预防妇科肿瘤术后VTE研究进展

Research Progress on Prevention of VTE after Gynecological Tumor Surgery

摘要: 妇科肿瘤严重危害着女性健康，由于妇科手术多位于盆腔，术中多需要采取截石位，加上肿瘤可直接或间接激活凝血系统，使得妇科肿瘤术后静脉血栓发生率明显高于其他疾病，因此能够正确识别并采取合适的预防措施，是VTE诊疗中的关键。本文就VTE的研究现状进行了综述，客观阐述现存问题，联合目前研究现状，以期为临床的诊疗提供参考和依据。

Abstract: Gynecological tumors seriously endanger women’s health. Gynecological surgery is mostly located in the pelvic cavity, and the lithotomy position is often needed during the operation. In addition, the tumor can directly or indirectly activate the coagulation system, so that the incidence of venous thrombosis after gynecological tumor surgery is significantly higher than that of other diseases. Therefore, it is the key to correctly identify and take appropriate preventive measures in the diagnosis and treatment of VTE. This article reviews the research status of VTE, objectively expounds the existing problems, and combines the current research status to provide reference and basis for clinical diagnosis and treatment.

1. 引言

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)包括深静脉血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism, PE)，是同一疾病在不同阶段、不同部位的两种表现形式[1]，VTE的发生使手术患者的死亡率升高6倍以上，研究表明，VTE预防治疗可使DVT和PE的风险降低60%以上，但目前指南分析的血栓预防不当的原因中，有血栓预防的指征却没有进行预防的情况约占79%，只有59%的患者接受了恰当的预防措施[2]，使得VTE成为住院患者最常见的本可预防的死因。因此，临床医生需能够识别高危患者并制定有效的血栓预防措施，以减少VTE的发生率及病死率，提高手术患者的术后生存质量。

2. VTE危险因素

VTE的发生主要是由于血管内皮损害或功能障碍、异常血液瘀滞及凝血异常[3]。其危险因素主要包括患者自身因素、疾病因素和治疗因素。

2.1. 自身因素

患者因素包括高龄、肥胖(BMI ≥ 26 kg/m²)、高血压等合并症及并发症和既往静脉曲张及VTE病史等[3]。年龄增加对这些患者VTE发生率的影响机制可能涉及年龄相关性内皮功能障碍和血小板功能受损，尤其是在恶性肿瘤患者中[4]。我国的数据显示，年龄 ≥ 50岁者相较于50岁以下者，术后发生DVT的风险为前者的2倍，年龄每增加10岁，风险增加约1倍[5]，但就目前多项研究显示，VTE风险增加的年龄临界值仍未达成共识[6] [7]。一项荟萃分析研究表明，BMI ≥ 26 kg/m²是VTE的高危因素[5]。合并静脉曲张患者术后DVT的发生率高达29.2%，而无静脉曲张者为8.5% [5]。与无VTE病史者相比，有VTE病史者再次发生VTE的风险增加约8倍[8]。高血压患者易发生血管壁损伤，导致血小板聚集，而血管壁中平滑肌细胞纤维化增加，血管弹性降低，加剧血栓形成。多项研究表明高血压是VTE发生的显著高危因素[5] [6]。先前的研究表明，糖尿病患者患VTE风险增加约1.5~2倍[9]，而最近的Mahmoodi等人[10]及Se-Ge Ma等人[5]的研究未观察到糖尿病及高脂血症与妇科恶性肿瘤患者围手术期VTE风险的任何关联，尽管如此，糖尿病仍是VTE的潜在风险。

2.2. 疾病因素

妇科恶性肿瘤VTE事件发生率明显高于妇科良性疾病，目前指南认为原发肿瘤的部位、临床分期、组织病理学类型和肿瘤负荷等[3]。既往研究发现肿瘤分期及分化程度与肿瘤患者VTE的发生具有相关性。随着肿瘤分期越高，VTE的风险增加[5]。先前的一项研究[11]报道了宫颈癌和卵巢癌患者的VTE发生率不同，而另一项研究[12]发现肿瘤类型(宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌/癌肉瘤、外阴癌)与术后VTE的发生无显著相关性。最近的一项荟萃支持了这一结论，其研究按肿瘤位置(宫颈癌、子宫内膜癌或卵巢癌)分层的亚组分析也未观察到任何与妇科恶性肿瘤围手术期患者VTE风险的显著关联[5]，对该争议仍需要更多的相关研究进一步验证。

2.3. 治疗因素

与VTE相关的治疗因素包括手术时间长 > 3小时、手术方式(是否开腹手术)、术后卧床 ≥ 48 h、化疗、放疗、激素治疗、应用促红细胞生成素、输血和留置静脉通路等[3]。

