肺癌关于气道播散的研究进展

Research Progress of Spread through Air Spaces in Lung Cancer

摘要: 2015年，世界卫生组织(WHO)结合临床研究将“气道播散(spread through air spaces, STAS)”作为肺腺癌的第四种侵袭模式，其概念是指在主肿瘤体边界外的气腔内出现微乳头状细胞簇、实性细胞团或单个肿瘤细胞。目前关于STAS的研究非常热门，STAS已经被认为是肺癌预后不良的危险因素之一。本文将结合相关文献，对STAS的机制、影像学表现、组织病理学、定量以及预后治疗等最新研究进展作一综述。

Abstract: In 2015, the World Health Organization (WHO), based on clinical research, classified “spread through air spaces (STAS)” as the fourth invasion pattern of lung adenocarcinoma. This concept refers to the presence of micropapillary cell clusters, solid cell nests, or single tumor cells within air spaces beyond the main tumor boundary. Currently, research on STAS is highly popular, and it has been recognized as one of the risk factors for poor prognosis in lung cancer. This article will review the latest research progress on the mechanisms, imaging features, histopathology, quantification, and prognostic treatment of STAS, based on relevant literature.

1. 引言

肺癌是作为世界上最常见的恶性肿瘤之一，近年来全世界肺癌的发病率逐年提高，对人类的健康与生命有着极大的危害。研究结果显示，2022年中国新发肺癌病例在所有恶性肿瘤中位居首位，占比18.06%，肺癌死亡人数同样在所有恶性肿瘤中居第一，占比23.9% [1] [2]。早期的肺癌大多可以通过手术根治性切除，从而获得较好的预后[3]。但是仍然有不少的患者就诊时肿瘤已经发生转移，此类患者预后较差。以往肺癌转移的模式分为贴壁样生长、肌纤维母细胞间质浸润和胸膜及血管侵犯这三类，2015年世界卫生组织正式将气道播散(STAS)概念纳入肺癌的侵袭模式，这表明肺癌的复发和转移风险更高[4]。气道播散是指在主瘤体边界外的气腔内出现微乳头状细胞簇、实性细胞巢或单个肿瘤细胞。目前已有众多关于STAS与肺癌的组织病理特征、影像学表现与预后相关的研究，结果显示STAS是肺癌预后不良的危险因素之一。本文将结合相关研究，对STAS的机制、影像学表现、组织病理学、定量以及预后治疗等最新研究进展作一综述。

2. 肺癌气道播散相关机制

气道播散作为肺癌第四种侵袭模式，早有许多研究人员对其转移机制进行了大量的研究。Tian等[5]通过分析878例STAS阳性肺癌患者的组织病理特征和基因表达，其中肺腺癌(ADC)占92.6%，研究结果显示，最常见的基因突变有EGFR、TP53、KRAS、ALK和ROS1，表明这些基因突变可能在STAS的发生和进展中起重要作用。此外，该研究还发现，HER2突变多见于女性，而KRAS和TP53突变则更多见于男性，且TP53突变在吸烟患者中更为普遍。Ye等[6]分析了442例术后病理分期为Ⅰ-Ⅲ期的肺腺癌患者，其中STAS阳性占221例。总突变谱阳性440例，突变频率较高的基因依次为EGFR、TP53、KRAS、ALK、Smad4和ERBB2。与STAS阴性人群相比，STAS阳性人群的EGFR突变频率显著降低，而TP53基因突变频率显著升高，而ALK基因融合重排的检出率则显著高于STAS阴性人群。同样，Jia等[7]研究也同时证明了STAS阳性与EGFR的低突变率相关。Zeng等[8]对STAS的微阵列数据集进行了全面的分析，结果显示在STAS阳性组和STAS阴性组之间有841个差异表达基因(DEG)，其中包含了CPB2和CXCL8这两个关键基因，通过TCGA分析，CXCL8高表达和CPB2低表达认为是预后不良的危险因素，并且可能与肿瘤细胞的迁移和侵袭能力有关。Lin等[9]早已发现CXCL8也在其他实体肿瘤中高表达，包括食管癌、乳腺癌以及结直肠癌等，具体机制为CXCL8结合肿瘤微环境中的CXCR1/2，通过自分泌和旁分泌机制促进肿瘤细胞的增殖和生长。此外Zeng等[8]还发现在STAS阳性组中，主要组织相容性复合体(MHC)-Ⅰ类分子的表达增加以及多个细胞信号通路(如PI3K/AKT通路)的异常激活，表明免疫系统和信号通路均在STAS中引起细胞增殖、存活和迁移中起重要作用。同时在肿瘤细胞的传播中，肿瘤细胞脱离瘤体是一个重要的步骤，Arai等[10]对一例63岁男性浸润性粘液腺癌(IMAC)的手术标本进行免疫组化分析后，发现ANX A2在细胞的基底侧和脱落间隙中发生了阳性表达，以及IV型胶原的表达减少，并且由此推断出ANX A2可能是通过降解基底膜诱导肿瘤细胞脱离进入肺泡腔内，最终导致STAS的发生。

