儿童产单核细胞李斯特菌脑膜炎2例并文献复习

Listeria monocytogenes Men Ingitis in Two Immunocompetent Children and a Review of the Literature

摘要: 目的：总结2例免疫功能正常儿童产单核细胞李斯特菌(Lm)脑膜炎的临床特点及抗生素治疗效果，提高对该疾病的认识。方法：回顾性分析2018年5月至2020年5月山东大学附属威海市立医院儿科收治的2例免疫功能正常的儿童产单核细胞李斯特菌脑膜炎的临床特点及治疗经过，并进行相关文献复习，对比分析国内儿童Lm脑膜炎病例报道中误诊情况、抗生素使用及相关并发症情况。结果：患儿均有发热、胃肠道等症状，脑脊液检查为典型化脓性脑膜炎表现，误诊及漏诊患儿有11例，7例患儿出现并发症；治疗上对头孢类药物不敏感，青霉素类仍作为首选药，美罗培南、万古霉素、利奈唑胺亦可作为临床选择用药。结论：对于有胃肠道症状的脑膜炎患儿，经验性抗生素治疗无效时，需警惕Lm脑膜炎，减少误诊及漏诊率，及时开始能覆盖李斯特菌的抗生素治疗，降低死亡率。

Abstract: Objective: To summarize the clinical characteristics and treatment outcome of 2 cases of Listeria monocytogenes (Lm) meningitis in immunocompetent children so as to improve clinician’s awareness of the disease. Methods: The clinical features and treatment of Lm meningitis in children admitted to the Pediatrics Department of Weihai Municipal Hospital affiliated to Shandong University from May 2018 to May 2020 were analyzed retrospectively. The study summarized related literatures, and compared selection of misdiagnosis, antibiotic use and related complications in children with Lm meningitis reported in cases. Results: All patients had typical purulent meningitis syndromes including fever, gastrointestinal tract, CSF and other symptoms; 11 cases of misdiagnosis and missed diagnosis, and 7 cases had complications. Penicillins is currently the first choice of treatment, while meropenem, vancomycin and Linezolid could be administered as alternative drugs for Lm meningitis. Conclusions: For children with meningitis, when the empirical antibiotics treatment failed to be effective, the possibility of Lm meningitis should be considered, and ant-ibiotics that can effectively cover Lm should be adjusted in time.

1. 引言

单核细胞增生性李斯特菌(Lm)是一种短小的革兰阳性无芽孢杆菌，存在于自然环境中，以土壤、腐败的食物及水源中居多，因误食而引起食源性传播。主要累及的人群为新生儿、老年人、孕妇及免疫功能低下者[1] [2]。临床表现为脓毒症、脑膜炎、流产及死产等，在免疫功能正常的儿童中并不多见[3]。但该菌具有嗜神经性，进展迅速，常伴严重并发症且病死率高，尤其是合并脑积水、脑干脑炎及脑脓肿等[4]。本文报道2例免疫功能正常的儿童产单核细胞李斯特菌脑膜炎，探讨其临床表现及诊疗经过，并对近10年国内有关免疫功能正常儿童李斯特菌脑膜炎的病例报道进行回顾性分析，总结误诊情况、抗生素使用及相关并发症情况，以加强对李斯特菌的认识，提高该菌感染的诊治水平。

2. 病例资料

病例1，患儿女，6个月，因“发热伴呕吐2天”于2018年5月12日入院。发病前1周有一过性低热及腹泻病史。查体：精神不振，颈部略抵抗，前囟饱满，有波动感。口唇无青紫，咽部充血。心肺腹查体未见明显异常。病理征及脑膜刺激症阴性。四肢皮肤暖。头颅MRI示脑实质内未见明显异常信号，双侧额颞部脑外间隙增宽，各脑室大小、形态未见明显异常，中线结构居中。实验室检查体液免疫及细胞免疫功能正常，血培养无菌生长。初步诊断：化脓性脑膜炎。病初家长不同意腰椎穿刺术，予头孢曲松抗感染2天，患儿仍持续发热及呕吐。再次动员家长，家长同意。5.14日查脑脊液常规提示白细胞总数明显升高，分类中以单核细胞为主，葡萄糖及氯水平降低。脑脊液培养出Lm。药敏试验为青霉素G、美罗培南敏感。改为注射用青霉素钠(29 d)联合美罗培南(31 d)抗感染，在体温正常2天后出现反复低热，征得家长同意后加用万古霉素静滴(共14 d)，3日后患儿体温将至正常，未再反复。5.30日及6.13日复查脑脊液培养均阴性，末次复查脑脊液常规：白细胞计数20/ul、多核细胞10%、单核细胞90%；脑脊液生化：总蛋白301 mg/L、葡萄糖2.87 mg/dl、氯113 mmol/L；炎症指标正常，6.14日出院，未再复发，无神经系统后遗症。见表1。