手术相关因素导致血流状态改变时VTE发生的重要因素。妇科手术部位位于盆腔，盆腔静脉丰富，吻合成丛，血液回流速度慢，导致静脉血液瘀滞，易并发血栓。妇科手术常采取改良截石位，普通腿架支撑时的着力点位于腘窝及小腿处，下肢静脉受压，回流不畅，发生静脉壁损伤，加之小腿自然下垂后血流方向的改变，严重影响下肢静脉的回流，使得局部血管内压力持续升高进而损伤血管内膜，也易形成血栓[13]。腹腔镜手术建立气腹，腹内压增加也是影响静脉回流的重要因素[14]。手术时间长和手术方式(开腹手术)是VTE的显著高危因素，手术时间每增加一小时，VTE的发生概率增加35%，微创手术发生术后VTE风险更低[15]。

研究表明，肿瘤确诊后随着时间延长VTE的风险逐渐降低[16]，李逃明等人的研究支持了这一结论，研究发现低分化妇科恶性肿瘤患者合并VTE的风险是中高分化患者的8.244倍，有手术史的妇科恶性肿瘤住院患者合并VTE的风险是无手术史者的10.208倍，未进行抗凝预防的妇科恶性肿瘤住院患者发生VTE的风险是采取抗凝预防措施患者的14.185倍。该研究认为肿瘤确诊后VTE发生率呈降低趋势考虑与可能和肿瘤确诊后积极进行手术、化疗和放疗等治疗有关[17]。

3. VTE诊断

DVT主要表现为单侧下肢肿胀(70%为左侧)、疼痛、皮温升高、感觉和运动障碍。主要体征为皮肤颜色呈苍白或青紫色，浅静脉怒张，腓肠肌握痛实验阳性，扪及沿血管的触痛索状物，足背动脉搏动减弱或消失等[3]。近2/3的DVT患者并无典型的临床表现，DVT的诊断有赖于辅助检查[1]。D-二聚体检测，阴性者即可排除DVT。虽然静脉血管造影是诊断下肢DVT的金标准，但考虑到其有创性，DVT诊断首选下肢血管加压超声检查(compression ultrasound, CUS)，超声检查结果阴性的患者3个月后DVT的发生率极低[18]。国内现有的VTE相关指南建议，对具有高危因素妇科手术患者，术前常规进行DVT筛查[3]。根据研究，97.1%的妇科盆腔手术后的DVT发生于术后1周内[5]，故推荐于术后2~7天进行CUS检查[3]。

PE常见症状为突发呼吸困难、胸痛、气促、咯血和晕厥、不明原因的心悸或心力衰竭、低氧血症。胸痛、呼吸困难及咯血是PE典型三联征[3]，在临床中PE常起病隐匿，且无特异性，极易漏诊。90% PE继发于DVT [1]，PE虽发病率较低，但致死率高。我国的资料显示，45.7%的妇科盆腔手术后的DVT患者合并PE，71.4%的PE患者无典型的临床症状。故妇科手术后拟诊为DVT或出现PE相关症状时，应积极除外PE [1]。目前指南推荐CTPA作为PE筛查检查；血流动力学不稳定患者，可先行床旁心脏超声，若检查结果提示提示右心室功能不全，建议病情相对稳定后行CTPA检查[3]。

4. VTE风险评估

2021年ACOG [19]及国内2022年妇科肿瘤患者围手术期VTE预防的专家共识中[3]，均建议采用2013年版Caprini评分(见图1)对进行VTE风险评估。它根据VTE的加权风险因素总和将患者分为低、中、高和极高风险四大类。在这四类人群中，无血栓预防时发生VTE的基线风险分别为<0.5%，1.5%，3.0%和6.0%。但Caprini评分系统并未考虑到患者的用药因素以及是否合并其他可导致血栓形成倾向的疾病，如骨髓增殖性肿瘤和遗传性易栓症等的影响[2]。

Figure 1. The 2013 version of the Caprini Risk Assessment Model

图1. 2013年版Caprini风险评估模型

G-Caprini评分是基于中国数据结合Caprini评分确定6个危险因素(见图2)，是目前唯一用于妇科手术患者VTE风险评估模型。赖月容等人的研究发现Caprini量表评分对妇科恶性肿瘤接受手术的患者发生VTE的低、中风险分层效果不显著[20]。一项研究将2005年版Caprini风险评估模型与G-Caprini风险评估模型在800例进行了妇科良恶性疾病手术的患者中进行了对比，其研究表明G-Caprini风险评估模型较2005年版Caprini风险评估模型更易于使用、更准确地识别低危人群，提供了更加准确的预测[21]，但仍需更多研究将G-Caprini风险评估模与2013版Caprini评分在妇科手术患者中效果比较。

