1. 引言
慢性萎缩性胃炎(Chronic atrophic gastritis, CAG)是胃粘膜上皮在反复遭受损害(生物的、物理的或化学的)后固有腺体减少，呈现的一种异变炎症状态[1] [2]。CAG可能会伴有假幽门腺化生甚至肠腺化生，所以胃黏膜萎缩(Gastric atrophy, GA)和胃黏膜肠上皮化生(Gastric intestinal metaplasia, GIM)均意味着可诊断CAG [3]。目前，CAG已被公认为胃癌前病变状态。一项关于CAG近10年(2010~2020)患病率的研究发现，全球CAG患病率约为25%，其中幽门螺旋杆菌阳性患者患CAG的风险是阴性患者的2.4倍[4]。Zhang等对10年来我国华南地区不同年龄段的慢性萎缩性胃炎行回顾性的分析，发现2011年至2020年，我国华南地区CAG总患病率为20.92% (24084/115110)，而且2016~2020年发病率(22.30%)明显高于2011~2015年发病率(18.78%) [5]。另外，2016~2020年间的CAG患者年龄明显更小(45岁以下)，且存在更多的肌体萎缩和更多的自身免疫性萎缩性胃炎。这些结果表明我国的CAG疾病负担较重。
目前，CAG治疗的西医疗法主要为根除幽门螺杆菌、抑制胃酸产生、保护胃黏膜或者提升胃动力等对症治疗法[6]。西医治疗慢性萎缩性胃炎尚缺乏特异而根治效果确切的方法[7]。近年来，越来越多的CAG治疗研究发现中医药治疗CAG具有独特优势。目前，我国最新诊疗意见将CAG按中医证型分为六种，如肝胃气滞证、肝胃郁热证等[7]。在治则上，我国名老中医以前人经验为基础，结合自身临床实践，逐渐创新CAG新治法，包括浊毒、五脏、脾虚寒热瘀毒、阳化气、阴成形理论、络病理论论治等[8]。目前形成的治法内外相联，创新性地发明了内服–外用、中药–腧穴等新治法[9]。另外，针刺、艾灸、耳穴压豆法、穴位埋线、推拿疗法等外治法以及各种中药汤剂均有大量用于CAG的研究[10]。例如，一项Meta分析显示康复新液可于临床显著辅助CAG的治疗，胃复春颗粒则最抑制幽门螺杆菌，香砂养胃丸改善胃痛、胃胀症状方面为优选，胃复春治疗反酸恶心、嗳气症状显著，摩罗丹则可明显改善胃黏膜萎缩[11]。升阳益胃汤可治疗属脾胃虚弱证的慢性肾脏病或支气管哮喘，属湿阻中焦证的慢性泄泻和慢性咳嗽，属清阳不升证的糖尿病，属浊阴不降证的前额冷痛或呃逆，属内化郁热证的哮喘和肺病[12]。实验研究已经证实该汤剂可以抑制慢性萎缩性胃炎大鼠胃组织中IL-6和TLR4的表达，其可能的机制在于抑制TLR4介导的信号转导途径，从而阻止下游的细胞因子(如：IL-6)信号转导，降低胃黏膜损伤[13]。升阳益胃汤还可以升高CAG患者血清胃泌素-17 (Gastrin-17, G-17)，并改善胃内酶水平，例如胃蛋白酶原I (pepsinogen I, PG I)和胃蛋白酶原II (pepsinogen II, PG II)，进而对患者纳呆和胃胀等不适症状有治疗作用[14]。
本研究选用雷贝拉唑作为升阳益胃汤的联合疗法用药，探索其对CAG患者的临床疗效。
2. 资料与方法
2.1. 病例纳入及分组
2.1.1. 样本量
随机选取2022年8月~2023年7月于我院中医门诊及消化内科门诊进行就诊的慢性萎缩性胃炎患者(120名)入组研究。随机分组，行不同治疗，分为对照组(n = 60)与研究组(n = 60)。自研究启动开始12个月内所有符合入组标准的病人入组，计划最后一例研究对象于2023年3月31日前入组完毕。本次研究通过医院伦理委员会批准。
2.1.2. 诊断标准
症状及体征以《慢性萎缩性胃炎诊断标准》为参照：
胃脘部胀满不适且反复发作，胃脘隐痛，有纳差或纳呆症状，或存在胃反酸，有时伴贫血甚至消瘦等；上腹部和剑突下压之有痛或不适。
