甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比值与2型糖尿病及其并发症的关系研究进展

Progress in the Study of Triglyceride/High Density Lipoprotein Cholesterol Ratio in Relation to Type 2 Diabetes Mellitus and Its Complications

摘要: 2型糖尿病(T2DM)是危害人类健康的最常见慢性疾病之一，其危害主要在于慢性并发症。胰岛素抵抗(IR)是T2DM的主要发病机制，也参与其慢性并发症的发生发展，早期识别IR对于预测及预防T2DM的发病、延缓疾病进展、改善患者生存质量都具有重要意义。甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比值(TG/HDL-C)可作为IR的一项简单替代指标，且与T2DM及其慢性并发症存在着不同程度的相关性。

Abstract: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is one of the most common chronic diseases jeopardizing human health, and its harm lies mainly in chronic complications. Insulin resistance (IR) is the main pathogenesis of T2DM and is also involved in the development of its chronic complications. Early identification of IR is important for predicting and preventing the onset of T2DM, delaying disease progression, and improving the quality of life of patients. Triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol ratio (TG/HDL-C) can be used as a simple surrogate for IR and has been correlated with T2DM and its chronic complications to varying degrees.

1. 引言

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是一类以高血糖为主要表现的慢性代谢性疾病，主要由胰岛素分泌和(或)作用缺陷所致。据2021年国际糖尿病联合会的统计，20~79岁年龄段的人群中糖尿病患者占总人口的10.5%，预计到2040年，全球将有6.42亿的糖尿病患者[1]。我国糖尿病的患病情况同样不容乐观，据全国慢性疾病调查显示，18岁以上成年人群糖尿病的患病率为11.6% [2]，60岁以上人群的患病率为19.6% [3] [4]，糖尿病现已成为威胁我国的公共卫生问题。T2DM的危害主要在于其慢性并发症，包括微血管病变、大血管病变、神经系统病变以及糖尿病足等。尽早发现T2DM及其慢性并发症的高危人群并予以干预控制，对于改善患者疾病预后、减轻社会医疗负担都具有重要意义。

肥胖、脂代谢异常等与糖尿病的发生发展息息相关，而胰岛素抵抗(IR)是其主要的作用桥梁，在T2DM的发病机制中具有着重要作用[5]。近年来有研究提出，三酰甘油与高密度脂蛋白胆固醇比值(TG/HDL-C)与IR存在着密切关系，可作为IR的一个简易替代指标[6]。本文就TG/HDL-C与T2DM及其并发症的关系进行综述。

2. IR与TG/HDL-C

IR是指胰岛素靶向组织对胰岛素作用的不敏感状态，在此情况下，为了维持葡萄糖稳态，胰腺细胞通过增加胰岛素的分泌量来代偿性改善胰岛素不敏感状况，从而导致慢性高胰岛素血症[7]。评价IR的方法很多，且各有优缺点，目前公认的金标准为高胰岛素正葡萄糖钳夹(HEC)试验[8]，但其测量易受限且操作有创，临床适用性有限。有研究表明，血清三酰甘油(TG)水平并非简单地随血糖水平升高而升高，而是与胰岛素抵抗代偿性地高胰岛素血症密切相关[9]。研究证实，IR与肥胖、高血压、高TG血症及低HDL-C (高密度脂蛋白胆固醇)之间存在着一定的内在联系[10]。2000年由Dobiasova和Frohlich等人[11]提出的TG/HDL-C比值，多项研究表明其可反映T2DM患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的内径大小，并可作为评估胰岛素抵抗的有效替代指标[12]-[14]。

3. TG/HDL-C与T2DM

关于T2DM的发病机制目前仍未完全明确，可能为遗传、环境、生活方式等共同作用所导致的结果，其中，IR被认为是T2DM发病机制的主要环节之一。研究显示，TG是IR发生的重要原因之一，体内高TG水平可激活脂蛋白脂肪酶介导TG向游离脂肪酸转化[15]，并沉积在胰岛素敏感的非脂肪组织如肌肉、肝脏、胰岛β细胞等，形成异位脂质沉积，造成相应组织细胞损伤，并可产生有毒的酯化物，导致胰岛素信号转导通路受阻，影响周围组织对葡萄糖的摄取及利用[16]。而HDL-C除能降低TG外，还具有抗氧化、抗炎等作用，可以改善胆固醇过度堆积、氧化应激、慢性炎症等引起的IR状态[17]，FIORENTINO等人的一项研究中发现，随时间推移，受试者中HDL-C水平较低者，胰岛β细胞功能下降，T2DM患病风险较其他人有所增加[18]。而TG/HDL-C是这2种功能不同血脂的比值，较单独HDL-C和TG更有意义[19]。多项研究均证实，TG/HDL-C与T2DM的发生发展呈正相关关系[20]-[23]，提示TG/HDL-C可作为T2DM的预测指标。尤玉青等人[24]的研究结果显示，TG/HDL-C可作为T2DM患者血糖控制的有效预测指标，但仍需大量研究进一步明确该指标预测的准确性。