总之，STAS的发生是一个多因素、多步骤的过程，涉及肿瘤细胞特定的基因突变、分子信号通路的调控、肿瘤微环境等，目前对STAS阳性在肺癌中的标志物及其分子发病机制的认识还很有限，深入理解这些机制有助于开发针对STAS阳性的治疗策略和预防措施。

3. 肺癌气道播散相关影像及病理诊断

STAS作为组织病理学中的一个概念，胸部CT无法直接进行诊断的，但是目前仍有不少研究者根据术后STAS研究术前胸部CT的影像学特征。Kim等[11]通过研究比较276例患者的术前CT影像，其中92例STAS阳性，发现了STAS阳性人群在实性瘤中比在部分实性瘤或磨玻璃样病变中更常见。同时，STAS阳性还与中央低密度、边缘模糊、支气管充气征等影像学特征相关，这进一步提示实性成分占比(PSC)是STAS的独立预测因子。实性成分越多的肺腺癌更容易表现为STAS阳性，具体来说，当PSC每增加20%，STAS的发生概率增加3.2倍。Qin等[12]研究也提示STAS阳性的腺癌实性成分和实变/肿瘤比(CTR)明显大于表现为STAS阴性的腺癌。Toyokawa等[13]分析了327例手术切除的肺腺癌患者术前CT影像，发现STAS阳性人群(191例)的影像学表现与较大的肿瘤直径、血管集束征、切迹征、胸膜凹陷、毛刺征和缺少磨玻璃成分显著相关。在多变量分析中，切迹征和缺少磨玻璃成分与STAS阳性显著相关。此外许多研究[12] [14]也都表明了STAS阳性与胸膜牵拉、血管集束征、毛刺征、分叶征、空泡征、支气管充气征等CT征象相关。

Kim等[11]还根据术后组织病理发现STAS阳性的肿瘤以乳头状型、微乳头型、实性和筛状型为主(70.6%)，而在STAS阴性的肿瘤中以腺泡或纹状亚型为主。Zhang等[15]在一项包含762例Ⅰ期肺腺癌患者的研究中发现，以腺泡型和微乳头型为主的腺癌与STAS密切相关。这与Kim等之前的结果似乎有些不同。而Ding等[16]的研究又指出，内部含有筛状成分的腺泡型腺癌更易发生STAS，有71.6%的含筛状成分的腺癌表现为STAS阳性。Qin等[12]在研究了503例浸润性腺癌患者术后病理后，发现STAS阳性与晚期pT、pN和pTNM分期、更多的淋巴结转移、胸膜浸润和神经血管浸润均有相关性。Pyo等[17]的一项Meta分析也证明了STAS阳性多见于淋巴结转移、肺膜侵犯、脉管神经侵犯、T分期高的肺腺癌中，并且和生存时间密切相关。Cao等[18]通过分析111例肺腺癌患者的穿刺标本及后续切除标本，发现坏死/肿瘤碎片、瘤内出芽(ITB)、结缔组织增生和3级细胞核这些现象在STAS阳性肿瘤中更常见。

以上研究提示了STAS阳性的组织病理相较于STAS阴性，具有更多的高危因素，而通过利用影像学来预测STAS具有一定的可行性。

4. 肺癌气道播散定量分析

STAS这一概念最早是在2015年世界卫生组织提出的，而在2021年世卫组织将STAS定义为：“主肿瘤体边界外的肺气腔内的肿瘤细胞”[19]，但是对STAS阳性的定量方面的研究仍然较少，直到国际肺癌研究学会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)在新发布的肺腺癌分类标准中引入了“5%递增”的半定量概念，自此关于STAS定量的研究越来越多，并且提高了肺腺癌综合治疗的精确度。其中Uruga等[20]据高倍镜视野下局灶性病灶或肿瘤细胞的数量，对STAS进行了半定量评估，他们团队将STAS分为无STAS、低STAS (1~4个单肿瘤细胞或STAS簇)和高STAS (≥5个单肿瘤细胞或STAS簇)三类。研究结果显示，STAS的肿瘤细胞数量和瘤体大小、病理胸膜侵犯及周围组织侵犯等因素相关。具体来说，高STAS的肿瘤预后相对于低STAS而言较差，显示出更高的侵袭性和更大的复发风险。还有Toyokawa等[21]一篇关于Ⅰ期的肺腺癌的研究表示，高STAS组与胸膜浸润、淋巴血管浸润等因素有关，并且在预后方面，高STAS与RFS及OS缩短显著相关。Zombori等[22]研究同样证实了高STAS是RFS的不良因素。

除了上述的定量方法外，另一种定量方法是基于肿瘤表面与最远的STAS之间的距离进行评估。Kadota等[23]研究显示，在97%的STAS阳性病例中，STAS位于肿瘤边缘外的第一肺泡层之外。因此他将肿瘤细胞在离肿瘤边缘 < 3个肺泡处分为有限STAS，>3个肺泡处的则分为广泛STAS。根据这种分类，Warth等[24]研究发现广泛STAS发生率高于有限STAS，奇怪的是不管是有限STAS还是广泛STAS的患者，两组人群的DFS和OS几乎相似，没有显著性差异，因此，该定量方法没有被广泛的使用。