内镜检查以《慢性胃炎的内镜分型分级标准及治疗的试行意见》中的胃镜内容为评定标准。即胃粘膜颜色的改变，例如灰白色、灰色甚至灰黄；胃粘膜变薄，血管透见度增加；胃腺体萎缩后，粘膜出现颗粒感，现结节，可见腺窝增生延长或肠上皮化生。
2.1.3. 病理诊断标准
胃粘膜可见腺体萎缩，出现粘膜变薄呈炎症状态，而肌层反而增厚。在病理活检技术前患者签署知情同意书。病理活检在胃镜检查中进行，将一次性活检钳插入活检孔道，于萎缩部位取活检，张开活检钳，对粘膜上皮病变部位取活检。12周后复查胃镜，在定标处活检复查病理情况。
2.1.4. 纳排标准
纳入标准：
① 符合上述诊断慢性萎缩性胃炎的标准；
② 年龄18~65岁的男性或女性；
③ 内镜病理组织学检查确定为CAG者。
排除标准：
妊娠或哺乳期CAG患者；
合并严重疾病者或精神病者；
胃粘膜出现其他病变者；
过敏体质者；
不守医嘱、依从性差的CAG患者；
入组其他临床试验者。
脱落标准：
无法坚持到最后治疗的CAG患者；
现严重不良反应或其他严重并发症者；
自动退出者。
2.2. 治疗方案
基础治疗：行医嘱以饮食和运动疗法为主：饮食规律且清淡，忌暴饮/食，戒烟酒且忌油腻或辛辣等刺激，新鲜水果蔬菜宜多食，情志需保持舒畅，起居需避风寒，着重腹部的保暖，进行适度的锻炼。
对照组：以雷贝拉唑钠肠溶片(海斯制药，国药准字H20080125)单用治疗，晨起口服药，20 mg/次/日，连用4周。
研究组：雷贝拉唑钠肠溶片服用同对照组，另外加用升阳益胃汤加味，含炙黄芪、党参、茯苓、炒白术各15 g，另含10 g炒白芍、3 g川连、6 g法半夏/醋柴胡/升麻/防风/羌活/独活、3 g炙甘草。水煎后得一剂(300 mL)，每日早饭后1小时服150 mL，晚饭后1小时服150 mL，连服4周。
2.3. 观察指标
2.3.1. 临床疗效
临床疗效以《中医消化病诊疗指南》中的慢性萎缩性胃炎疗效判定为准。胃镜复查显示粘膜慢性炎症明显好转(或达轻度)且不见粘膜萎缩，病理组织检查腺体萎缩恢复正常，为临床治愈；胃镜复查后粘膜的慢性炎症和萎缩都好转，病理组织检查腺体萎缩恢复正常或减轻2个级度，为显效；治疗后胃镜复查粘膜病变范围与治疗前相比缩小1/2以上，病理组织查得炎症减轻1个级度以上且腺体萎缩减轻，为有效；未达到所有转好标准甚至恶化者，为无效。
2.3.2. 胃镜组织学
治疗前后使用电子胃镜观察的胃粘膜改变，参照《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见》(2017年版) [7]将病理积分为分级积分，黏膜的萎缩及肠化按诊断结果依然分为4个等级：无(0分)、轻(3分)、中(6分)、重(9分)。
2.3.3. 中医证候积分评估
参照《慢性胃炎中西医结合诊断、辨证和疗效标准(试行方案)》对CAG常见症状行评分。总分10分，低分为优。
2.3.4. G-17、PGI、PGII水平
在治疗前后，对所有患者行空腹采静脉血液(5 mL)。血液以3000 r/min的转速，离心5 min，得到血清，后使用酶联免疫吸附方法测定G-17、PGI以及PGII水平。
2.3.5. 副反应
记录所有头晕、腹泻以及恶心等副反应，统计两组出现副反应人数。
2.4. 统计学分析
本研究所有数据经SPSS 24.0统计学软件综合统计分析。计数资料用频数、百分比表示。计量资料需先行正态性检验，符合正态分布则以平均值(mean) ± 标准差(standard deviation, SD)表示，行独立样本t检验；非正态分布数据表示为中位数(Median, M)和四分位数间距(P75~P25)，行非参数Mann-Whitney U检验。以P < 0.05时有统计学意义。
3. 结果
