美国2型糖尿病患者血浆致动脉粥样硬化指数(AIP)与肝脂肪变性和肝纤维化之间的关联：一项大型横断面研究
Association between the Atherogenic Index of Plasma (AIP) and Hepatic Steatosis and Fibrosis in American Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Large Cross-Sectional Study
DOI: 10.12677/acm.2024.1472125, PDF, HTML, XML, 下载: 5  浏览: 10 
作者: 王帅帅, 阮士苗, 张文忠*：青岛大学附属医院心血管内科，山东 青岛；孙建秀：青岛市第八人民医院心血管内科，山东 青岛
关键词: 2型糖尿病；血浆致动脉粥样硬化指数；非酒精性脂肪肝；肝脂肪变；肝纤维化；NHANES；Type 2 Diabetes Mellitus； Atherogenic Index of Plasma； NAFLD； Hepatic Steatosis； Liver Fibrosis； NHANES
摘要: 目的：血浆致动脉粥样硬化指数(AIP)是反映脂质代谢的新指标。2型糖尿病(T2DM)是发生非酒精性脂肪肝(NAFLD)的高危因素。本研究的主要目的是探讨AIP与美国T2DM患者肝脏脂肪变性和肝纤维化之间的潜在相关性。方法：使用2017~2020年全国健康与营养检查调查(NHANES)的数据集进行横断面调查。构建三个模型，采用回归分析检验AIP与受控衰减参数(CAP)、肝脏硬度测量(LSM)以及NAFLD之间的线性关系，将AIP划分四个等级并进行趋势性检验。采用限制性立方样条图(RCS)来描述它们之间的非线性关系。以上所有统计分析都经过加权处理。结果：这项以美国T2DM患者为基础的研究纳入1170人。在多元线性回归和逻辑回归分析中，AIP*10与CAP [β (95% CI), 3.18 (0.41~5.96), P = 0.033]、NAFLD [OR (95% CI), 1.16 (1.02~1.33), P = 0.035]均呈显著正相关，趋势性检验存在统计学意义，但AIP与LSM [β (95% CI), 0.04 (−1.35~1.42), P = 0.947]的关系并不显著。RCS分析显示AIP和CAP之间呈S型非线性关系(P-overall < 0.001, P-non-linear = 0.036)，并且随着AIP的升高，男性比女性有更严重的肝脏脂肪变。结论：AIP与T2DM患者肝脏脂肪变性之间存在显著正相关，它或许可以成为预测NAFLD发生的一项无创指标。然而，并未发现AIP与肝纤维化之间存在任何关联。
Abstract: Purpose: Plasma atherogenic index (AIP) is a new index reflecting lipid metabolism. Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a high risk factor for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The main purpose of this study was to explore the potential correlation between AIP and hepatic steatosis and hepatic fibrosis in American patients with T2DM. Methods: A cross-sectional survey was conducted using the dataset of the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) from 2017 to 2020. Three models were constructed, and regression analysis was used to test the linear relationship between AIP and controlled attenuation parameter (CAP), liver stiffness measurement (LSM), and NAFLD. AIP was divided into four levels and trend tests were performed. Restricted cubic spline plots (RCS) were used to describe the nonlinear relationship between them. All the above statistical analyses were weighted. Results: This study based on T2DM patients in the United States included 1170 people. In the multiple linear regression and logistic regression analysis, AIP*10 showed a significant positive correlation with CAP [β (95% CI), 31.83 (4.10~59.56), P = 0.033] and NAFLD [OR (95% CI), 1.16 (1.02~1.33), P = 0.035], and the trend test was statistically significant, but the relationship with LSM [β (95% CI), 0.04 (−1.35~1.42), P = 0.947] was not significant. RCS analysis showed an S-shaped nonlinear relationship between AIP and CAP (P-overall < 0.001, P-non-linear = 0.036), and as AIP increased, males had more severe hepatic steatosis than females. Conclusions: This study highlighted a substantial positive relationship between AIP and hepatic steatosis in patients with T2DM, and suggests that it may be used as a noninvasive indicator to predict the occurrence of NAFLD. However, no association was found between AIP and liver fibrosis.
文章引用：王帅帅, 阮士苗, 孙建秀, 张文忠. 美国2型糖尿病患者血浆致动脉粥样硬化指数(AIP)与肝脂肪变性和肝纤维化之间的关联：一项大型横断面研究[J]. 临床医学进展, 2024, 14(7): 1147-1159. https://doi.org/10.12677/acm.2024.1472125