4. TG/HDL-C与T2DM慢性并发症

4.1. TG/HDL-C与T2DM心血管病变

心血管疾病(CVD)是T2DM患者的主要死因之一，代谢因素在CVD的发生发展中起着重要作用，包括中枢性肥胖、糖尿病和高胆固醇血症等[25]。动脉粥样硬化已被证明是CVD的病理基础，IR是糖尿病发生发展的重要环节，IR通过多种机制，包括炎症、内皮功能障碍、脂代谢紊乱、氧化应激等，损伤血管内皮细胞，造成血管粥样硬化，形成冠状动脉血栓及斑块，因此，T2DM可增加CVD的发生风险及死亡率，是引起心血管事件的重要因素之一[26]。早期识别并进行积极干预，对于改善患者预后，降低T2DM患者心血管病变死亡率具有重要意义[27]。高TG常伴有HDL-C水平降低以及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高，对动脉粥样硬化的发生发展具有重要意义。研究表明，普通人群中TG/HDL-C比值水平与冠心病的发病具有密切的独立相关性[28]，可作为冠心病的预测指标。而对于T2DM患者，瑞典国家糖尿病登记局的研究发现，在54,061名T2DM患者中，TG/HDL-C比值升高显著增加了的心血管病的发病风险[29]。钟东塔等人[30]的研究显示，在初诊T2DM患者中，TG/HDL-C比值与大血管病变密切相关，这种相关性独立于血糖、血压、IR及其他脂代谢指标而存在。Yang等人[31]的研究表明，TG/HDL-C比值升高可能是中国患有稳定性冠状动脉疾病的T2DM患者未来发生心血管事件的有效预测因素。这均说明了TG/HDL-C可作为临床预测T2DM患者心血管病变的一项有效参考指标。

4.2. TG/HDL-C与T2DM肾病

糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病常见的微血管并发症之一，临床上以持续性的白蛋白尿和(或)进行性肾小球滤过率降低为主要特征。数据显示，我国T2DM患者中DKD的患病率已达21.8% [32]。早期识别DKD，有助于延缓T2DM患者进入终末期肾病时进展，提高患者生存质量。IR是肾功能不全的一个重要危险因子，可能通过诱导氧化应激、释放炎症因子、中断胰岛素信号通路等机制参与破坏肾脏功能，加速肾脏疾病进展[33]。一项包含了340名糖尿病患者研究结果示：TG/HDL-C比值水平DKD组显著高于非DKD组(P < 0.001)，DKD患者TG/HDL-C比值异常率明显高于非DKD组也高于单项TG及HDL-C的异常率，表明TG/HDL-C比值水平与DKD的发生有较密切的关系[34]。马力等人[35]的研究中发现TG/HDL-C与UACR呈正相关，且对DKD具有预测价值。赵美茹等人[36]的研究结果显示，TG/HDL-C比值越高，微量白蛋白尿的发生风险越高(OR = 2.10, 95% CI: 1.04~4.69)。Rebecca Frazier等人[37]通过一项病例对照研究对2636名应用非诺贝特组的参与者和2632名应用安慰剂的参与者进行了为期4年的随访，结果显示应用非诺贝特组的参与者其eGFR下降较慢且出现蛋白尿的风险降低。因此，TG/HDL-C可作为T2DM患者发生DKD的一项预测指标。

