0001], CM + LE [MD = 0.94, 95%CL (0.54, 1.35), P < 0.0001], Total [MD = 1.39, 95%CL (1.15, 1.63), P < 0.0001], Test of subgroup differences [(P = 0.02, I2 = 82.6%), P < 0.05]; 2) The combination of Chinese and Western medicine has a better therapeutic effect on improving the thickness of thin endometrium than non-thin endometrium. The combination improves thin endometrium [MD = 1.37, 95%CL (1.28, 1.46), P < 0.0001], and improves non-thin endometrium [MD = 1.14, 95%CL (0.97, 1.31), P < 0.0001], Total [MD = 1.32, 95%CL (1.24, 1.40), P < 0.0001], Test of subgroup differences (P = 0.02, I² = 82.5%), P < 0.05; 3) There was no significant difference (P = 0.20) in the improvement of clinical pregnancy rate between the two subgroups of Western medicine combined with the tonifying kidney, filling essence, nourishing qi, and nourishing blood formula and tonifying kidney, promoting blood circulation, and removing stasis formula. The improvement effect of the combination of tonifying kidney, filling essence, nourishing qi, and nourishing blood formula (RR = 1.49, 95%CL (1.29, 1.71), P < 0.0001). When combined with the tonifying kidney, promoting blood circulation, and removing stasis formula [RR = 1.57, 95%CL (1.42, 2.17), P < 0.0001], and the total effect [RR = 1.57, 95%CL (1.40, 1.77), P < 0.0001]. Conclusion: The efficacy of combining Chinese and Western medicine in improving endometrial receptivity is superior to that of Western medicine alone. Medical treatment has a better effect on improving the thickness of thin endometrium than non-thin endometrium, and CM + EV has a better effect on improving endometrial thickness than CM + LE. Moreover, the combination of traditional Chinese and Western medicine did not cause any adverse reactions, and the overall adjustment of the patient’s physical condition was effective in improving clinical pregnancy rates and reducing post-pregnancy miscarriage rates. However, this conclusion still needs further verification through more high-quality research, and the conclusion is for reference only.

1. 引言

目前，不孕症(Infertility)是一种常见的生殖疾病，全球发病率为9%~18%，近年来我国不孕症的发病率也逐年上升。随着工业及科技发展等客观环境因素的影响，及高龄妊娠的出现，使女性不孕症患者激增。近几十年体外受精－胚胎移植(In Vitro Fertilization-Embryo Transplantation, IVF-ET)及其衍生技术迅猛发展，已成为治疗不孕症的主要手段。成功妊娠除胚胎质量因素之外，子宫内膜容受性(Endometrial Receptivity, ER)及子宫与胚胎发育的同步化同等重要[1]。在应用IVF-ET技术多次失败的患者中发现，虽然很大程度地解决了精子质量、排卵障碍、输卵管因素等临床问题，但患者ER水平低、内膜薄均会影响胚胎着床，或流产、或不孕的结局[2]。

ER指在着床期子宫内膜发生的以适应胚胎定位、黏附、侵入，顺利着床时的内膜接受状态。资料证实：胚胎着床失败原因的2/3 [3]与ER数值低、功能差有关。因此，探索如何改善ER显得十分重要。

目前，西医主要集中于调节激素水平、改善子宫内膜厚度及子宫血运、改变内膜准备方案、宫腔机械微刺激及药物灌注等方法来改善ER，存在药物不良反应明显、有创操作不易被患者接受、治愈率低，疗效受限等弊端。

近年来，关于中药改善不孕症ER低下的药理研究日益增多，并且取得了一系列的研究成果。本文系统评价近五年中西医联合用药改善子宫内膜容受性的临床试验相关文献，为临床应用提供循证依据。

2. 数据与方法

2.1. 文献检索

计算机检索2018年1月1日至2023年3月1日近五年国内外有关中西药干预不孕症患者ER的随机对照试验(RCT)，检索数据库包括中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中国学术期刊数据库(万方数据库)、中文科技期刊数据库(VIP)、PubMed数据库、Embase数据库、Cochrane Library等外文数据库。结合电子和手工检索方法，并采用文献追溯、各库交叉检索，避免遗漏。中文检索词包括“不孕症”、“子宫内膜容受性”、“中药”、“薄型子宫内膜”、“体外受精–胚胎移植”，并使用主题词、自由词相结合的方法。英文检索词包括“endometrial receptivity”、“Chinese medicine”、“IVF-ET”等。

2.2. 纳入/排除标准

2.2.1. 纳入标准

语种限定为中英文；研究对象治疗组(中药CM + 西药WM)与对照组(西药WM)数据间具有可比性。

2.2.2. 排除标准

非RCT、数据不全、动物实验、干预措施不符合要求(针灸、艾灸、宫腔灌注、按摩、超声、心理干预等)、有合并症者(如子宫内膜异位症、内膜息肉、内膜炎、输卵管积液、多囊卵巢综合征、卵泡发育不良或排卵障碍等)。

2.2.3. 干预措施

两组用药剂量及疗程不进行限制；给药方式以口服给药为主。干预措施中，对照组使用阳性对照西药(戊酸雌二醇片、克罗米芬、来曲唑、芬吗通、阿司匹林、黄体酮胶囊及黄体酮注射液等)，治疗组在对照组的基础上加用中药(包括中药复方/单味药及中药提取物)。

2.2.4. 结局指标

评判ER的指标众多，本研究主要采用超声与生化指针综合评判ER功能是否低下。通过超声对子宫内膜厚度的观察、A型子宫内膜形态所占比例、子宫血流状态观察包括子宫动脉搏动指数(Pulsatility Index, PI)和子宫动脉阻力指数(Resistive Index, RI)；以及通过血液相关生化检测各项激素指标，包括血清性激素雌二醇水平(E₂)和血清性激素孕酮水平(P)；结合临床妊娠率；安全性指标包括不良反应的种类及发生率。

2.3. 数据提取及质量控制

采用统一设计的Excel表格进行数据提取，提取内容包含题目、作者、发表时间、偏倚性、病例数、用药方案、疗程、子宫内膜厚度、A型内膜占比、PI、RI、E2、P、临床妊娠率等。针对同一研究人群发表的多篇文献或重复发表的文献，选择其中质量最好或样本量最大的文献。将文献分为高风险偏倚和低风险偏倚以及中度偏倚风险。