1. 引言

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为世界许多地区慢性肝病的主要原因，它在全球的患病率从20%到40%不等[1] [2]，在美国境内的患病率高达35.3% [3]。NAFLD的临床负担不仅局限于肝脏疾病本身，现在有越来越多的证据表明NAFLD是一种多系统疾病，与其他肝外慢性疾病如2型糖尿病(T2DM)经常共存并协同作用，以增加肝脏和肝外的不良风险[4]-[7]。Zobair M Younossi等人纳入了20个国家地区的多项研究进行系统评价和meta分析，表明2型糖尿病会加速NAFLD进展为非酒精性脂肪性肝炎、晚期纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌，研究估计60%~70%的2型糖尿病患者患有非酒精性脂肪性肝病，约15%的患者有晚期肝纤维化的证据[5] [8]。

血浆致动脉粥样硬化指数(AIP)是一种新的反映脂质代谢的定量指标，计算公式为lg [甘油三脂(TG)/高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]，其中TG和HDL-C均以mmol为单位测量。已观察到AIP与LDL-C颗粒的直径呈强的负相关，可作为小低密度脂蛋白水平的间接指标[9]。

然而，目前AIP和NAFLD的相关性尚未被深入探索，有限的研究报告了AIP在肥胖或非肥胖人群的相关性：王倩等人调查了社区中BMI ≥ 28 kg/m2的肥胖人群，发现AIP可以作为NAFLD有效的预测因子(AUC = 0.718)，特别是在肥胖男性人群[10]；刘佳等人调查了医院健康查体人群发现，与其他常规脂质参数相比，AIP与NAFLD风险的相关性更强(OR 6.71, 95% CI 6.23~7.22, P < 0.001) [11]。脂质代谢参与了非酒精性脂肪性肝病的发病机制，而2型糖尿病又可以推动葡萄糖和脂质代谢途径的受损，因此，本横断面研究基于2017至2020年3月份国家健康和营养检查调查(NHANES)周期的数据，旨在探索美国2型糖尿病患者中血浆致动脉粥样硬化指数(AIP)与肝脂肪变性和肝纤维化之间的关联。

2. 方法

2.1. 研究对象

我们使用美国2017至2020年3月份连续NHANES数据进行了一项横断面研究，国家卫生统计中心(NCHS)研究伦理审查委员会批准了该研究程序。在招募时，所有参与者都提供了书面同意。我们首先排除了没有糖尿病或可能患有1型糖尿病(定义为年龄 < 30岁且使用胰岛素作为唯一抗糖尿病治疗的诊断)的人共13,822人，然后排除CAP或LSM数据缺失者306人，排除乙肝、丙肝、自身免疫性肝炎、肝癌、过度饮酒者共111人、其它协变量缺失者151人。这项研究最终包括1170名参与者。其中糖尿病的诊断根据问卷模块(医师告知患有糖尿病或正在应用胰岛素)及实验室检查模块(糖化血红蛋白 ≥ 6.5%或空腹血糖 ≥ 126 mg/ml)明确，满足以上任意一条则定义为糖尿病。酒精摄入量是根据两次24小时饮食回忆访谈模块明确，如果男性 > 30克/天，女性 > 20克/天，则被认为是过度饮酒。图1显示了本研究的样本筛选流程。

2.2. 协变量

在这项研究中，我们纳入了以下协变量进行分析：年龄、性别、种族、腰围(WC)、体重指数(BMI)、教育水平、体力活动，相关实验室指标包括糖化血红蛋白(HbA1c)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、白蛋白(ALB)、总胆红素(STB)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血小板计数(Plt)，考虑到调脂药的使用可能会影响AIP水平，我们也收集了研究人群是否服用他汀类药物的问卷信息。

2.3. 振动控制瞬时弹性成像(VCTE)