Figure 2. G-Caprini risk assessment model

图2. G-Caprini风险评估模型

妇科围手术期VTE预防还应顾及出血风险[3]。2016年ACCP关于VTE抗凝治疗专家共识列出大出血相关危险因素：年龄 > 65岁、出血史、恶性肿瘤、卒中史、近期手术史、使用抗血小板药物、使用非甾体抗感染药、肾功能不全、肝功能不全、血小板减少症、贫血、糖尿病、抗凝控制不佳、有并发症伴功能减退、频繁跌倒、饮酒 ≥ 8次/周，合并≥2个危险因素为高出血风险(发生率 ≥ 6.5%) [22]。

5. 预防措施

妇科手术前采取预防措施可降低50%~70% VTE发生率[23]，目前指南推荐的预防措施主要分为：机械性预防、药物预防、联合性预防[3]及一般生活方式干预。

5.1. 机械性预防

目前专家共识推荐的机械性预防主要包括梯度弹力袜(graduated compression, GCS)和间歇充气加压仪(intermittent pneumatic compression, IPC)。IPC是通过空气压缩泵反复充气加压，按摩腿部，促进血液回流，同时激活纤维蛋白溶酶原活性，改善高凝状态，有助于预防DVT的发生[24]。与无预防措施相比，IPC可降低56%的DVT，但不能减少PE发生。潘聪桃等[25]人的研究发现，术中应用IPC可使患者髂外静脉流速、股总静脉流速、股深静脉流速及腘静脉流速增快，术后1天、术后3天的DVT发生率及术后1天、术后3天及术后5天D-二聚体水平降低。国内外指南及专家共识均建议患者每天使用IPC18 h²³，但由于临床由于设备有限、患者依从性差等原因难以达到这一时长。一项随机、单盲对照试验显示，对髋关节置换术后患者每天使用IPC两次，每次40 min，更有效减轻肢体肿胀，改善高凝状态[26]。

梯度弹力袜(GCS)通过在下肢施加一系列梯度压力，以促进下肢静脉血液回流。穿戴GCS后，足踝承受最高压力(100%)，至小腿后侧压力降至70%~90%，至大腿部位时降至25%~45%。这种循序降低的压力梯度除了能促进静脉血回心外，还可以缓解静脉高压，增强骨骼肌泵功能，改善淋巴回流[27]。有研究显示，在妇科盆腔手术患者中使用GCS患者DVT发生率较IPC高15% [12]。GCS是通过促进血液回流来减少小腿静脉内的血液瘀滞，只有穿戴得当，而不是向下翻卷(或故意卷曲或折叠)能使患者获益，GCS的翻卷可能会导致它们像止血带，导致反常性静脉血流瘀滞，增加DVT风险及患者局部不适感[2]。目前GCS存在多种类型，常按长度分为膝下型、膝上型、连腰型等，其中以膝下型、膝上型较为常用[28]。齐膝长袜比过膝袜更少发生卷曲或穿着不当，且手术患者更容易接受齐膝袜。

现VTE预防指南建议，IPC是机械性预防首选措施，若不能接受或IPC不可及，也可选择GCS，单独应用IPC并不是VTE预防最佳措施[3]。IPC和GCS均应在手术前开始应用，至患者术后自由活动[1]。

足底静脉泵是一种通过模仿正常行走时足底肌肉收缩状态，从而促进血液回流的压力器具。其作用机制与间歇性充气加压相似，但充放气频率较后者更快，故而可大幅提升静脉血液回流速度[29]。最近一项国内的研究表明，妇科肿瘤患者术中采取GCS联合足底动静脉泵干预后，较单一GCS可明显降低术后DVT发生率[30]，减少静脉血管内的血小板异常聚集；肢体神经系统及肌肉组织功能的恢复，促进血管组织的再生，增强肌肉组织对神经系统的支持作用，交感神经能够有效调节血管行为，避免血管平滑肌出现异常舒张、乏力状况，降低血液瘀滞[31]。

马镫形多功能腿架是一种体位摆放更简便，可明显降低压疮、神经损伤及DVT事件的一种新型腿架。根据Kohro等人报道，从仰卧位到传统的截石位，下肢静脉血流速度下降38% [32]。目前的研究表明，妇科手术中采取马镫形多功能腿架发生下肢深静脉血栓、酸痛、肿胀的并发症发生率明显低于普通腿架[33]。张哲等人在腹腔镜下子宫内膜癌根治术的对照研究表明，应用马镫形腿架发生压疮的部位更少、程度更轻[34]。多此项研究表明，马镫形腿架可以在不影响手术的情况下降低术中双腿高度或角度，被动活动下肢，改善小腿静脉血液回流，降低血管内压力，使患者在经阴道手术过程中，双下肢始终处于无负荷的状态，降低术后下肢深静脉血栓形成及神经损伤的风险[33] [35] [36]。