3.1. 患者一般资料
本实验共纳入120例CAG病例。其中对照组和研究组各60例。对照组内60例入组患者，脱落2例，共58例完成试验；研究组60例入组患者，脱落1例，共59名完成试验。对照组中男性33例，女性25例；研究组含男性34例，女性25例；性别方面无显著差异。研究组CAG患者年龄中位数为48岁(35~57岁)，对照组CAG患者年龄中位数为50岁(34~57岁)，年龄分布无明显差异。对照组(2.7 ± 0.6天)与研究组(2.7 ± 0.5年)在病程长短上无差异。且两组CAG患者的中医辨证分型无差异。见表1。
Table 1. Baseline data of subjects
表1. 受试者基线资料
参数 |
对照组(n = 58) |
研究组(n = 59) |
χ2/Z/t/LR |
P值 |
性别(男，%) |
33, 56.9% |
34, 57.6% |
0.01 |
0.94 |
年龄，岁，M (P75~P25) |
50 (34~57) |
48 (35~57) |
−0.15 |
0.88 |
病程，年，mean ± SD |
2.7 ± 0.6 |
2.7 ± 0.5 |
−0.45 |
0.65 |
中医辨证分型 |
|
|
0.58 |
0.99 |
脾胃虚弱证 |
9 |
10 |
|
|
肝胃气滞证 |
10 |
10 |
|
|
脾胃湿热证 |
15 |
15 |
|
|
胃阴不足证 |
13 |
14 |
|
|
肝胃郁热证 |
6 |
4 |
|
|
胃络瘀血证 |
5 |
6 |
|
|
3.2. 两组患者疗效比较
治疗后，对照组临床治愈28例，显效11例，有效10例，无效9例，有效率为84.5%；研究组临床治愈33例，显效16例，有效9例，无效1例，有效率为98.3%；两组患者在治疗疗效上有显著差异(P = 0.03)。见表2。
Table 2. Comparison of efficacy between the two groups before and after treatment
表2. 治疗前后两组患者疗效比较
组别 |
例数 |
临床治愈 |
显效 |
有效 |
无效 |
有效率(%) |
对照组 |
58 |
28 |
11 |
10 |
9 |
84.5 |
研究组 |
59 |
33 |
16 |
9 |
1 |
98.3 |
LR |
8.75 |
- |
项七针组 |
0.03 |
- |
3.3. 两组患者病理积分比较
治疗前，对照组和研究组患者在病理积分上没有显著差异(P = 0.41)。治疗后，对照组患者和研究组患者的病理积分均有明显改善(P < 0.01)。而且，研究组患者的病理积分明显低于对照组患者(P < 0.01)。见表3。
Table 3. Comparison of pathological scores between the two groups (M (P75~P25), score)
表3. 两组患者病理积分比较(M (P75~P25)，分)
组别 |
治疗前 |
治疗后 |
Z |
P值 |
对照组 |
5 (3~7) |
3 (2~3)* |
−5.86 |
<0.001 |
研究组 |
4 (3~6) |
1 (1~2)* |
−8.54 |
<0.001 |
Z |
−0.82 |
−6.82 |
|
|
P值 |
0.42 |
<0.001 |
|
|
注：与本组治疗前比较，*P < 0.001。
3.4. 两组患者中医症候积分比较
治疗前，两组CAG患者行组间比较，在中医症候积分无统计学差异。治疗后，组内统计分析发现，对照组和研究组的中医症候积分与治疗前比较均下降(P < 0.001)。而且，组间比较发现，治疗后研究组的中医症候积分评分与对照组相比显著下降(P < 0.001)。见表4。