2.4. 研究质量评价与偏倚性分析

纳入文献质量根据梁万年的改良Jadad量表[4]进行评分，1~3分为低质量，4~7分为高质量。偏倚风险评价包括：1) 随机分配方法；2) 分配隐藏；3) 盲法；4) 失访及退出情况；5) 若纳入文献达10篇或以上，则用漏斗图进行发表偏倚分析。

2.5. 统计学处理

采用Review Manager 5.4软件对统计量进行统计分析。纳入观察指针有二分类变量和连续性变量两种，对于二分类变量，用相对风险(RR)及其95%可信区间(CL)进行描述；连续性变量的统计量则采用标准偏差(SMD)、加权平均偏差(MD)和95%CL进行分析；当P ≤ 0.05，则表示差异具有统计学意义。若异质性检验结果(P > 0.1，且I² ≤ 50%)较小时，若各研究间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若异质性检验结果(P ≤ 0.1，且I² > 50%)较大时，若各研究间存在统计学异质性，则分析其异质性来源，在排除异质性影响后，则采用随机效应模型进行分析。同时，结合定量分析异质性。Meta分析的检验水平设为α = 0.05，结果用森林图表示。

3. 结果

3.1. 文献筛选

初检共获得246篇文献，除重44篇文献，通过阅读文题和摘要，按纳入及排除标准筛除文献剩余23篇，再进一步深度阅读全文后排除5篇，最终共纳入符合本次研究要求的文献18篇，共计1618例患者参加，治疗组808例，对照组810例。其中有2项研究因中途停药、治疗期间自然妊娠及其他因素取消者总计脱落病例数15例，其余研究均无脱落病例。具体筛选流程及结果见图1。

Figure 1. Literature screening flow chart

图1. 文献筛选流程图

3.2. 纳入研究的基本特征

本Meta分析纳入的18篇文献中，其中1篇文献是回顾性分析对照研究，余下研究均为随机对照研究。1项研究采用了双盲设计。本文所纳入文献的研究基本情况如表1所示。

Table 1. Basic features of the included literature

表1. 纳入文献的基本特征

编 号	作者/年份	样本量(T/S)	干预措施		主要结局指标
			T	S
1	An 2020	50/50	EV + 麒麟丸(补肾)	麒麟丸	A、B
2	Chen 2019	37/37	EV/雌二醇地屈孕酮片 + 麒麟丸	麒麟丸	A、E、F、G
3	Du et al. 2021	46/44	来曲唑 + 四步调经法(补肾化瘀为主)	四步调经法	A、B、C、D、G
4	He & You 2023	35/35	EV + 补肾化瘀方	补肾化瘀方	A、B、C、D、E、F、G
5	Hu et al. 2019	59/59	EV + 麒麟丸	麒麟丸	A、B、E、G
6	Lin 2021	50/50	EV + CC + 金匮温经汤(补肾化瘀为主)	金匮温经汤	A、C、D、E、F、G
7	Liu 2021	46/46	EV + 黄体酮 + 固肾安胎丸	固肾安胎丸	A、B、G
8	Liu et al. 2019	78/78	芬吗通 + CC + 补肾活血汤	补肾活血汤	A、B、C、D、G
9	Lu 2018	25/25	EV + 地屈孕酮 + 固肾安胎丸	固肾安胎丸	A、E、F
10	Shi et al. 2018	30/30	CC + 自拟滋阴养肾方(化瘀)	自拟滋阴养肾方	A、B、C、D
11	Wan et al. 2020	41/39	芬吗通 + 阿司匹林 + 补肾活血方	补肾活血方	A、C、D、G
12	Wang et al. 2021	80/80	地屈孕酮 + 五子衍宗丸	五子衍宗丸	A、C、D、E、F、G
13	Xue et al. 2019	29/38	EV + 黄体酮 + 地屈孕酮 + 健脾疏肝补肾法(含王不留行)	健脾疏肝补肾法	A、B、G
14	Yin et al. 2018	30/30	EV + CC + 补肾活血方	补肾活血方	A、B、C、D、G
15	Zhang 2018	55/55	黄体酮 + 补肾汤(含丹参)	补肾汤	A、C、D、E、F、G
16	Zhao 2019	30/30	来曲唑 + 补肾种玉方(含化瘀药)	补肾种玉方	A、E、G
17	Zhao 2022	40/40	来曲唑 + 四步调经法(含化瘀药)	四步调经法	A、G
18	Zhu et al. 2021	47/46	EV + 补肾增膜方(含化瘀药)	补肾增膜方	A、B、E、F、G

注：T为实验组；S为对照组。EV为戊酸雌二醇/雌二醇；CC为克罗米芬(氯米芬)。A：子宫内膜厚度；B：A型子宫内膜占比；C：子宫动脉搏动PI指数；D：子宫动脉阻力RI指数；E：性激素E2水平；F：性激素P水平；G：临床妊娠率。

3.3. 纳入研究的质量评价

严格按照Cochrane系统评价手册要求，分析文献是否有偏倚风险，纳入有18项研究提及了随机分配方法(随机数字表法和随机数字法)，仅有1篇提及双盲法但未明确提及实施方法，其余均未提及是否实施盲法，纳入研究结局指针资料完整，文献发表偏倚较小。见图2。

Figure 2. Bias risk map: expressed as a percentage in all included studies

图2. 偏倚风险图：在所有纳入的研究中以百分比表示

如图2、图3所示，均表示纳入的18项研究文献质量评分较好，差异度小，存在低风险偏倚，其研究数据可信度高。

Figure 3. Bias risk map: judgment of each bias risk item

图3. 偏倚风险图：对每个偏倚风险项目的判断

3.4. 统计分析结果

3.4.1. 子宫内膜厚度

18篇关于子宫内膜厚度的整体研究中，由其异质性检验结果(P = 0.11, I² = 30%)可知，各项研究间差异小，无明显异质性，故采用MD分析，并选择固定效应模型。结果显示，治疗组较对照组在改善子宫内膜厚度方面更为突出，内膜增厚明显，差异有统计学意义[MD = 1.32, 95% CL (1.24, 1.40), P < 0.00001]，见图4。

Figure 4. Meta-analysis comparing endometrial thickness between two groups

图4. 两组比较子宫内膜厚度的Meta分析

3.4.2. A型子宫内膜占比

10项研究比较了两组A型子宫内膜占比，由其异质性检验结果(P = 0.83, I² =0%)可知，各项研究间差异小，无明显异质性，故采用RR分析，并选择固定效应模型。结果显示，治疗组A型子宫内膜占比明显高于对照组，差异有统计学意义[RR = 1.31, 95%CL (1.18, 1.46), P < 0.00001]，见图5。