VCTE是一种有效的非侵入性技术，是作为肝脏活检(金标准)的替代方法而开发的，对评估肝脂肪变性和肝纤维化具有良好的敏感性和特异性[12]-[14]。在2017至2022年3月新冠大流行前，NHANES卫生技术人员在移动检查中心(MEC)使用FibroScan®型号502 V2 Touch进行振动控制瞬时弹性成像(VCTE)测量。通过受控衰减参数(CAP)检测肝脂肪变性，肝脏硬度测量(LSM)检查肝纤维化。根据Eddowes等人最近的一项里程碑式的研究，如果参与者CAP ≥ 274 dB/m则被认为有肝脂肪变性(≥S1)，若CAP ≥ 302 db/m提示严重肝脂肪变性(S3)；LSM中位数 ≥ 9.7 kPa被认为是晚期纤维化(≥F3)，而≥13.6 kPa值被认为是肝硬变(F4) [15]。

Figure 1. Sample screening flowchart

图1. 样本筛选流程图

2.4. 血浆致动脉粥样硬化指数(AIP)

AIP计算公式lg (TG (mmol/L)/HDL-C (mmol/L))，后续根据AIP的四分位数水平将参与者分为四组：Q1 (n = 362, AIp < −0.0164)、Q2 (n = 313, −0.0164 ≤ AIp < 0.1854)、Q3 (n = 276, 0.1854 ≤ AIp < 0.3857)、Q4 (n = 219, AIP ≥ 0.3857)。血样参照标准化实验室采样方案采集，并经过严格检测，确保数据结果的有效性和可比性。

2.5. 统计分析

所有分析均使用R 4.2.3软件进行，考虑到NHANES的复杂调查设计。根据国家卫生调查中心(NCHS)的建议，我们对每项分析都使用了适当的权重。研究人群的基线表分别根据肝脏脂肪变及纤维化程度进行统计描述，分类变量表示为频率和加权比例，连续变量表示为加权平均值 ± 标准误，组间差异分别用卡方检验和方差分析。AIP与CAP、LSM通过多元线性回归分析计算β (95% CI)，AIP与NAFLD进行多元逻辑回归分析计算OR (95% CI)。构建三个模型进行变量检验：模型1中未调整任何变量；模型2中调整性别、年龄和种族；模型3中对年龄、性别、种族、腰围(WC)、体重指数(BMI)、教育水平、体力活动及相关实验室指标包括糖化血红蛋白(HbA1c)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、白蛋白(ALB)、总胆红素(STB)、总胆固醇(TC)、血小板计数(Plt)以及是否服用他汀类药物进行调整。将AIP按照四分位数分组，将每组的中位数赋值进入模型，以最小四分位数Q1为参照，得到趋势性检验的结果。通过非限制性立方样条图(RCS)进行非线性检验，最后在男性、女性不同亚组之间进一步观察AIP与CAP的性别差异。本研究中P < 0.05被认为具有统计学意义。

3. 结果

3.1. 基线特征

在这项研究中，根据纳入和排除标准最终筛选出1170名参与者，他们平均年龄为60.65 ± 0.71岁。其中男性占54.31%，女性占45.69%，58.06%是非西班牙裔白人，12.90%是非西班牙裔黑人，16.58%是墨西哥裔美国人，12.47%来自其他种族。AIP、CAP和LSM的平均值 ± 标准误分别为0.196 ± 0.017、308.47 ± 3.128 dB/m和7.330 ± 0.262 kPa。表1列出了以CAP为列分层变量的参与者的所有临床特征。与正常组(CAp < 274 dB/m)相比，严重肝脂肪变组(CAP ≥ 302 dB/m)的BMI、WC、HbA1c、AST、ALT、GGT、TC、TG、AIP水平更高，而HDL-C水平及服用他汀类药物的比例更低。表2列出了以LSM为列分层变量的参与者的所有临床特征。与正常组(LSM < 8.2 kPa)相比，肝硬化组(LSM ≥ 13.6 kPa)的BMI、WC、AST、ALT、GGT水平更高，而HDL-C水平更低。

Table 1. Baseline characteristics based on CAP subgroups

表1. 基于CAP亚组划分的基线特征

正常组

(CAp < 274)

非酒精性脂肪肝

(274 ≤ CAp < 302)

