右美托咪定作为局麻药物佐剂的研究进展

Research Progress of Dexmedetomidine as an Adjuvant for Local Anesthesia

摘要: 右美托咪定作为一种新型的α₂肾上腺素受体激动剂，是一种高选择性、高特异性的受体激动剂，具有镇静、抗焦虑、镇痛等作用。近年来，右美托咪定除应用于术前诱导，术中维持以及ICU镇静外，有研究表明，它还可以与局部麻醉药联合应用于神经阻滞，它不仅可以增强局麻药的镇痛痛效果，还可以延长局麻药的作用时间，且不良反应少。本文将就右美托咪定作为佐剂在局部麻醉中的临床运用作一综述，以便为临床应用局部麻醉时，联合用药提供借鉴。

Abstract: Dexmedetomidine, as a new type of α₂ adrenergic receptor agonist, is a highly selective and specific receptor agonist with sedative, anxiolytic and analgesic effects. In recent years, the right beauty cannot set in addition to the application in the preoperative induction, intraoperative maintain and ICU sedation, research has shown that it can also be associated with local anesthetics used in nerve block, it can not only enhance the analgesic effect of pain of local anesthetics, but also can prolong the effect of local anesthetics, and less adverse reaction. This article will review the clinical application of dexmedetomidine as an adjuvant in local anesthesia, in order to provide reference for the clinical application of local anesthesia, combination of drugs.

1. 引言

随着超声引导技术的出现，使用周围神经阻滞进行手术麻醉和术后疼痛管理的情况显著增加[1]。罗哌卡因、布比卡因等一些长效局麻药在神经阻滞中的使用，对改善术后的疼痛有着一定的作用，但感觉阻滞的持续时间还是不能避免在术后使用阿片类药物或者其他镇痛药物进行镇痛[2]。麻醉医生一直都在寻求一种可以加强局麻药镇痛效果、延长作用时间的方法，以提升单次周围神经阻滞的效果。近年来，在局麻药中加入其他药物作为佐剂进行外周神经阻滞的方法得到广泛推广，α₂肾上腺素受体激动剂、阿片类药物、糖皮质激素等几大类药物可作为局麻药的佐剂与局麻药联合用药[3] [4]。其中α₂肾上腺素受体激动剂右美托咪定具有镇静、镇痛等作用，并且一些研究发现右美托咪定可以对抗局麻药物的神经毒性[5]。因此将右美作为佐剂应用于局部麻醉中受到了大家的广泛关注。本文就右美托咪定作为佐剂应用于局部麻醉中的研究进展进行综述。

2. 右美托咪定的作用机制

右美托咪定是一种咪唑类化合物，是美托咪定的药理活性右旋异构体，具有特异性和选择性α₂-肾上腺素受体激动作用[6]。α₂肾上腺素能受体广泛分布于外周、中枢神经系统和自主神经节。α_2A、α_2B、和α_2c是α₂肾上腺素能的三种受体亚型。当α_2A受体被受体激动剂激活时，可起到镇静、镇痛作用，而α_2B受体主要分布于外周血管平滑肌，瞬时激活后会引起外周血管的收缩，出现短暂的血压升高[7] [8]。右美托咪定的许多作用是由与位于脑和脊髓内的α₂受体的相互作用引起的。在镇痛作用方面，右美托咪定不仅可以通过激活蓝斑的α₂受体来调节蓝斑的活动进而激活脊髓背角α_2C和α_2A受体，除此之外还可以直接刺激脊髓的α₂受体，从而减少前侧疼痛传递分子、P物质、谷氨酸的分泌，减少中间神经元的超极化，直接抑制疼痛传递，产生镇痛作用[9]-[12]。在血流动力学方面，右美托咪定的使用会产生典型的双向反应，高浓度给药时，会激活血管平滑肌上的α_2B受体，引起外周血管的收缩，从而引起高血压，导致心率反射性降低。当浓度降低时，血管的收缩减弱，同时也会激活血管内皮细胞的α₂受体，引起血管的舒张，此外突触前α₂-肾上腺素受体抑制交感神经释放儿茶酚胺和迷走神经活动增加，导致了低血压的发生[8] [13]。

3. 右美托咪定作为佐剂的应用

3.1. 局部浸润麻醉

临床上已有把右美托咪定作为局部浸润麻醉中佐剂的相关报道。Abo Elfadl等人[14]采用0.25%左布比卡因对90名扁桃体切除术的儿童进行了扁桃体周围浸润。实验组在0.25%左布比卡因(2 ml)的基础上合用在1 ml生理盐水中稀释的1 μg/kg右美托咪定(0.5 ml)。对照组在0.25%左布比卡因(2 ml)的基础上加用等剂量的生理盐水。结果发现左布比卡因联合右美托咪定在扁桃体周围浸润，可以有效的改善术后的疼痛，延长了首次镇痛的时间，降低了术后镇痛的必要性，并且局部应用不但没有系统性的副作用，在本研究中与单用左布比卡因相比还减少了喉痉挛的发生率。此外增加术后第一天的净口服摄入量，获得了较高的家庭满意度。Hatami Maryam等人[15]同样进行了一项有关儿童扁桃体切除术在扁桃体周围浸润缓解疼痛的随机临床试验。与Abo Elfadl等人的研究所不同的是该研究单独应用曲马多与单独应用右美托咪定进行对比。试验共分为三个组：对照组曲马多2 mg/kg，总体积2 ml，实验组右美托咪定1 µg/kg，总体积2 ml，安慰剂组生理盐水2 ml，在注射3 min后开始手术。结果发现，右美托咪定组疼痛评分明显低于曲马多组和安慰剂组，右美托咪定组首次镇痛需求时间较长。在不良作用方面两组并没有区别。这也说明单用右美托咪定作为浸润麻醉的药物，可以达到较好的镇痛效果且相对安全。这也解释了当右美托咪定作为局麻药佐剂应用于扁桃体切除术后镇痛的扁桃体浸润麻醉中，甚至是其他的局部浸润麻醉中时，获得了较好镇痛效果且不良反应较小的原因。右美托咪定联合局部麻醉药物应用于局部浸润麻醉时，可能会发挥出1 + 1大于2的镇痛效果且比较安全可靠。这为临床选择、应用局麻药佐剂提供了一个新的选项。