Figure 5. Meta-analysis comparing the proportion of type A endometrium between two groups

图5. 两组比较A型子宫内膜占比的Meta分析

3.4.3. 子宫动脉搏动指数(PI)

8项研究比较了两组治疗后PI差异，由其异质性检验结果(P = 0.38, I² = 7%)可知，各项研究间差异小，无明显异质性，故采用MD分析，并选择固定效应模型。结果显示，治疗组对PI的降低效果明显优于对照组，差异有统计学意义[MD = −0.33, 95%CL (−0.37, −0.29), P < 0.00001]，见图6。

Figure 6. Meta-analysis of uterine artery pulsatility index (PI) between two groups

图6. 两组比较子宫动脉搏动指数(PI)的Meta分析

3.4.4. 子宫动脉阻力指数(RI)

5项研究比较了两组治疗后RI值差异，由其异质性检验结果(P = 0.14, I² = 42%)可知，各项研究间差异小，无明显异质性，故采用MD分析，并选择固定效应模型。结果显示，治疗组对RI的降低效果明显优于对照组，差异有统计学意义[MD = −0.10, 95%CL (−0.11, −0.09), P < 0.00001]，见图7。

Figure 7. Meta-analysis comparing uterine artery resistance index (RI) between two groups

图7. 两组比较子宫动脉阻力指数(RI)的Meta分析

3.4.5. 血清性激素雌二醇(E2)水平

8项研究比较了两组治疗后E2水平，由其异质性检验结果(P = 0.72, I² = 0%)可知，各项研究间差异小，无明显异质性，故采用MD分析，并选择固定效应模型。结果显示，治疗组E2水平较对照组增长效果明显，差异有统计学意义[MD = 34.98, 95%CL (29.50, 40.47), P < 0.00001]，见图8。

Figure 8. Meta-analysis comparing the levels of the sex hormone estradiol (E2) between two groups

图8. 两组比较血清性激素雌二醇(E2)水平

3.4.6. 血清性激素孕酮(P)水平

4项研究比较了两组治疗后P水平，由其异质性检验结果(P = 0.32, I² = 14%)可知，各项研究间差异小，无明显异质性，故采用MD分析，并选择固定效应模型。结果显示，治疗组P水平增长明显优于对照组，差异有统计学意义[MD = 2.99, 95%CL (2.64, 3.35), P < 0.00001]，见图9。

Figure 9. Meta-analysis comparing the levels of the sex hormone progesterone (P) between two groups

图9. 两组治疗后血清性激素孕酮(P)水平比较

3.4.7. 临床妊娠率

15项研究比较了两组临床妊娠率的改善情况，由其异质性检验结果(P = 0.90, I² = 0%)可知，各项研究间差异小，无明显异质性，故采用RR分析，并选择固定效应模型。结果显示，治疗组提高临床妊娠率明显优于对照组，差异有统计学意义[RR = 1.57, 95%CL (1.40, 1.77), P < 0.00001]，见图10。

3.5. 亚组分析

3.5.1. 中药联合不同西药改善内膜厚度的差异比较

共18项研究，有3项研究运用的西药分别为黄体酮、芬吗通及地屈孕酮，另2项研究包括戊酸雌二醇(Estradiol Valerate, EV)联合了克罗米芬(Clomiphene, CC)，中药联合CC改善子宫内膜厚度有2项研究，均为样本量过少，数据不可合并分析，故排除7项研究。最终选取11项研究进行比较。其中关于改善

Figure 10. Meta-analysis comparing pregnancy outcomes between two groups

图10. 两组比较妊娠结局的Meta分析

子宫内膜厚度方面，CM + EV有8项研究，CM + 来曲唑(Letrozole, LE)有3项研究。经Meta分析对比，各亚组内文献无显著异质性，但所有文献合并后由其异质性检验结果(P = 0.07, I² = 41%)显示，纳入的各项研究异质性高，故采用随机效应模型分析。结果显示，对不孕症患者子宫内膜厚度的改善效果CM + EV更优于CM + LE，差异较显著，差异具有统计学意义，CM + EV [MD = 1.52, 95%CL (1.27, 1.76), P < 0.00001]，CM + LE [MD = 0.94, 95%CL (0.54, 1.35), P < 0.00001]，Total [MD = 1.39, 95%CL (1.15, 1.63), P < 0.00001]，Test of Subgroup differences (P = 0.02, I² = 82.6%)，则P < 0.05，两亚组对改善子宫内膜厚度的疗效比较具有显著性差异，CM + EV联合用药比CM + LE更具优势。见图11。

Figure 11. Comparison of efficacy of two subgroups (CM + EV/CM + LE) in improving endometrial thickness

图11. 两亚组(CM + EV/CM + LE)对改善子宫内膜厚度的疗效比较

3.5.2. 中西药联合运用改善薄型子宫内膜厚度与非薄型内膜的疗效比较

中西药联合治疗不同类型不孕症的疗效分析，共18项研究，有9项研究为治疗薄型子宫内膜不孕症，另9项研究为非薄型子宫内膜不孕症。经Meta分析对比，各亚组内文献无显著异质性，且所有文献异质性检验结果(P = 0.11, I² = 30%)显示，纳入的各项研究无显著异质性，故采用固定效应模型分析。结果显示，中西药联合改善薄型子宫内膜厚度的疗效更优于非薄型子宫内膜，有显著性差异，差异具有统计学意义，联合改善薄型内膜[MD = 1.37, 95%CL (1.28, 1.46), P < 0.00001]，联合改善非薄型内膜[MD = 1.14, 95%CL (0.97, 1.31), P < 0.00001]，Total [MD = 1.32, 95%CL (1.24, 1.40), P < 0.00001]，Test of Subgroup differences (P = 0.02, I² = 82.5%)，则P < 0.05，两亚组对改善子宫内膜厚度的疗效比较具有显著性差异，对薄型子宫内膜的改善效果更优于非薄型子宫内膜。见图12。

Figure 12. Meta-subgroup analysis of the efficacy of Chinese and Western medicine combined with thin and non-thin endometrial thickness