严重肝脂肪变

(CAP ≥ 302)

P值


N = 369

N = 178

N = 623

年龄(岁)

63.24 ± 0.93

62.56 ± 1.44

58.98 ± 0.93

0.002

性别(%)：




0.968

男性

194 (53.33%)

88 (54.56%)

342 (54.69%)


女性

175 (46.67%)

90 (45.44%)

281 (45.31%)


体育活动(%)：




0.460

无运动

217 (53.82%)

94 (43.31%)

367 (54.21%)


中度运动

36 (6.96%)

17 (12.80%)

41 (8.06%)


剧烈运动

116 (39.21%)

67 (43.90%)

215 (37.73%)


种族(%)：




0.062

墨西哥裔美国人

69 (12.51%)

52 (18.99%)

174 (17.78%)


非西班牙裔黑人

137 (19.73%)

43 (11.33%)

141 (10.23%)


非西班牙裔白人

98 (55.51%)

53 (55.40%)

202 (59.90%)


其他种族

65 (12.25%)

30 (14.28%)

106 (12.09%)


教育水平(%)：




0.178

高中以下

100 (22.13%)

51 (15.76%)

143 (13.59%)


高中

104 (28.87%)

37 (32.03%)

157 (33.31%)


高中以上

165 (49.01%)

90 (52.21%)

323 (53.10%)


BMI (kg/m2)

29.21 ± 0.46

31.50 ± 0.85

34.98 ± 0.55

<0.001

WC (cm)

102.30 ± 0.70

106.75 ± 1.61

116.60 ± 1.11

<0.001

实验室指标：





HbA1c (%)

6.94 ± 0.07

7.27 ± 0.17

7.40 ± 0.08

<0.001

ALT (U/L)

18.65 ± 0.96

22.37 ± 1.77

28.16 ± 1.04

<0.001

AST (U/L)

19.28 ± 0.73

19.87 ± 0.91

23.31 ± 0.61

0.001

GGT (IU/L)

29.70 ± 1.92

29.64 ± 2.32

39.89 ± 1.61

0.001

ALB (g/dL)

40.05 ± 0.30

40.41 ± 0.58

40.09 ± 0.19

0.820

STB (ummol/L)

7.94 ± 0.30

9.29 ± 1.41

8.20 ± 0.34

0.584

TC (mmol/L)

4.49 ± 0.09

4.22 ± 0.12

4.73 ± 0.08

<0.001

TG (mmol/L)

1.58 ± 0.07

1.87 ± 0.14

2.43 ± 0.13

<0.001

HDL-C (mmol/L)

1.32 ± 0.03

1.22 ± 0.03

1.13 ± 0.01

<0.001

Plt (109/L)

239.58 ± 4.57

227.54 ± 5.54

243.60 ± 3.99

0.099

LSM (kPa)

5.54 ± 0.18

7.76 ± 0.96

8.02 ± 0.24

<0.001

服用他汀药物(%)

206 (53.32%)

105 (69.34%)

302 (46.10%)

<0.001

AIP指数

0.05 ± 0.02

0.15 ± 0.03

0.28 ± 0.02

<0.001

连续变量以加权平均数 ± 标准误描述，方差分析计算P值。分类变量以纳入样本数(加权百分比)描述，卡方检验计算P值。BMI：体重指数；WC：腰围；HbA1c：糖化血红蛋白；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；GGT：谷氨酰转肽酶；ALB：白蛋白；STB：总胆红素；TC：总胆固醇；TG：总甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；Plt：血小板计数；CAP：受控衰减参数；LSM：肝脏硬度测定值；AIP：血浆致动脉粥样硬化指数。

Table 2. Baseline characteristics based on LSM subgroups

表2. 基于LSM亚组划分的基线特征

正常组

(LSM < 8.2)

显著肝纤维化

(8.2 ≤ LSM < 9.7)

晚期肝纤维化

(9.7 ≤ LSM < 13.6)

肝硬化

(LSM ≥ 13.6)

P值


N = 926

N = 81

N = 93

N = 70

年龄(岁)

61.15 ± 0.71

57.22 ± 2.05

60.56 ± 1.80

59.85 ± 1.87

0.220

性别(%)：





0.867

男性

485 (53.28%)