Table 1. Clinical characteristics of 2 cases of Listeria meningitis

表1. 2例产单核李斯特菌脑膜炎的临床特征

临床特征		例1	例2
脑脊液检查	白细胞数(×10^6/L)	555	300
	多核细胞比例%	85	72
	蛋白水平(mg/L)	223	413.1
	氯(mmol/L)	112	120.7
	葡萄糖(mg/dl)	3.62	2.44
	培养	阳性	阳性
	培养	阴性	阴性
血液检查	白细胞数(×10^9/L)	19.52	13.12
	中性粒细胞比例%	69.4	57
	C-反应蛋白(mg/L)	67.92	55.5
抗生素治疗	经验治疗，持续时间	头孢曲松，2 d	头孢曲松，6 d
		美罗培南，3 d	美罗培南，6 d
	目标治疗，持续时间	注射用青霉素钠，16 d	美罗培南，29 d
		美罗培南，28 d	注射用青霉素钠，16 d
		万古霉素，14 d	利奈唑胺，14 d
初步诊断		化脓性脑膜炎	急性胰腺炎？
并发症/转归		无/治愈	无/治愈
诊断时间		4 d	6 d

病例2，患儿男，4岁，因“发热9天，腹痛8天，头痛3天”于2020年5月31日入院。院外已静滴头孢曲松3天。发病前有不洁肉食病史。查体：神志清，精神差，颈部可触及多个肿大淋巴结，约1.2 cm * 1.2 cm，质软，无触痛，活动度可。咽部充血，扁桃体I度，无脓栓。颈软，心肺查体无明显异常。腹软，全腹轻压痛，肝脾未触及。脑膜刺激征阴性。实验室检查：细胞免疫及体液免疫功能正常。血培养无菌生长。血淀粉酶：248 IU/L、尿淀粉酶：3132 U/L；腹部B超示肠系膜淋巴结肿大，肝胆胰脾肾阑尾未见异常。颈部B超示双侧腮腺多发结节、颈部淋巴结可见。头颅MRI示左额叶FLAIR高信号，可能为部分容积效应所致；左侧小脑幕条状DWI高信号，不排除伪影或脑膜增厚。初步诊断：急性胰腺炎？入院后禁饮食，予头孢曲松(6 d)联合美罗培南静滴，奥美拉唑保护胃粘膜。病情无好转，复查血淀粉酶无升高，胰腺影像学检查未见明显异常。患儿头痛症状逐渐加重，6.3日查脑脊液提示白细胞总数明显升高，分类中以单核细胞为主，葡萄糖及氯水平降低。脑脊液培养出Lm。药敏试验为青霉素G、复方新诺明、红霉素、美罗培南均敏感。予停用头孢曲松，美罗培南(35 d)联合注射用青霉素钠(16 d)抗感染，2天后患儿体温正常，腹痛及头痛逐渐缓解，复查炎症指标及血、尿淀粉酶下降。6.11日患儿再次发热，热时诉头痛，伴哭闹，先后3次复查脑脊液(6.10日、6.22日、6.28日)常规、生化均正常，脑脊液培养阴性。复查头颅MRI示左额叶FLAIR高信号，可能为部分容积效应所致；左侧小脑幕条状DWI高信号，较前范围略增加；脑沟较同龄人略增宽。复查炎症指标升高，故考虑二次感染，6.22日停用注射用青霉素钠，改为利奈唑胺(14 d)静滴。6.30日起患儿体温正常，未再反复，7.6日出院，无神经系统后遗症。见表1。

3. 文献综述

应用中国知网(CNKI)、万方数字化期刊全文数据库(万方)、中文科技期刊全文数据库(VIP)等检索工具检索2013年2月~2023年2月国内诊断明确、资料比较完整的儿童免疫功能正常李斯特菌脑膜炎的病例报道共收录8篇[5]-[12]，报道病例15例，加上本文2例，确诊病例共17例。