Table 4. Comparison of TCM syndrome scores between the two groups (M (P75~P25), score)
表4. 两组患者中医症候积分比较(M (P75~P25)，分)
组别 |
例数 |
治疗前 |
治疗后 |
Z |
P值 |
对照组 |
58 |
6 (5~7) |
5 (4~5)* |
−5.32 |
<0.001 |
研究组 |
59 |
6 (5~7) |
3 (2~4)* |
−8.39 |
<0.001 |
Z |
|
−0.27 |
−5.67 |
|
|
P值 |
|
0.78 |
<0.001 |
|
|
注：与本组治疗前比较，*P < 0.001。
3.5. 两组血清G-17、PGI和PGII水平相比结果
治疗前，两组CAG患者的血清G-17、PGI以及PGII水平相比无差异(P = 0.63)。治疗后，两组患者血清G-17、PGI以及PGII水平均升高(P < 0.001)。而且，研究组血清G-17、PGI以及PGII水平远远高于对照组(P < 0.001)。如表5~7所示。
Table 5. Comparison of serum G-17 levels between the two groups (mean ± SD)
表5. 两组血清G-17水平比较(mean ± SD)
组别 |
例数 |
G-17 (μmol/L) |
t |
P值 |
治疗前 |
治疗后 |
对照组 |
58 |
7.50 ± 0.62 |
9.62 ± 0.65* |
−18.02 |
<0.001 |
研究组 |
59 |
7.55 ± 0.67 |
12.44 ± 0.82* |
−35.45 |
<0.001 |
t |
−0.48 |
−20.64 |
|
|
P值 |
0.63 |
<0.001 |
|
|
注：与本组治疗前比较，*P < 0.001。
Table 6. Comparison of serum PGI levels between the two groups (mean ± SD)
表6. 两组血清PGI水平比较(mean ± SD)
组别 |
例数 |
PGI (μg/L) |
t |
P值 |
治疗前 |
治疗后 |
对照组 |
58 |
80.12 ± 9.52 |
117.03 ± 18.14* |
−13.73 |
<0.001 |
研究组 |
59 |
81.50 ± 8.39 |
138.50 ± 13.72* |
−27.24 |
<0.001 |
t |
−0.83 |
−7.23 |
|
|
P值 |
0.41 |
<0.001 |
|
|
注：与本组治疗前比较，*P < 0.001。
Table 7. Comparison of serum PGII levels between the two groups (mean ± SD)
表7. 两组血清PGII水平比较(mean ± SD)
组别 |
例数 |
PGII (μg/L) |
t |
P值 |
治疗前 |
治疗后 |
对照组 |
58 |
9.73 ± 2.19 |
13.99 ± 2.31* |
−10.12 |
<0.001 |
研究组 |
59 |
9.98 ± 1.77 |
16.03 ± 2.30* |
−16.00 |
<0.001 |
t |
−0.67 |
−4.79 |
|
|
P值 |
0.50 |
<0.001 |
|
|
注：与本组治疗前比较，*P < 0.001。
3.6. 不良事件分析
对照组CAG患者出现不良反应的例数为7例，研究组CAG患者现不良反应的例数为1例，存在差异(P = 0.032) (表8)。