43 (58.89%)

56 (56.99%)

40 (56.49%)


女性

441 (46.72%)

38 (41.11%)

37 (43.01%)

30 (43.51%)


体育活动(%)：





0.880

无运动

539 (52.86%)

47 (46.54%)

53 (57.58%)

39 (50.79%)


中度运动

74 (7.67%)

5 (13.16%)

7 (6.48%)

8 (12.83%)


剧烈运动

313 (39.48%)

29 (40.30%)

33 (35.94%)

23 (36.38%)


种族(%)：





0.432

墨西哥裔美国人

230 (16.48%)

23 (16.03%)

24 (20.61%)

18 (14.52%)


非西班牙裔黑人

267 (14.36%)

19 (8.27%)

24 (11.88%)

11 (5.09%)


非西班牙裔白人

270 (56.57%)

24 (65.14%)

29 (56.27%)

30 (65.77%)


其他种族

159 (12.59%)

15 (10.56%)

16 (11.24%)

11 (14.62%)


教育水平(%)：





0.167

高中以下

246 (17.40%)

17 (10.30%)

19 (17.36%)

12 (9.98%)


高中

231 (29.24%)

20 (43.72%)

31 (40.51%)

16 (36.68%)


高中以上

449 (53.36%)

44 (45.98%)

43 (42.13%)

42 (53.34%)


BMI (kg/m2)

31.60 ± 0.36

35.76 ± 0.94

37.30 ± 1.24

38.58 ± 1.56

<0.001

WC (cm)

108.12 ± 0.73

117.85 ± 1.93

120.54 ± 2.57

126.54 ± 3.97

<0.001

实验室指标：






HbA1c (%)

7.20 ± 0.06

7.57 ± 0.21

7.58 ± 0.27

7.17 ± 0.14

0.100

ALT (U/L)

22.70 ± 0.66

31.78 ± 2.54

28.00 ± 2.01

33.77 ± 3.83

<0.001

AST (U/L)

20.21 ± 0.38

25.43 ± 1.67

25.06 ± 2.32

29.07 ± 2.58

0.001

GGT (IU/L)

30.46 ± 0.82

45.13 ± 5.51

50.06 ± 6.12

61.84 ± 10.93

<0.001

ALB (g/dL)

40.12 ± 0.21

40.46 ± 0.35

40.04 ± 0.42

39.91 ± 0.56

0.760

STB (ummol/L)

8.02 ± 0.32

9.87 ± 0.92

7.82 ± 0.43

9.52 ± 0.80

0.141

TC (mmol/L)

4.60 ± 0.08

4.64 ± 0.21

4.47 ± 0.16

4.54 ± 0.19

0.851

TG (mmol/L)

2.00 ± 0.06

2.84 ± 0.57

2.35 ± 0.22

2.21 ± 0.26

0.374

HDL-C (mmol/L)

1.22 ± 0.01

1.13 ± 0.06

1.10 ± 0.03

1.12 ± 0.04

0.016

Plt (109/L)

242.66 ± 3.93

234.87 ± 8.54

240.95 ± 8.65

220.57 ± 7.48

0.090

服用他汀药物(%)

493 (53.78%)

36 (44.26%)

55 (51.01%)

29 (38.83%)

0.279

CAP (dB/m)

299.42 ± 3.25

327.71 ± 8.26

337.45 ± 5.55

347.47 ± 9.42

<0.001

AIP指数

0.17 ± 0.02

0.32 ± 0.08

0.27 ± 0.04

0.23 ± 0.05

0.086

连续变量以加权平均数 ± 标准误描述，方差分析计算P值。分类变量以纳入样本数(加权百分比)描述，卡方检验计算P值。BMI：体重指数；WC：腰围；HbA1c：糖化血红蛋白；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；GGT：谷氨酰转肽酶；ALB：白蛋白；STB：总胆红素；TC：总胆固醇；TG：总甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；Plt：血小板计数；CAP：受控衰减参数；LSM：肝脏硬度测定值；AIP：血浆致动脉粥样硬化指数。