患者发病年龄为6个月~13岁，中位年龄2岁。男女性别比例11:6。所有患儿有发热、呕吐、头痛的比例为70% (12/17)，颈抵抗52%(9/17)。17例患儿中血培养阳性5例，脑脊液培养阳性16例。全血白细胞计数18.10 (10.04, 239.9) × 10⁹/L，均以中性粒细胞升高为主79.4% (54%, 90%)。脑脊液检查，白细胞计数650 (96, 4070) × 10⁶/L，多核细胞百分百65% (13%, 92%)，葡萄糖2.63 (0.23, 5.43) mmol/L，氯110 (96.9, 126) mmol/L，总蛋白水平1257 (210, 4674) mg/L。17例患儿误诊情况、抗生素使用及相关并发症情况见表2。

Table 2. Listeria meningitis in immunocompetent children

表2. 免疫功能正常儿童Lm脑膜炎

作者	年龄，性别	临床表现	初步诊断	抗生素治疗，持续时间	并发症	转归
吕勇等[5]	13岁，男	发热、头痛、呕吐	——	阿莫西林/克拉维酸钾，3 w	无	治愈
郭虎等[6]	8岁10月，男	牙龈出血、发热	急性白血病	美罗培南，7 d 青霉素G，26 d	无	好转
	1岁6月，男	发热、咳嗽、腹泻	肠套叠整复后	美罗培南，10 d 青霉素G，25 d	无	治愈
张垚等[7]	6岁，男	发热、头痛	颅内感染	氨苄西林，4 w 美罗培南，4 w	不完全肠梗阻	治愈
	8个月，男	发热、呕吐、腹泻	——	氨苄西林，3 w 美罗培南，3 w	无	治愈
辜蕊洁等[8]	1岁6月，男	发热、烦躁	上感	氨苄西林，不详 利福平，不详 复方新诺明，不详	无	治愈
	1岁8月，男	发热、抽搐	上感复杂性热性惊厥	氨苄西林，不详 美罗培南，不详	抽搐	治愈
马强等[9]	11个月，男	发热、烦躁、呕吐	脓毒血症	万古霉素，8 d 氨苄西林/舒巴坦，40 d	脑水肿	治愈
李牧寒等[10]	1岁，女	发热、呕吐、腹泻	——	美罗培南，不详 阿莫西林舒巴坦，不详	败血症、肺炎	治愈
	2岁，女	发热、抽搐、腹痛、腹泻	——	美罗培南，不详 万古霉素，不详	阑尾炎	治愈
	9岁，男	发热、头痛、腹痛	——	美罗培南，不详 甲硝唑，不详	麦克尔憩室炎	治愈
高慧等[11]	不详，女	发热、呕吐、 意识改变	细菌性脑膜炎	氨苄西林，3 w 万古霉素，27 d	无	治愈
	不详，女	发热、呕吐、 意识改变	细菌性脑膜炎	美罗培南，15 d 青霉素G，18 d 利奈唑胺，8 d	无	治愈
	不详，女	发热、呕吐、 意识改变	细菌性脑膜炎	氨苄西林，46 d 美罗培南，19 d 利奈唑胺，18 d	无	治愈
桑鑫泉等[12]	6岁10月，男	发热、腹泻、 呕吐、意识障碍	重症病毒性脑炎	氨苄西林，不详 美罗培南，不详 复方新诺明，不详 利奈唑胺，不详	无	治愈

4. 讨论

单核细胞增生性李斯特菌(Lm)是李斯特菌属中唯一可引起人类感染的菌属，包括16个血清型，其中3型可感染人类，为1/2a、1/2b和4b，主要通过未经高温消毒的牛奶、软奶酪、熟食肉类、蔬菜及生海鲜等食物进行传播[13]。本文中病例1发病前曾食用冰冻母乳，病例2食用不洁肉类，与报道相符。脑膜炎是产单核细胞李斯特菌感染最常见的临床疾病。由于Lm为细胞内寄生菌，细胞免疫在清除细菌中起主要作用，故免疫功能正常儿童患此病并不多见。本文中2例患儿入院后查细胞免疫及体液免疫功能均正常，仍感染Lm，临床中并不多见。