图12. 中西药联合改善薄型与非薄型子宫内膜厚度疗效的Meta亚组分析

3.5.3. Meta亚组分析中西联合用药中不同补肾配方对妊娠结局的影响

共有15项研究数据可依中药配方不同而分类。分为两大类，第一类中药配方以补肾填精益气养血为主(8项研究)，另一类中药配方以补肾活血化瘀为主(7项研究)，比较不同补肾配方对妊娠结局的影响。经Meta分析对比，各亚组内文献无显著异质性，所有文献异质性检验结果(P = 0.90, I² = 0%)显示，纳入的各项研究无异质性，故采用固定效应模型分析。结果显示，西药联合补肾养血方改善临床妊娠率治疗组更优于对照组(P < 0.00001)，西药联合补肾活血化瘀方改善临床妊娠率治疗组也更优于对照组(P < 0.00001)，但两个亚组之间方剂的优势无显著差别(P = 0.20)，差异无统计学意义，联合运用补肾填精益气养血中药时[RR = 1.49, 95%CL (1.29, 1.71), P < 0.00001]，联合运用补肾活血化瘀中药时[RR = 1.57, 95%CL (1.42, 2.17), P < 0.00001]，Total [RR = 1.57, 95%CL (1.40, 1.77), P < 0.00001]。值得注意的是，虽然差异微小，在统计学上还不能说明问题，但在临床具体数据上，不难看出补肾活血化瘀中药在中西药联合运用中，其临床妊娠率略高于非化瘀类补肾中药，目前仅局限于临床病例量不足，需扩大样本量，为临床进一步寻找循证医学依据。见图13。

Figure 13. Meta-subgroup analysis comparing pregnancy outcomes of different kidney tonifying formulations of Chinese and Western combined drugs

图13. 中西联合用药中不同补肾配方对妊娠结局的比较Meta亚组分析

4. 讨论

4.1. ER低下对生育的影响

ER为子宫内膜允许胚泡着床的能力，正常的ER，帮助胚胎在子宫内完成定位、黏附、入侵等一系列植入过程，对妊娠具有明显影响。ER受多种因素的影响，如“窗口期”的准备、激素、细胞因子[白细胞介素1 (IL-1)、集落细胞刺激因子(G-CSF)等]、细胞黏附因子及血小板聚集率等。

在月经中期黄体生成素峰值后的6~8 h是“着床窗口期”，正常的生理状态下这一时期子宫是具有良好的容受性的，如果此时ER推迟或提前，均无法与胚胎发育同步，出现无法着床[5]。内分泌失调可以通过激素调整，使子宫内膜增厚[6] [7]，从而改善ER。细胞因子[白细胞介素1 (IL-1)、集落细胞刺激因子(G-CSF)等]是通过修复子宫内膜而改善ER [8]。子宫内膜细胞增生、黏附、胚胎入侵和血管再生等一系列细胞学行为，受到黏附因子等多种因素的调节[9]。血小板聚集率过高可导致子宫局部血液供应减少，造成血管内皮损伤，子宫螺旋动脉及绒毛微血管中血栓形成，影响子宫内膜容受性和胎盘血液灌注[10]，从而导致胚胎种植失败或流产。

现代医学运用西药可解决大部分排卵及优质卵泡成熟问题，通过IVF-ET等技术手段，可解决输卵管问题及男性不孕，但种植后屡见失败，排除免疫性因素外，大部分原因为ER低下。这也是目前IVF-ET技术的一大瓶颈。对自然怀孕而言，也是容易导致流产的原因之一。可见ER高低直接影响妊娠结局。

本项研究显示，当薄型子宫内膜厚度改善至正常厚度，子宫内膜形态属于A型，子宫动脉血流PI、RI值降低，血清性激素E2及P水平增长时，以上综合因素可使ER功能得到增强，最终提高临床妊娠率；因其可促进子宫内膜生长，A型内膜形态属于最佳受孕微环境，子宫内膜血流灌注增加，血清性激素E2及P水平升高能更好地协同调节子宫内膜转化为易于接受胚胎的分泌期内膜，提高子宫容受性，提升临床妊娠率。

4.2. 评判ER的指标

评判ER的指标众多：子宫内膜厚度、子宫内膜类型、子宫内膜血流、性激素水平、组织形态学结构、胞饮突、整合素、选择素、钙黏蛋白、白血病抑制因子(Leukemia Inhibitory Factor, LIF)和白细胞介素1 (IL-1)、前列腺素、HOXA10和HOXA11基因调节等[11]。本研究主要采用超声与生化指标。

目前常见的ER评估方法包括子宫内膜的病理学检查、ER相关因子的检测、胞饮突电镜检测以及ER芯片检测技术(Endometrial Receptivity Array, ERA)等[12]，但以上检查方法均为有创性且结果等待时间较长，故经阴道三维多普勒能量超声的应用及血液生化指标成为临床评估ER的首选。

超声检查是一种经济、无创、有效的评估ER的方法。其能通过多种超声参数对子宫内膜不同方面、不同阶段进行观察评估，结合超声下多种观察指标进行综合评估，包括子宫内膜厚度、A型子宫内膜、子宫动脉PI及RI指数等，并动态观察监测，以更加精确地评估子宫内膜容受性，预测妊娠结局[13]。血液生化指标包括性激素E2及P等水平的测定，可用于监测医学干预机体前后或不同阶段的生化数值变化，可操作性强，更直观、更精准。以上两类指标临床应用均较广。

4.2.1. 子宫内膜厚度及形态异常与ER低下的关系

ER高低及胚胎质量是影响胚胎着床的重要因素，而子宫内膜偏薄是导致ER低下的重要因素[14] [15]。据报导[16]，当子宫内膜厚度 < 6 mm时，患者几乎无妊娠可能。薄性子宫内膜的发生可能与宫腔操作时受到感染、内分泌失调等原因有关。另外，子宫内膜损伤也可导致其变薄，由于该患者受精卵着床率和怀孕率相较于正常子宫内膜人群较低，如多次进行宫腔操作会导致子宫内膜受损，造成内膜修复障碍，也是导致子宫内膜变薄的重要原因[17]。

薄型子宫内膜的主要临床表现为月经周期正常，但月经量过少，伴有足跟痛、耳鸣、头晕等症状，主要病理改变为动脉血流阻力过高、血管发育不佳，因此，改善子宫内膜血供以促进子宫内膜生长、改善ER是使内膜增厚的根本[18] [19]。西医多采用雌激素、孕激素治疗，尽管能够产生一定的效果，但仍不能满足临床需求。薄型子宫内膜是中医优势病种，中医中药以其灵活的辨证论治思想在薄型子宫内膜治疗中得以应用，体现了中医治疗的优势。