3.2. AIP与NAFLD的关联

如表3所示，无论是否调整协变量，所有逻辑回归模型中均观察到血浆动脉粥样硬化指数(AIP)与非酒精性脂肪肝(NAFLD)之间存在强的正相关。Model1、Model2和Model3的OR (95% CI)分别为1.28 (1.19~1.38)、1.27 (1.16~1.38)和1.16 (1.02~1.33)，且始终具有统计学意义(P值 < 0.05)。完全调整模型Model3显示，AIP每增加0.1与NAFLD几率增加16%之间存在显著关联。此外，将AIP划分为四分类变量后，在所有模型中与AIP第一个四分位数Q1相比，四分位数越高，NAFLD风险就越高(P for trend < 0.05)。

Table 3. The association between AIP and NAFLD

表3. AIP与NAFLD的关联

Variables

Model 1

Model 2

Model 3

OR (95% CI)

P

OR (95% CI)

P

OR (95% CI)

P

AIP*10

1.28 (1.19~1.38)

<0.001

1.27 (1.16~1.38)

<0.001

1.16 (1.02~1.33)

0.035

AIP Group (median)







Q1 (−0.159)

Reference


Reference


Reference


Q2 (0.085)

2.91 (1.86~4.55)

<0.001

2.89 (1.81~4.61)

<0.001

2.24 (0.72~6.98)

0.093

Q3 (0.274)

3.15 (1.83~5.41)

<0.001

2.91 (1.63~5.19)

0.001

1.86 (0.59~5.93)

0.146

Q4 (0.532)

8.27 (4.22~16.21)

<0.001

7.63 (3.76~15.48)

<0.001

5.08 (1.34~19.35)

0.035

P for trend

<0.001

<0.001

0.005

Model 1：未调整协变量；Model 2：调整年龄、性别、种族；Model 3：调整年龄、性别、种族、腰围(WC)、体重指数(BMI)、教育水平、体力活动、糖化血红蛋白(HbA1c)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、白蛋白(ALB)、总胆红素(STB)、总胆固醇(TC)、血小板计数(Plt)以及是否服用他汀类药物。

3.3. AIP与CAP、LSM的关联

如表4所示，在加权多元线性回归模型中，血浆动脉粥样硬化指数(AIP)与受控衰减参数(CAP)之间始终呈强的正相关。在Model3中，AIP每上升0.1个单位，CAP相应增加3.18 dB/m [β = 3.18, 95% CI (0.41~5.96)]。此外，将AIP根据四分位数进行分组，以Q1组为参照，发现在Model 1和Model 2中这种正相关仍然具有统计学意义(P < 0.001)，但在调整更多协变量之后，Model 3中它们之间的正向关系开始变得不显著。趋势性检验结果与NAFLD相同，AIP每增加一个等级，CAP水平呈现出逐渐增高的趋势具有统计学显著性(P for trend < 0.05)。

Table 4. The association between AIP and CAP

表4. AIP与CAP的关联

Variables

Model 1

Model 2

Model 3

β (95% CI)

P

β (95% CI)

P

β (95% CI)

P

AIP*10

6.16 (4.03~8.29)

<0.001

5.71 (3.35~8.08)

<0.001

3.18 (0.41~5.96)

0.033

AIP Group (median)







Q1 (−0.159)

Reference


Reference


Reference


Q2 (0.085)

30.22 (16.97~43.48)

<0.001

30.10(16.64~43.55)

<0.001

18.82 (−2.14~39.78)

0.061

Q3 (0.274)

42.38 (23.30~61.45)

<0.001

38.93 (19.82~58.04)

<0.001

22.99 (−10.39~56.37)

0.098

Q4 (0.532)

52.67 (30.81~74.52)

<0.001

49.11(25.19~73.04)

<0.001

29.86 (−2.96~62.69)

0.060

P for trend

<0.001

<0.001

0.023

Model 1：未调整协变量；Model 2：调整年龄、性别、种族；Model 3：调整年龄、性别、种族、腰围(WC)、体重指数(BMI)、教育水平、体力活动、糖化血红蛋白(HbA1c)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、白蛋白(ALB)、总胆红素(STB)、总胆固醇(TC)、血小板计数(Plt)以及是否使用他汀类药物。