Table 8. Comparison of side effects between the two groups
表8. 两组副反应结果比较
|
|
头晕 |
腹泻 |
恶心 |
其他 |
合计 |
对照组 |
58 |
2 |
2 |
2 |
1 |
7 |
研究组 |
59 |
0 |
0 |
1 |
0 |
1 |
P值 |
0.032 |
4. 讨论
CAG的致病因素较多，其病情迁延不愈，加重后可导致胃癌。CAG早发现和及时治疗对降低胃癌的患病率具有重要的临床意义[15]。西医药治疗CAG，以缓解患者症状为主，比如根除幽门螺旋杆菌、保护胃粘膜、增强胃蠕动等；而中医药可以从补气健脾、祛湿和胃、疏肝理气、活血祛瘀，通络止痛等方面对本病辨证施治[16]。单方面使用中药或西医治疗CAG，一般无法达到根治该病的目的，郑子春研究发现，石斛养胃汤联合西药治疗在该病的临床治疗中得到显著的疗效，联合治疗后，观察组中医证候积分、CRP、IL-6、TNF-α均低于对照组，而G-17、PGI、PGII均高于对照组[17]。目前中、西医在CAG的治疗上各有独特的优势，而二者结合可以增加CAG的治疗手段多样，使临床方案更具选择性。本研究采用升阳益胃汤加味联合雷贝拉唑治疗CAG患者，研究结果发现二者联用比单独使用雷贝拉唑疗效更好，且不良反应更低。
雷贝拉唑属于质子泵抑制剂的一种，其抑胃酸作用高出奥美拉唑十倍左右，能够充分调节胃内pH，见效快和效果好[18]。其可治疗胃酸异常疾病，如消化性溃疡、卓–艾氏综合征、胃食管反流性疾病等[19]。含雷贝拉唑的四联疗法则对幽门螺杆菌导致的胃溃疡疗效较好[20]。另外，雷贝拉唑对CAG疗效显著，可以提高患者血清G-17、胃蛋白酶原及胃动素水平，改善临床症状[21]。有研究表明，在与阿莫西林、克拉霉素、养胃颗粒的联合治疗中，雷贝拉唑对CAG的疗效优于奥美拉唑[22]。本研究发现雷贝拉唑单独应用对CAG具有疗效，能够改善CAG中医证候积分和病理积分，升高G-17、PGI、PGII水平。
升阳益胃汤记载于《脾胃论·肺之脾胃虚论》，由“补土派”代表李杲创制[23]。该方以黄芪为君，健脾益胃、升阳益气。涵盖四君子汤、小柴胡汤、芍药甘草汤等多个经典方剂，由黄芪、半夏、人参、独活、防风、羌活、橘皮、茯苓、柴胡、泽泻、白术、黄连、生姜、大枣十六味中药组成，组方严谨缜密，既可益气生津，壮元补气，又具祛风胜湿、益气固表之效，能携阳气上升，还可引湿热下行，以泻阴火，降气消积，有补有泻，升清降浊[24]。该方以升阳益胃为主，但非呆补，加入的酸寒、苦寒之药，搭配合理，可以实现虚实同治、攻补兼施、补中有散、发中有收，共奏健脾益胃、除阴火、升阳气之效[14]。现代药理研究证实此方具有调节免疫力、抗胃癌、抗炎、抗过敏等多种药理作用[25]。近年来，升阳益胃汤应用于消化道疾病，比如肠易激综合征等多种疾病的治疗，且表现出良好的治疗效果[26]。升阳益胃汤对CAG有一定的药理作用，具有明显的抗炎、抗肿瘤和降血糖作用[27]。本研究发现升阳益胃汤联合雷贝拉唑治疗CAG，可以更有效的改善患者的中医证候积分和西医病理积分，对G-17、PGI、PGII水平的改善程度明显高于雷贝拉唑单用，而且不良反应更少。
5. 结论
本研究联合升阳益胃汤和雷贝拉唑治疗CAG，可发挥二者协同作用，能够降低CAG患者的中医证候积分和西医病理积分，加快G-17、PGI、PGII水平的恢复，具有较好的治疗效果。与单独使用雷贝拉唑相比，联合升阳益胃汤和雷贝拉唑治疗CAG的临床有效率更高，不良反应率更低，表示二者联合治疗具有理想的治疗效果。
基金项目
升阳益胃汤加味联合PPI治疗慢性萎缩性胃炎患者临床疗效及治疗前后胃镜组织学的影响(2022-zyym22)。
NOTES
*通讯作者。