5.2. 药物预防

目前临床常见的预防血栓的药物有普通肝素、低分子肝素、抗Xa因子(磺达肝葵钠)和凝血酶(II a因子)抑制剂(阿加曲班)、维生素K拮抗剂华法林和新型的抗凝药如直接的Xa因子抑制剂和凝血酶抑制剂利伐沙班、达比加群[37]。ASCO [38]和NCCN [39]推荐所有癌症患者除高出血风险禁忌证外，术前均应用肝素(unfractionated heparin, UH)或低相对分子质量肝素(low molecular weight heparin, LMUH)进行药物性血栓预防[3]。指南推荐从术前6~12小时开始用药，妇科良性疾病的手术患者，术后应每12小时给予一次LDUH (每日2次)，应用7~10天或至可自由下床活动，妇科恶性肿瘤的手术患者，术后应每8小时给予一次LDUH (每天3次)，可延长至28天[1] [2]。现指南推荐根据不同的危险因素分级结合大出血风险，制定合适的预防方案(见图3) [3]。

Figure 3. The prevention measures of different VTE risk

图3. 不同VTE风险预防措施

VTE药物预防效果优于机械性预防，但导致出血风险增加[3]。研究表明，联合预防较单一预防措施可明显降低VTE事件发生[40] [41]。一项术中采取不同机械预防措施，联合术后12 h脐周注射LMWH 5000 IU的研究表明，VTE事件预防效果GCS + IPC + LMWH > GCS + LMWH > GCS + IPC > GCS，该研究推荐当患者不宜使用抗凝剂时，建议采用GCS + IPC，以避免出血增加的风险。高危患者建议采用GCS + 低分子肝素，极高危患者建议采用GCS + IPC + 低分子肝素进行VTE预防[42]。

5.3. 一般生活方式干预

除此之外，一般生活方式干预也不容忽视，主要包括：(1) 多饮水、勤翻身、常做深呼吸及轻微咳嗽动作，卧床时主动、被动运动，手术后尽快(第1个24 h内)下地活动[2]。(2) 勤饮水，保证饮水量1200~1500 ml，适当运动避免严重肥胖，戒烟、远离二手烟，戒酒、避免久坐久卧、合理饮食，如蔬菜、水果、粗杂粮、瘦肉、鱼类或低脂乳制品，(3) 在卧床期间进行踝泵运动，患者躺在床上，下肢伸展，缓缓勾起脚尖，保持十秒以后慢慢放松。休息后再进行下一个循环，通常一个小时练习五分钟，一天练习六次左右。(4) 积极控制合并症，预防感染、纠正贫血、改善异常出血，尽量避免输血等。

6. 小结

VTE的危险因素涵盖了多重层面。首先是自身因素，如高龄、肥胖(BMI ≥ 26 kg/m²)、高血压等以及高血压等并存疾病和既往病史，如静脉曲张和VTE病史。其次，肿瘤本身的特点也起到了关键作用，如肿瘤的分期、组织病理学的特性以及肿瘤负荷的严重程度。再者，治疗方法的不同影响了VTE的风险，如手术时间超过3小时、手术方式(尤其是是否选择开腹手术)、术后需要长时间卧床(达到48小时)、化疗和放疗的应用、激素治疗、促红细胞生成素的使用、输血需求以及静脉通路的留置等。这些因素共同构成了一个复杂的VTE风险图谱。

但在糖尿病、高脂血症及肿瘤部位是否为VTE高危因素方面存在争议，需要更多的研究验证。2013年版Caprini评分是指南推荐的VTE评分量表(推荐等级2B类)，虽然G-Caprini评分量表较Caprini评分量表使用更简便，能更准确的识别低危人群，但目前需要更多研究验证将两评分量表进行对比。结合目前研究表明，妇科肿瘤术后VTE的预防措施除低危患者可单独应用机械预防(推荐IPC)；中危及以上患者除中危险因素且大出血风险较高者可单独应用机械预防外，均推荐药物预防；高危与极高危患者推荐药物预防联合机械形预防，并根据患者评分的不同给予个性化治疗(推荐等级2A类)。足底静脉泵及马镫形多功能腿架同样有预防下肢静脉血双形成的作用。VTE是妇科肿瘤术后的严重并发症，临床医护人员应对患者进行充分的血栓风险评估，并采取恰当的预防措施，改善患者术后VTE发生率，改善患者预后。

NOTES

^*通讯作者。