如表5所示，只有在未调整模型Model 1中，血浆动脉粥样硬化指数(AIP)与肝脏硬度测量值(LSM)呈强的正相关[β (95% CI): 1.74 (0.07~3.42), P = 0.042]，AIP升高1个单位与相应的LSM增加1.74 kPa相关。然而，在调整协变量后，这种显著的正相关消失。AIP四分类和LSM之间的关系在Model 3中变为负向关系。所有模型的趋势性检验结果均无统计学差异(P for trend > 0.05)。

Table 5. The association between AIP and LSM

表5. AIP与LSM的关联

Variables

Model 1

Model 2

Model 3

β (95% CI)

P

β (95% CI)

P

β (95% CI)

P

AIP

1.74 (0.07~3.42)

0.042

1.48 (−0.31 ~3.26)

0.100

0.04 (−1.35~1.42)

0.947

AIP Group (median)







Q1 (−0.159)

Reference


Reference


Reference


Q2 (0.085)

0.06 (−0.54~0.66)

0.848

0.00 (−0.63~0.63)

0.993

−0.65 (−2.36~1.06)

0.242

Q3 (0.274)

0.30 (−1.03~1.63)

0.644

0.10 (−1.25~1.45)

0.880

−0.88 (−3.76~2.00)

0.319

Q4 (0.532)

1.02 (−0.18~2.22)

0.091

0.77(−0.53~2.08)

0.230

−0.24 (−2.25~1.77)

0.655

P for trend

0.085

0.235

0.527

Model 1：未调整协变量；Model 2：调整年龄、性别、种族；Model 3：调整年龄、性别、种族、腰围(WC)、体重指数(BMI)、教育水平、体力活动、糖化血红蛋白(HbA1c)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、白蛋白(ALB)、总胆红素(STB)、总胆固醇(TC)、血小板计数(Plt)以及是否使用他汀类药物。

3.4. 限制性立方样条(RCS)分析

Figure 2. AIP和CAP的限制性立方样条图。(a) 所有研究对象；(b) 按照性别分类

图2. Restricted cubic spline plots of AIP and CAP. (a) All subjects; (b) Stratified by gender

Figure 3. Restricted cubic spline plots of AIP and LSM

图3. AIP和LSM的限制性立方样条图

为了进一步研究AIP与CAP、LSM之间潜在的非线性关系，采用了限制性立方样条(RCS)方法。我们使用AIP的中位数作为参考值，并在第5、35、65和95百分位数处设置了四个节点。经调整多变量后的RCS中显示AIP和CAP之间存在显著的S型非线性关系(P-non-linear = 0.036) (图2(a))，此外，根据不同性别分组的RCS图显示随着AIP增大到一定范围，女性的RCS曲线开始呈下降趋势，而男性RCS曲线始终呈上升趋势(图2(b))。图3展示了AIP和LSM之间的RCS呈先降后升的U型曲线，但总体模型并无统计学意义(P-overall > 0.05)。

4. 讨论

目前已有大量研究发现非酒精性脂肪肝与BMI、WC、体重调整后腰指数(WWI)等肥胖相关指标和胰岛素抵抗(IR)及衍生参数密切相关[16]-[19]，而关于血浆动脉粥样硬化指数(AIP)与非酒精性脂肪肝的研究仍值得进一步探究，特别是针对本身合并脂质代谢紊乱的2型糖尿病患者群体。本研究利用NHANES数据库来探究美国2型糖尿病患者的AIP与非酒精性脂肪肝脂肪变及纤维化的关联。