儿童Lm脑膜炎临床表现及脑脊液检查缺乏特异性，是造成误诊及漏诊的主要原因。免疫功能正常儿童Lm脑膜炎临床表现主要为发热、呕吐、腹痛、头痛和意识障碍，有时伴有颅内压增高及神经系统查体阳性表现，易误诊为胃肠道疾病及病毒性脑炎。本报道中2例患者主要表现为发热、呕吐、腹痛、头痛等。病例2中发热、腹痛尤其突出，在诊疗中我们曾怀疑急性胰腺炎，但查胰腺B超未见异常，血尿淀粉酶无进行性增高，故诊断不成立，在入院4天后明确诊断。本文回顾性分析17例患儿，临床表现为发热、呕吐、头痛者12例，占70%，神经系统查体阳性占52%。误诊及漏诊有11例，约占比64.7%，误诊疾病类别分别为急性胰腺炎、急性上呼吸道感染、热性惊厥、脓毒血症、细菌性脑膜炎、病毒性脑炎、肠套叠整复后。故尽早完善血液及脑脊液病原学检查，是降低误诊及漏诊率的主要措施。脑脊液培养出Lm，仍是诊断Lm脑膜炎的金标准，若血培养检出Lm，脑脊液白细胞数 > 100 × 10⁶/L，或脑脊液蛋白升高，亦可诊断本病。在临床工作中，因受抗菌药物使用的影响，故培养阳性率偏低[14]，但本研究中，脑脊液培养阳性16例，血培养阳性5例，脑脊液培养阳性率并不低，与报道不符。本文17例患者，中位脑脊液白细胞数650 × 10⁶/L，总蛋白水平升高，葡萄糖及氯水平降低，符合化脓性脑膜炎诊断标准。国外1项有关Lm中枢神经系统感染的多中心回顾性研究[15]显示，误诊、漏诊及癫痫发作与病死率密切相关，越早治疗病死率越低[16]。因此，早起识别及诊断Lm感染具有重要的临床价值。

Lm对头孢类抗生素天然耐药，氨苄西林仍是治疗的首选药物，对青霉素、SMZ、万古霉素、美罗培南、环丙沙星、庆大霉素等耐药率也很低[17] [18]。但在临床工作中，儿童化脓性脑膜炎的经验性治疗仍会首选第3代头孢类抗生素(如头孢曲松)，因其对流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌引起的脑膜炎具有良好作用，对改善谷氨酸转运表达，降低兴奋性谷氨酸毒性，减轻脑组织损害，达到保护神经的效果[19]，且易透过血脑屏障，但这对Lm脑膜炎会造成治疗失败。本文国内治愈案例中应用抗生素包括青霉素G、氨苄西林、阿莫西林克拉维酸钾、阿莫西林舒巴坦、美罗培南、万古霉素、利奈唑胺、甲硝唑、复方新诺明，其中联合用药16例。近几年国内外报道中对青霉素及美罗培南的疗效多次给予肯定。例如，2020年《微生物》[20]报道β-内酰胺类(青霉素和氨苄西林)，无论是否含有庆大霉素，都是考虑用于治疗李斯特菌病的主要抗生素。胡冰[21]等研究发现美罗培南对Lm脑膜炎的有效率约68.7%，11例患儿临床症状好转，体温及脑脊液正常。本组2例患儿均使用青霉素联合美罗培南抗感染，患儿病情均有恢复。万古霉素作为青霉素过敏患者的替代治疗，其疗效近年也在国内外得到认可。2017年Pagliano P [22]在对Lm的研究中对万古霉素的疗效也给予肯定。也曾有部分国外文献[23]报道应用利奈唑胺治疗Lm脑膜炎成功的病例，但病例数较少。本组2例患儿在病情反复后分别加用万古霉素及利奈唑胺，取得不错效果，为上述观点提供有力证据。另外，2020年国外期刊研究[13]中指出甲氧苄氨嘧啶与磺胺类药物(如磺胺甲恶唑–复方新诺明)联合使用被认为是治疗的第二选择。本研究中有2例患儿联合使用复方新诺明，成功治愈，这为我们以后在Lm的治疗中提供更多的用药方案。目前，关于治疗的持续时间还没有达成共识，根据病例的严重程度，治疗持续时间从10天到8周不等[24]。

据报道，Lm是导致脑积水的第二种最常见病原体；2022年国内报道的8例Lm脑膜炎患儿中有2例出现脑积水，约占25%，2例患儿均死亡。除脑积水外，也有低钠血症、嗜血细胞综合征等并发症，死亡率高[25]。本研究中有7例患儿出现并发症，分别为肺炎、麦克尔憩室炎、不完全性肠梗阻、阑尾炎、败血症、脑水肿，但幸运的是17例患儿均成功治愈，顺利出院。

综上所述，Lm感染在免疫功能正常的儿童中并不多见。诊断以发病前是否有不洁饮食、临床表现、实验室检查为基础。该病可能会误诊为胃肠道疾病及病毒性脑炎等儿童期常见病。对于经验性抗生素治疗效果不佳的患儿，需警惕此病。希望各位儿科临床医师通过本报道提高对Lm的重视，及时诊断、治疗，改善患儿预后，减少误诊及漏诊。