4.3. TG/HDL-C与T2DM视网膜病变

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)也是糖尿病微血管病变的一种常见并发症，是全球失明的主要原因之一，近年来其发病率在我国呈现出快速上升趋势，有报道提示，在T2DM中DR发病率为24%~70% [38]。目前DR的诊断主要依靠眼科检查及临床医生的主观经验判断，临床上存在一定的局限性。因此，早期通过生化指标识别DR，对于延缓DR的进展具有重要意义。DR的发病机制目前尚未完全清楚，有研究表明，在无明显高血糖的情况下，IR可能是DR的早期驱动因素[39]。此外，一些前瞻性研究发现，高总胆固醇或其他血脂异常与DR的出现和进展有显著联系[40] [41]，血脂异常可能通过引起血流动力学改变，导致视网膜缺血缺氧发生氧化应激，血管内皮细胞功能紊乱，最终发生眼底出血、渗出、动脉硬化等微血管病变，同时高血脂可诱导微血栓形成，破坏视网膜屏障，导致血液中血浆脂蛋白等物质渗出，形成视网膜水肿[42]。陈之阳等人[43]的研究显示，TG/HDL-C与DR严重程度呈正相关(P < 0.05)，表明血清，TG/HDL-C比值可能是T2DM视网膜病变的独立危险因素。Zoppini等[44]的研究表明，TG/DHL-C比值与视网膜病变和/或复合微血管端点风险增加呈正相关，TG/DHL-C可作为独立预测T2DM患者DR发病率增加的危险因素。然而，目前国内外关于TG/DHL-C比值与DR关系的研究仍较少，且不同种族人群间可能存在一定差异，因此还需更多研究判断二者间的相关程度。

4.4. TG/HDL-C与T2DM神经病变

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是糖尿病患者长期高血糖导致周围神经功能损害的一种慢性并发症，发生在约50%的T2DM患者中[45]，其临床表现主要为肢体麻木、疼痛等症状，严重者可出现下肢溃疡、坏疽，甚至导致截肢[46]，因此，早期识别DPN并进行积极干预，对改善患者的生活质量和身心健康具有重要意义。DPN的发病机制目前尚未完全明确，普遍认为可能与微循环障碍、氧化应激、IR、神经营养因子缺乏等因素相关[47] [48]，有报道指出，血脂代谢紊乱可导致神经系统微血管的结构功能发生改变，导致神经细胞缺血、缺氧，神经纤维结构被破坏[49]。相比于血脂的各个组分，TG/HDL-C比值更能反映患者体内脂质代谢的综合水平[50]，戎辉等人[51]的一项研究显示，血脂指标异常与DPN发生相关，随着DPN的发生，TG/HDL-C比值逐渐显著升高(均<0.05)。李东风等人[52]通过多因素分析发现以TG/HDL-C比值为诊断变量绘制ROC曲线，结果显示AUC为0.627 [95% CI (0.563, 0.690), P < 0.001]，诊断的最佳切点值为3.7，灵敏度为34.5%，特异度为93.3%。均提示TG/HDL-C可作为预测DPN的独立危险因子，但上述研究均为横断面研究，尚需更多队列研究来进一步明确TG/HDL-C与T2DM神经病变间是否存在因果关系。

4.5. TG/HDL-C与T2DM下肢动脉硬化与足溃疡

糖尿病足溃疡(diabetic foot ulcers, DFU)是指有糖尿病患者出现与下肢神经病变和(或)外周动脉病变相关的足踝部以远组织的感染、溃疡或破坏，是T2DM常见的严重并发症，具有高致残率、高死亡率的特点[53]，我国糖尿病患者1年内新发溃疡发生率为8.1%，DFU患者1年内新发溃疡发生率为31.6%，年死亡率为14.4% [54]。闭塞性动脉硬化症是糖尿病常见的大血管并发症之一，同时也是糖尿病足发病的独立危险因素[55]。有研究表明，DFU患者较无足部并发症的糖尿病患者存在着更严重的IR，会加重神经及血管病变，苏晓燕等人[56]通过多元线性回归分析显示TG/HDL-C比值是独立的糖尿病下肢动脉硬化的主要危险因素，ROC曲线分析示TG/HDL-C比值曲线下面积为0.71，界定值为0.11，灵敏度为0.77，特异度为0.61，提示TG/HDL-C比值可作为糖尿病下肢动脉硬化的标志物。然而目前国内外仍缺乏关于TG/HDL-C与T2DM足溃疡关系的研究，需进一步研究来证实二者之间是否存在相关性。

5. 小结与展望

综上所述，TG/HDL-C比值综合了血清甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇的代谢状况，其检测方便且价格低廉，便于基层医院开展检测，可作为IR的一项替代指标用于临床预测T2DM及其并发症的进展，有利于减轻T2DM患者的就医负担，进而改善患者的生活质量及身心健康。但是目前关于TG/HDL-C比值与T2DM及其相关并发症的研究仍较少，仍需更多大样本、多中心、多层面、前瞻性的研究来进一步验证TG/HDL-C比值作为干预指标预测预防T2DM及其并发症的发生、控制病程进展的可靠性。

NOTES

^*通讯作者。