正常的子宫内膜厚度及形态是保证ER良好的基础。正常情况下，子宫内膜在雌、孕激素的作用下发生周期性形态结构变化，包括内膜增厚、腺体增生、蜕膜样变等。当子宫内膜发育不良，出现内膜变薄、腺体稀疏等不良形态时，则会影响ER [20]。女性子宫内膜厚度应在8~14 mm。若女性子宫内膜厚度 < 8 mm，受精卵很难在子宫内着床，这种现象临床称为薄型子宫内膜[21]。通过超声检查来观察子宫内膜的厚度和外观，子宫内膜在卵泡期发生的形态变化，因此可作为一个预测成功植入的衡量指标。事实上，子宫内膜厚度和成功的植入之间是否存在关联，至今研究结果仍有很多争议。但子宫内膜薄或反应差，易发生流产或种植失败。现代医学多以药物治疗，使用子宫内膜局部刺激、子宫内膜轻刮术等，但副作用大，临床疗效不佳。目前，临床根据Gonen [22]分型标准将女性子宫内膜形态分为三种类型，其中A型子宫内膜的容受性最佳，受精卵种植率最高，胚胎在子宫的着床率最高；B型次之，C型最差[23]。故提升A型子宫内膜，可提高临床妊娠率。

可见子宫内膜厚度及形态是评价ER的重要指标，与不孕症的发病原因息息相关。

4.2.2. 子宫动脉PI及RI指数与ER的关系

子宫内膜局部血运反映了胚胎着床部位的微环境。研究表明，生育健康女性正常月经周期中子宫动脉及螺旋动脉血流呈周期性改变，相关血流动力学指标的测定有助于判断子宫内膜是否适合胚胎黏附与着床[24]，如血流阻力增加，则局部血流供应能力不足，ER低下，妊娠率也随之下降。因此，子宫血流动力学是评估ER的有效指标。

子宫内膜下血流营养的供应是内膜增长的物质来源，子宫血流动力学指标可反映子宫内膜灌注情况，多项研究表明[25]-[27]，薄型子宫内膜患者均存在较高的子宫血流阻力，再次证明子宫血流量与ER之间的密切联系。这是由于子宫动脉阻力的上升，动脉搏动被动增加，会影响内膜血流灌注，导致血管发育不佳。子宫内膜内血流可作为预测子宫内膜容受性较好的无创指标，能较好地反映子宫血流灌注[28]。本研究结果显示，中西药联合运用改善子宫动脉血运疗效优于单用西药治疗。

研究发现，内膜血流也可以作为监测的指标[29]。子宫内膜血流有赖于子宫螺旋动脉的供应，临床多通过多普勒超声检查来预测子宫内膜容受性，超声检查无创且平价，PI、RI的值与血流阻力成正比，PI、RI值越低，意味着子宫内膜局部血流灌注增加，则提示内膜有良好的血供和营养，有助于内膜的修复，也意味着ER变高。有研究结果证明[30]，补肾活血类中药可以通过改善内生殖器官的血液循环，使内膜血流量增加，从而促进子宫内膜增殖和修复。

4.2.3. 性激素E2及P水平与ER的关系

雌激素水平失衡与不孕症ER低下的关系密切，且E2起关键作用。子宫内膜在雌激素的调节下呈周期性改变，并在P分泌水平的协同下将子宫内膜转化为易于接受胚胎的分泌期内膜，因此E2和P也是调节ER的重要因素之一。雌激素可促进子宫内膜生长，临床调查显示，IVF-ET临床结局对E2水平具有浓度依赖性，当E2水平低于5000 pg/mL时，其血清水平越高，着床率与临床妊娠率也随之增加[31]。研究表明，E2通过刺激子宫内膜的增殖，增加子宫内膜厚度，改善ER，提高体外受精–胚胎移植的胚泡植入率，因此推测E2水平在改善ER及胚胎植入的准备过程中起到关键的作用[32]。实验表明，补肾中药有提高小鼠E2、孕激素水平及对应受体含量的作用，改善ER，显著增加胚泡着床数[33]。另有实验发现，补肾中药可以显著提高胚泡着床，障碍小鼠血清雌、孕激素水平，从而改善子宫内膜形态，提高胚泡植入率[34]。可见中药可以通过提高雌孕激素水平，改善ER，促进胚泡着床。综上所述，E2及P水平的高低可影响ER。

4.3. 西医药改善ER

4.3.1. 现代医学改善ER现状

目前西医改善ER主要集中于调节激素水平、改善子宫内膜厚度及子宫血流搏动及阻力指数，也有通过运用宫腹腔镜等微创手术以改善ER的方法。其治疗具有机制单一、药物不良反应明显、有创操作不易被患者接受等弊端。大剂量雌激素治疗后往往会出现恶心、呕吐、乳房胀痛等不良反应，还可能会增加性激素依赖性肿瘤、静动脉血栓栓塞性疾病或肝肾功能损害等风险[35]。手术操作具有侵入性，可能导致盆腔炎症及粘连等副作用，故临床上对薄型子宫内膜患者推广应用手术治疗尚需谨慎。

4.3.2. 辅助生殖西药运用分类

降调节药物：1) 激动剂(曲普瑞林)；2) 抑制剂(西曲瑞克)；3) 其他瑞林类药物(亮丙瑞林、戈舍瑞林)。

促排卵药物：1) 最大的促排卵药物品种是枸橼酸克罗米芬(CC)；2) 重组促卵泡激素(r-hFSH)；3) 尿源促卵泡激素(FSH)；4) 促黄体激素(LH)；5) 尿促性素(HMG)。

诱导排卵药物：绒促性素(HCG)。

黄体支持药物：黄体酮、地屈孕酮。

4.3.3. 目前ER常用西药

较常用药有：EV、CC、LE、芬吗通、地屈孕酮、黄体酮、HCG、阿司匹林、肝素等。临床治疗ER的西药众多，以类雌激素为主。最具代表的用药有EV、CC、来曲唑、芬吗通等。西药的弊端众多，如因大剂量使用外源性雌激素导致血液中E2水平过高，可能对子宫内膜产生潜在危害，使内膜转化延迟或不足，出现子宫内膜腺体成熟延迟、间质形态提前改变，发育不同步，致使子宫内膜“窗口期”提前关闭，限制子宫螺旋动脉侵入滋养细胞层，从而影响胚胎植入、血液供应及胎盘形成，最终影响胚胎着床[36]。

4.3.4. 4种辅助生殖西药在ER方面的运用疗效及各优缺点

治疗ER低下的4种常用药比较如表2所示。

Table 2. Comparison of 4 commonly used drugs in the treatment of low endometrial receptivity (ER)