综上所述，STAS的扩散距离或肿瘤细胞的数量对肿瘤的发展和患者的预后有显著影响，通过标准化的量化评估，能够更精确地评估肿瘤的侵袭性，从而为患者提供个性化的治疗策略。进一步的研究将有助于完善这些标准，使其在肺癌管理中发挥更大作用。

5. 肺癌气道播散对预后的影响

2015年，Ikeda等[25]首次报道，在有限切除组中，表现为STAS的肿瘤患者其累积复发率(CIR)显著高于STAS阴性肿瘤患者。在这之后，全球开展了许多对不同分期、不同组织类型的肺癌组织中STAS阳性与总生存期(OS)和远期生存率之间的关系的临床研究。大量研究结果显示，相较于STAS阴性，STAS阳性患者的RFS和OS显著降低，比如Chen等[26]通过随访130例接受手术治疗的IB期NSCLC患者，结果显示STAS阳性患者的总体生存率(OS)和无复发生存率(RFS)显著低于STAS阴性患者(5年OS，66.5%比90.4%；5年RFS，59.5%比89.7%)，同时在生存分析中随着STAS的增加，RFS和OS均表现为缩短。Travis等[27]在对在4061例病理为I期非小细胞肺癌患者(其中930例STAS阳性)随访后中，结果显示无STAS的患者3年RFS为91%，而有STAS的患者为80%；无STAS的患者3年OS为95%，而有STAS的患者的3年OS为88%。Wang、Liu以及Chen等人[28]-[30]通过Meta分析都提示了在非小细胞肺癌(NSCLC)中，STAS是OS和RFS的独立负面预后因素。

6. 肺癌气道播散的手术方式及手术切缘的选择

目前，肺癌的常规手术方式主要包括肺叶切除和肺段切除或楔形肺切除(局部切除)两种方法。Chen等[31]对212例接受不同术式的ⅠA期肺腺癌患者展开研究，比较患者的OS，结果显示接受肺叶切除术的STAS阳性患者比接受亚肺叶切除术的患者预后更好。然而，在STAS阴性组中，两种术式的OS之间没有显著差异。此外，该文献还发现[31]接受系统淋巴结清扫术(SLND)的STAS阳性患者比接受局限性淋巴结清扫术(LLND)的患者预后更好，这表明了STAS是否发生对手术的选择具有指导作用，在患者预后中起重要作用，是ⅠA期肺腺癌患者OS的独立危险因素。并且当STAS阳性时，选择肺叶切除术联合SLND可能会为患者带来更好的长期预后。同时其他研究[27]表示伴有STAS阳性的Ⅰ期肺腺癌，亚肺叶/局限切除的复发风险明显高于肺叶切除，同时其累计死亡率也观察到了类似的结果。然而，在没有STAS的患者中，肺叶切除术和亚肺叶/局限切除切除术的复发率没有显著差异。这种情况不仅仅出现在肺腺癌中，肺鳞癌也是如此，一项关于Ⅰ期鳞癌的研究[32]发现，STAS阳性的患者进行亚肺叶/局限切除术的RFS、OS与肺叶切除相比是具有显著差异的，这证明STAS阳性是肺鳞癌预后差的危险因素之一，但目前对于鳞癌的研究相比腺癌来看仍然较少，还需要更多的数据来分析STAS阳性肺鳞癌不同术式与预后之间的关系。此外手术中需要解决的不仅仅只有术式的选择，还有手术切缘距离的选择。有研究[33]表明在Ⅰ期非小细胞肺癌中，无论STAS是否存在，当手术切缘距离大于2.0 cm时，均未发生局部复发。同时还有研究[34]表明那些STAS阴性的人群，其手术切缘与肿瘤直径比小于等于1的复发风险明显高于那些手术切缘与肿瘤直径比大于1的人群，但是在STAS阳性的人群中，不管手术切缘与肿瘤直径比为多少，两者的复发风险之间缺乏统计学差异，结果都较高。这说明在STAS不同情况下，手术切缘距离或切缘肿瘤比对患者预后的影响可能不同，当STAS阳性时，手术中不能因肿瘤直径不大而为了保护肺功能而缩小手术切缘，而是在确保手术切缘STAS阴性的情况下尽量缩小切缘。同时在术后，也要加强对患者的随访和康复指导，确保其肺功能的恢复和生活质量的提升。

7. 总结及展望

STAS作为一种新型的肺癌转移模式，经过大量的临床研究已经被认为是肺癌的独立预后不良因素，对于肺癌的预后评估中具有重要意义。STAS的影像学特征以及组织病理等已经得到了大量有意义的研究结果，对于临床诊疗决策的指导具有积极的影响。但在其发生机制、统一定量以及手术方式的选择这些方面，仍然有许多问题需要解决，定量的标准需要制定，关于鳞癌发生STAS术式选择的临床研究仍旧较少。总之，STAS距离评估肺癌的预后以及指导临床决策这些方面，还有很多的工作需要完成。

NOTES

^*通讯作者。