NAFLD的发病机制目前尚未完全阐明，胰岛素抵抗、肝脏铁增加、抗氧化物缺乏、肠道菌群改变、线粒体功能障碍、脂毒性均起到介导作用[20]。机体对胰岛素作用的抵抗会导致脂类代谢发生重大变化，包括外周脂肪分解增强、甘油三酯合成增加、肝脏脂肪酸摄取增加，这些变化均促进肝细胞的甘油三酯蓄积[21]。肝脏铁过载似乎与肝纤维化的严重程度有关[22] [23]，另外当Fe3+还原为Fe2+过程中产生的氧自由基可能会引起肝脏坏死性炎症。脂质过氧化反应和氧自由基能够使抗氧化物耗竭，从而使肝脏易受氧化损伤[24] [25]，有间接证据表明维生素E在防止氧化性肝损伤中发挥了一定作用[26]。研究显示肠道菌群使肝毒性氧化损伤的潜在来源，小肠细菌过度生长可能会使肠道通透性增加从而吸收更多脂肪酸，也有研究显示肠道菌群代谢产物N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸可降低肉碱合成和肝脂肪酸氧化，促进发生肝脂肪变[27]。线粒体功能障碍不仅参与脂肪堆积，而且还导致活性氧(ROS)的产生，ROS会导致肝细胞发生坏死性炎症和纤维化[28]。AIP除了表现出常规脂质特征外，还可以预测脂蛋白颗粒的大小，而研究显示NAFLD与小而致密的低密度脂蛋白(SdLDL)颗粒增加独立相关[29]。此外，AIP与胰岛素抵抗的严重程度有关，这些可能是AIP与NAFLD之间的联系枢纽[11] [30]。

我们最终纳入的满足条件的T2DM患者多为老年男性，并且高达68%合并NAFLD甚至严重的肝脂肪变(CAP ≥ 274 dB/m)。多项观察性研究都发现了T2DM患者是NAFLD的高危群体，鉴于二者的紧密联系，有人建议在治疗T2DM时应该考虑到NAFLD [31]，2020年发表的一项研究强调，针对美国人群NAFLD的非侵入性筛查对T2DM患者具有成本效益[32]。本研究中，根据多元回归分析结果提示AIP与NAFLD及肝脂肪变程度存在显著正相关，但与肝纤维化程度无关，并且随着AIP水平的升高，注意到AIP和CAP之间存在S型非线性关联，在AIP中位数0.128 (β = 0)附近曲线斜率最大，AIP与LSM之间并没有发现统计上的实质性关联。这些发现表明，AIP对无创筛查T2DM患者发生NAFLD以及预测肝脏脂肪变程度具有潜在价值，但似乎无法预测肝纤维化的程度。

另外，图2(b)显示随着AIP的升高，男性CAP水平增加比女性更加明显。在王倩等人对肥胖人群与NAFLD的研究中也发现相较于女性，AIP在肥胖男性中对NAFLD的预测能力更强，存在的性别差异性可能与脂肪组织分布不同、性激素变化有关[10]。NAFLD的患病率似乎也存在种族差异，表1、表2显示墨西哥裔美国人、非西班牙裔白人发生肝脂肪变及肝纤维化的比例较正常组增加，相应的非西班牙黑人的比例减少，这与以往关于NAFLD种族分布的研究结果相似，原因可能是喜食快餐等生活习惯及遗传易感性[33]-[35]，若有久坐不动、异常高的卡路里摄入的生活习惯，特别是来自饱和脂肪酸和单糖(如蔗糖和果糖)的卡路里，当能量摄入大于消耗，个体发生超重、肥胖时肝脏的脂肪堆积(主要是甘油三酯)也会相应增加[28]。

本研究为明确AIP与NAFLD脂肪变及纤维化之间的关联，利用可代表全美国人群的NHANES数据库，采用线性和非线性模型来剖析它们之间的复杂关系。这项研究也有几个局限性：本研究采用横断面分析设计，限制了时间因果关系。另外，这项研究使用VCTE作为一种非侵入性技术来量化肝脏脂肪变性和纤维化。尽管VCTE具有显著的精确度，但它仍然不足以取代肝活检。在通过肝活检评估肝脏脂肪变性和肝纤维化的研究中，结果可能会出现差异。

5. 结论

本研究结果表明T2DM患者的AIP水平和NAFLD及肝脂肪变性程度之间存在显著的联系，AIP水平的升高与NAFLD的风险增加相对应，并与肝脏脂肪变性呈正相关，特别是男性患者。因此，AIP可作为预测T2DM患者肝脏脂肪变性的一种无创、有效、快速的方法，对NAFLD的防治有积极意义。然而，并未发现AIP与肝纤维化之间存在任何关联，这方面需要进一步的全面研究来验证目前的发现。

致 谢

感谢NHANES数据库给予的数据来源。

NOTES

*通讯作者。

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