表2. 治疗ER低下的4种常用药比较

	主治	机制	优点	缺点	价格 (仅作参考)
CC克罗米芬/枸橼酸氯米芬	主治女性无排卵性不育、黄体功能不足、男性少精子性不育、测试女性卵巢功能、男性下丘脑、性腺轴等功能。	促排卵药。属弱雌激素，竞争下丘脑垂体雌激素受体，抗雌激素作用，使下丘脑–垂体诱发FSH增加促进卵泡发育刺激排卵。	1) 促排成功率高达80%； 2) 使用方便； 3) 价格便宜。	1) 依赖性腺轴解剖及功能的完整； 2) 诱发排卵周期Luf发生率较高； 3) 宫颈粘液较少，造成精子可能更难以穿透粘液； 4) 阻碍子宫内膜增生，干扰胚胎植入，故妊娠率低； 5) 易致多胎； 6) 副作用大； 7) 易致畸。	50 mg × 10粒 × 2板/盒、胶泰制剂、参考价一盒约¥44~63
LE来曲唑	原本主要用于 绝经后女性， 属于微刺激方案 促排。	促排卵药(与CC诱导排卵的机制相似)。 属芳香酶抑制剂， 但无抗雌激素作用， 阻止雄激素转化为雌激素，减少体内雌激素含量，进而使下丘脑–垂体诱发增加FSH含量促进卵泡发育并刺激排卵。	1) 诱导排卵； 2) 促子宫内膜发育，对使用CC出现子宫内膜发育不良者，可用LE进行改善； 3) 多胎率较低； 4) 宫腔内人工授精(IUI)结合本品使用比较常见。	1) 有诱导排卵时产生出生缺陷可能； 2) 价格偏贵。	2.5 mg × 30粒 × 1板/盒，片剂，参考价一盒约¥763~1369
EV戊酸雌二醇片/补佳乐	刺激子宫内膜增生，修复损伤子宫。与孕激素联合使用建立人工月经周期。	为天然雌激素。 能促进和调节女性 生殖器官和副性征的正常发育，常用作 改善ER，促进子宫内膜增生的首选药。	1) 促进子宫内膜的生长，可提高妊娠率； 2) 在治疗排卵障碍时可提高雌激素水平，不抑制排卵，也基本不影响内源性激素生成； 3) 由于CC会抑制子宫内膜生长，可用EV来弥补CC的不足。	1) 致癌性(子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌等)； 2) 潜在胚胎毒性/致畸性(妊娠早期使用常引起胎儿发育异常，出生缺陷率增高。如治疗期间怀孕，应立即停药)； 3) 致突变性(有可能使女胎男性化。故需谨慎使用)； 4) 剂量不当可致P/E比例失调，ER“窗口期”延迟，不利胚胎着床。	1 mg × 21粒 × 1板/盒，片剂，参考价一盒约¥50~100

续表

E2/DYD 芬 吗 通

原主治围绝经期综合症。也用于卵巢储备功能下降，卵巢早衰，子宫内膜菲薄，ER不良，异常子宫出血、宫腔粘连术后、冻胚移植激素替代等。

天然雌孕激素复合制剂，为治疗薄型 子宫内膜常见药物， 也是连续序贯疗法的激素替代品。 由雌二醇、地屈孕酮 组成。模拟雌激素和 黄体酮，形成规律的 月经周期，补充缺乏的雌孕激素，可治疗 围绝经期综合症， 也可改善卵巢功能， 增加子宫内膜厚度， 增强ER，提高妊娠率。

1) 可口服或阴道 给药， 2) 可控制及模拟 正常月经周期， 使内膜由增生期向 分泌期转化，避免 内膜过度刺激。 3) 增强卵巢功能， 改善薄型子宫内膜 厚度，改善ER不良的效果较为理想 4) 因POI患者HRT方案中雌孕激素连续序贯疗法相对 复杂，复方制剂的 依从性明显优于 单药配伍。

1) 单独应用于薄型子宫内膜疗效欠佳； 2) 易致阴道不规则出血； 3) 损害肝肾功能， 口服后易被肝脏 大量灭活，降低其 生物活性； 4) 雌孕激素过高易致水钠潴留， 如高血压、高血脂，且增加血栓栓塞性 疾病风险，如缺血性中风、缺血性心脏病； 5) 易使子宫内膜 增生过长； 6) 降低免疫力， 易致阴道感染； 7) 容易诱发雌激素依赖性恶性肿瘤。

雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装2 mg：2 mg：10 mg × 28片/盒，参考价¥98~155

4.4. 中医ER相关理念

不孕症中医称为“无子”，中医理论认为，肾为先天之本，元气之根，主生殖，藏精气，系胞宫。ER相当于胚胎种植的“土壤”，其位在胞宫，依赖于先天之精的滋养、肾气的固摄，和后天水谷精微物质的充养，以及气血充足，疏而不滞，畅而不瘀。ER归属于“不孕”范畴。《傅青主女科》云：“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物，皆有子之道也”。若肾精不足，精血亏乏，肾脏功能失调，无以化气行水，痰湿内生，血滞为瘀，最终导致月经失调、排卵不畅、胞宫纳受不能，以致不孕。

中医辨证不孕可分为肾虚血瘀、肾虚痰湿、肾虚肝郁、肾虚痰瘀等。中医认为ER低下以肾虚血瘀为基本病机，肾精虚衰，肾阳亏虚，肾阴匮乏，瘀血内阻，子宫内膜规律性增生障碍，不能受纳受精卵，而致不孕或流产。ER差多表现为内膜薄，形态异常，其气不充，其血不养，不可受胎。薄型子宫内膜属于中医“不孕”、“月经过少”范畴，该病虽病在胞宫，但与肾密切相关。子宫内膜生长的根本有赖于肾精充沛，肾气充足。若肾精不足，无精化血，则胞脉失养，导致子宫内膜难以生长至正常的厚度，容受性下降。另一方面，肾精亏损可通过多个环节导致血瘀，形成瘀血内阻，胞脉失养，所见子宫的血流PI、RI指标相应低下，提示血瘀的存在，致子宫内膜失于濡养，影响正常的血液流通及子宫内膜的生长发育。可见，该病乃属本虚标实，虚实夹杂之症。肾虚血瘀是其常见病证，肾精亏虚是薄型子宫内膜的根本病因病机，瘀血是薄型子宫内膜的病理基础，胞脉瘀阻为核心环节。因此，对于薄型子宫内膜治疗当以补肾精、化瘀通络为根本大法[37] [38]。益肾填精使得精血充足流畅，气血生化有源，化瘀通络可使血脉通利，精微物质得以布散，改善胞宫精气血液灌注，内膜才有生长的动力，与现代医学促进子宫内膜生长有异曲同工之处。

另“女子以血为本”，肝藏血，主疏泄。《妇科秘诀大全》曰：“妇人以血为海……每多忧思忿怒，郁气居多不孕”。在行使IVF-ET等生殖技术中，患者多经历反复移植失败的痛苦，情绪多抑郁、紧张、压力大，易致肝气郁结，气滞血瘀，凝结于胞宫、胞络，导致种植失败。由此可见，肾精气血充足，脉络通畅，才能为胞宫化生经血、妊娠、育胎提供物质基础。因此，中医认为补肾填精、益气养血、活血化瘀是改善ER的关键，再结合月经周期变化规律加减用药，以调理“肾–天癸–冲任–胞宫”生殖轴。

4.5. 中药改善ER

中药改善ER，主以补肾为核心，辅以健脾疏肝化瘀类药，以期达到填精益气、养血活血、祛湿化瘀之功，从而全方位调节肾–天癸–冲任–胞宫轴的功能，则有子可期。研究[39]发现，补肾中药可促进子宫内膜生长，改善子宫内膜血运，从而提高薄型子宫内膜患者的ER及妊娠率。更有数据显示，益肾填精类中药可发挥对子宫动脉和内膜血流的促进作用[40]，而化瘀通络类中药使子宫内膜充分剥脱，促进子宫血液循环，改善子宫内膜血供，促进子宫内膜功能的恢复和正常生长[41]。

中药改善子宫内膜厚度及形态异常：尤爱娟等[42]通过临床观察发现温肾健脾活血方可以增加子宫内膜厚度，改善内膜分型，提高临床妊娠率，且疗效优于阿司匹林肠溶片组。动物实验表明，枸杞多糖灌胃联合骨髓间充质干细胞移植可明显增加薄型子宫内膜模型大鼠的内膜厚度，且疗效优于单独骨髓间充质干细胞移植[43]。刘芳等[44]研究发现，滋肾活血方可以增加不孕症患者子宫内膜厚度，增加A型和B型子宫内膜比例，改善ER。以上研究说明中药可以通过增加子宫内膜厚度及改善子宫内膜形态，提高ER和临床妊娠率。

中药改善子宫内膜血流动力学异常：万萍等[45]研究发现，补肾活血汤联合芬吗通可以降低不孕症患者的子宫PI、RI及收缩期峰值流速/舒张期流速(S/D)，疗效优于对照组，且1年内妊娠率也高于对照组，说明该方联合西药治疗可以提高薄型子宫内膜不孕症患者的ER及妊娠率。

中药能多途径、多靶点，整体干预，方便易行，治疗安全性高，副作用小，效优价廉等优势，并能助孕安胎，不影响母婴健康，疗效显著。中药多种成分可发挥雌激素滋养作用，对女性内分泌功能有整体调节作用，故能助孕安胎。例如肉苁蓉可刺激卵巢分泌雌激素，菟丝子对卵泡发育有促进作用等[46]，可作为西药的替代品或辅助用药。

4.6. 中西结合用药优势

大量临床研究显示，单用促排卵药物会降低ER [47]，以及西药存在诸多副作用。若联合中药使用，则大大减少了不良反应的发生，且提高了临床疗效。

研究[5]显示，补肾中药联合EV能明显提高不孕症患者子宫内膜容受性及妊娠率，减少EV用量及其副作用。因其改善了盆腔局部微循环，促进了子宫内膜的生长及形态改善，为妊娠提供了良好的条件，故补肾中药联合EV治疗不孕症疗效更佳。

本研究进一步证实中西药联合运用改善ER临床疗效优于单用西药。子宫内膜厚度、优质的子宫内膜类型、子宫良好的内环境(包括血运和内分泌激素调节)、正常周期的建立为妊娠准备的必要条件，以及中药全方位的补肾健脾疏肝化瘀，整体调节为推进妊娠成功的动力，缺一不可。减少西医药引发的不良反应，从根本上改善ER，提升临床妊娠率。已有研究表明，中药联合CC及EV治疗不孕症，能有效改善ER，提高妊娠率[48]，大大减少西药副作用，并可保胎安胎，为母婴健康保健护航，值得临床借鉴。

4.7. 结合本研究Meta分析的结论

本文18项研究中，14项疗程长达3个月经周期或以上，1项为2个月，2项研究为1个月经周期，仅1项未提及具体时长，但注明10天为一疗程。本文Meta分析显示，在各个观察指标的森林图中可以看出，不管是单独比较回顾性研究的结果，还是总体研究结果相比，该项研究均未对结局造成影响，故本文所纳入的回顾性随机研究并不影响其结果。

根据上述Meta分析结果可得出：1) 纳入的18项研究结果显示，中西药联合改善ER低下在子宫内膜厚度增长方面效果明显优于单用西(P < 0.05)；2) 纳入的10项研究表明，中西药联合改善子宫内膜类型明显使A型优势内膜占比高于单用西药(P < 0.05)；3) 纳入的8项研究结果表明，中西药联合改善PI指数对比单用西药更能降低PI指数，从而改善子宫内膜血运条件(P < 0.05)；4) 纳入的5项研究结果表明，中西药联合改善比单用西药更能降低子宫动脉阻力指数，从而进一步改善子宫内膜血运条件(P < 0.05)；5) 纳入的8项研究结果表明，中西药联合对比单用西药改善性激素E2水平增长方面效果更明显(P < 0.05)；6) 纳入的4项研究结果表明，中西药联合对比单用西药改善P水平方面效果更优(P < 0.05)；7) 纳入的15项研究结果表明，中西药联合对比单用西药在提升临床妊娠率方面效果更优(P < 0.05)；8) 纳入11项研究进行亚组分析，CM + EV改善子宫内膜厚度的有8项研究，CM + 来曲唑改善子宫内膜厚度的有3项研究。两亚组间结果比较，对不孕症患者子宫内膜厚度的改善效果CM + EV优于CM + 来曲唑，差异显著，差异有统计学意义；9) 纳入18项研究进行亚组分析，9项为薄型子宫内膜不孕症，另9项为非薄型子宫内膜不孕症。两亚组间比较结果显示，中西药联合改善薄型子宫内膜厚度效果优于改善非薄型子宫内膜不孕症，差异显著，差异有统计学意义；10) 纳入15项研究进行亚组分析，8项研究中药配方以补肾填精益气养血为主，另7项研究中药配方以补肾活血化瘀为主。两亚组间比较结果显示，亚组方剂的优势无显著差别(P = 0.20)，差异无统计学意义，西药联合运用的中药方剂，无论以补肾填精益气养血为主，还是以补肾活血化瘀为主，对改善ER及妊娠结局无明显差异，临床疗效均优于单用西药治疗。说明中西药联合改善ER更具优势，无不良反应，简便价廉，易操作无损伤，减轻心理负担，远期效果好，对母婴健康有利。

4.8. 安全性评价

评价内容包括：1) 不良反应：过敏反应、消化道反应；2) 肝肾功能监测。

18篇文献中仅有1篇报道了治疗期间严密监测肝肾功能，未见异常不良反应，其他文献均未有报道不良反应相关内容。在以往的西药治疗不孕症中较常出现的不良反应有：口干、头晕、头痛、便秘、皮疹、卵巢过度刺激综合征、脱发、未破裂卵泡黄素化综合征等。本次中西药联合用药研究中18篇文献均未有提及两组病人在治疗期间出现不同程度的不良反应，其结局均为良好。

4.9. 发表偏倚

纳入的18项RCT研究，通过漏斗图进行基本偏倚分析，结果显示左右基本对称，仅有1篇跨界阳性，大部分正常，并较集中于上部，表示结果较为稳定，总体应为无发表偏倚。见图14。

Figure 14. Publication bias (funnel plot)

图14. 发表偏倚(漏斗图)

4.10. 本研究的局限性

本研究纳入的18项研究质量不一，存在一定的局限性：1) 因研究时间较短，为近五年，收集病案数据时间缺乏，观察样本量少，可以增加研究时间，多收集病案数据，扩大样本量，以增加研究资料的精确性，使中药联合西药在治疗ER方面发挥优势，以增加结果的可信度；2) 纳入的RCT数量有限，未能进一步评估偏倚风险，需要继续扩大样本量，延长所研究的时间轴，纳入更多更优质的文献进行比较；3) 纳入的RCT方法学质量普遍偏低，大多未具体阐述其盲法和分配隐藏，导致无法评估实施、测量等偏倚。故本系统评价可能存在研究者对此实施、结果测量上的偏倚，从而影响结果的论证强度；4) 纳入的研究结果有17项研究说明使用了随机数字表法或随机数字法分配，仅有1篇提及使用双盲法但未具体描述，其余文献均未提及实施盲法情况，有选择性偏倚的可能性。5) 目前药理研究主要集中在生化及影像学等宏观指针上，缺乏中药在信号通路及等层面的研究，造成研究面狭窄、研究方法陈旧等问题；6) 虽然采取了广泛的检索策略，搜索中有外文文献，但最终纳入文献中缺少外文文献。获取途径有限，只纳入了公开发表文献。因国外临床中西药联合针对ER的研究较少，且局限于实验室研究，且质量为中低质量文献。一般情况下，结果有显著差异的研究更容易在英语期刊上发表，而未发表的研究及摘要形式发表的研究，结果为无显著差异的可能性更大。因此，不能完全排除存在发表上的偏倚；7) 对于中药提高ER缺乏统一的疗效评判标准；8) 目前研究多为临床观察研究，体外实验不足；9) 本研究因研究时间及样本量有限，以及未能将目光转向纯中药疗效研究，并未对中药方剂进行拆方，可通过进一步深入研究中药方剂中特殊药对药组为临床治疗ER提供用药依据；10) 纳入研究文献数量较少，补肾化瘀类相对单纯补肾类中药而言，对妊娠结局的影响在本研究中从数据上来看略显优势，但无统计学意义，仍需要多中心、大样本等更高质量的研究资料支持；11) 总体相关重要因素：如不孕不育原因，辅助生殖方案不同(大多为长方案)，用药不同，用药剂量及时间不一致。还有由患者造成的不可避免的数据缺失的影响。这些都是研究结果可能存在潜在的偏倚；12) 中医不孕症缺乏辩证分型，在收集资料时缺乏统一，将有可能影响研究质量；13) 缺乏疗程及用药剂量的具体比较分析，有可能对结局造成影响；14) 纳入研究的文献质量不一，国内研究质量普遍有待进一步提高，在一定程度上影响了结果的稳定性，使结论的推广受到了一定限制。今后相关研究尚需从以下几方面加以完善：1) 扩大研究的样本量，进行合理的样本含量估算，对失访数据进行详细描述和意向性治疗分析；2) 使RCT向双盲标准看齐，设计良好的随机方法和分配隐藏可减少偏倚；3) 需要有足够的随访时间，观察远期效果及不良反应，分析不同随访时间的数据，以便为全面的评价疗效与安全性提供客观依据。

5. 结语

5.1. 结论

因生育率持续下降，不孕症已引起医学界乃至全人类的高度重视。ER是胚胎成功种植的重要因素，随着辅助生殖技术的逐渐成熟，ER低下所致的反复失败已成为研究重点和难点。综上所述，中西药联合改善ER较纯西药治疗更具优势，中西药联合能有效增加不孕症尤其是薄型子宫内膜患者的子宫内膜厚度，并改善其子宫内膜类型，降低子宫动脉PI及RI，从而改善子宫内膜血运，增加血性激素分泌，提高子宫内膜容受性及妊娠率，同时减轻临床症状，降低西药不良反应等风险，具有多途径、多靶点，整体干预，方便易行，治疗安全性高，副作用小，效优价廉等优势，并能助孕安胎，不影响母婴健康，疗效显著，有望进一步临床推广。未来临床上仍需开展更多高质量的RCT，为中西医结合治疗改善不孕症患者的ER提供循证医学证据。

5.2. 不足与展望

因研究时间较短及笔者知识的局限性，本研究的样本量及远期效果探讨方面还存在不足，可增加研究时间，扩大样本量，使得研究数据更为精确，以增强结果的可信度。

ER低下不孕症致IVF-ET反复失败或流产频发，已成为医疗界一大瓶颈。现今导致ER低下的具体理化因素，目前仍处于尚不明确的状态，故很难以统一的指标对临床疗效进行具体评价。许多尝试提高子宫内膜容受性的方法仍处于理论阶段，需要以更多更科学的研究方法来评价其疗效。

肾虚血瘀可作为研究ER低下的窗口，值得今后更深入的研究和探讨，为未来亟待解决的问题指引方向，使IVF-ET等生殖技术更加成熟，以保证其术后的稳定性，提高临床妊娠率及生育率。未来可在肾虚血瘀不孕症的相关中医药方面的研究展开深入的探讨，并研究其具体用药规律。

NOTES

^*通讯作者。