3.2. 神经阻滞麻醉

3.2.1. 在上肢神经阻滞的应用

国内外在临床上把右美托咪定作为局麻药物的佐剂应用于神经阻滞已经有了不少的报道。Lee JaeJun等人[16]在超声引导下联合使用肩胛上神经阻滞和腋下神经阻滞来缓解关节镜下肩袖修复术后疼痛时，在局麻药罗哌卡因的基础上加用右美托咪定，最后研究发现相比于单独应用局麻药进行肩胛上神经阻滞和腋下神经阻滞，加用右美托咪定后不仅显著降低了术后48小时内的疼痛模拟量表的评分，并且显著增加了患者满意度，而且还引起了术后48小时内IL-8，IL-1β和5-羟色胺水平的明显变化，从而导致发生反弹痛的时间较晚。Koraki E等人[17]进行了一项随机对照试验，其中实验组在15 ml 0.5%罗哌卡因中加入100 μg右美托咪定1 ml，对照组则是相同浓度剂量的罗哌卡因加入1 ml的生理盐水。然后进行超声引导下腋路臂丛神经阻滞。研究发现右美托咪定作为超声引导下腋丛阻滞局部麻醉佐剂，可显著延长感觉阻滞、运动阻滞和镇痛的持续时间，加速感觉阻滞的发生时间。与此同时，在实验组中19例患者中发现有2例出现心动过缓，3例出现低血压。Andersen Jakob Hessel等人[18]为研究右美托咪定作为佐剂的效果以及其不同给药方式对于尺神经阻滞的影响进行了一项临床试验。局麻药同样选用的是0.5%罗哌卡因，佐剂为100 μg右美托咪定1 ml，但有两种给药方式神经周围注射或全身给药。所有的受试者均进行双侧超声引导下的尺神经阻滞。结果发现相比于单独使用罗哌卡因，添加佐剂右美托咪定无论那种给药方式都可以显著延长神经阻滞的持续时间。但是相比于全身使用右美托咪定，神经周围使用右美托咪定延长神经阻滞持续时间的效果更加的显著。当局麻药更换为0.5%左旋布比卡因进行锁骨上臂丛神经阻滞时，同样发现神经周围应用佐剂右美托咪定与全身应用相比可以显著的加速感觉、运动阻滞的发作时间、延长神经阻滞及镇痛的持续时间，此外还有着理想的镇静效果以及更为稳定的血流动力学[19]。Bao Nana等人[20]同样对比了佐剂右美托咪定不同给药方式下对于神经阻滞的影响，选用0.75%罗哌卡因进行了前臂中段的神经阻滞，包括正中神经、尺神经以及桡神经。结果同样发现神经周围右美托咪定可以有效地延长神经阻滞后镇痛的持续时间。此外还发现右美托咪定作为局部麻醉药佐剂应用于神经周围时，存在外周机制和全身机制两种机制来发挥作用，并且主要靠外周机制来延长罗哌卡因在前臂中段神经阻滞后镇痛的持续时间，而全身机制则是次要的。有研究证实，右美托咪定作为佐剂应用于上肢神经阻滞时不仅可以延长感觉和运动神经阻滞、首次镇痛补救的持续时间[21]，还可以缩短感觉和运动神经阻滞的起效时间，并且这种作用在与长效局麻药，如罗哌卡因、布比卡因和左旋布比卡因合用时，缩短的程度更加显著[22] [23]。这些研究提示右美托咪定作为局部麻醉药的佐剂应用于上肢神经阻滞中时发挥出了重要的作用，并且在神经周围给药时相对安全可靠不良反应较少，值得推荐使用。

3.2.2. 在下肢神经阻滞中的应用

下肢手术如膝关节置换术创伤较大，术后常发生剧烈疼痛，因而使患者无法及时进行早期功能锻炼或下床活动，严重延缓其康复进程[24]。下肢手术常常会用到下肢神经阻滞麻醉，神经阻滞麻醉可以强化术中及术后的镇痛效果，有利于下肢早期的功能恢复锻炼，但单纯的神经阻滞镇痛有时间短等缺点[25]。

将右美托咪定作为局麻药物的佐剂进行下肢神经阻滞以增强阻滞的效果已有相关的研究报道。Schittek Gregor A等人[26]进行一项随机临床试验，行全膝关节置换术的患者，采用股神经、腘神经联合阻滞与关节局部浸润麻醉两种不同麻醉镇痛方式的效果比较。这两种方法选用的药物均为0.5%罗哌卡因混合100 μg/ml的右美托咪定。结果发现用罗哌卡因复合右美托咪定进行神经阻滞比进行局部浸润麻醉有着更好更持久的镇痛效果，且在术后48小时内所需的阿片类药物显著降低，同时NRS疼痛评分也更低。Garg Jony等人[27]的研究同样证明了这一点，相比于关节内注射二者混合液，注射在神经周围进行股神经阻滞时镇痛的质量更为优越。这表明二者联合应用进行神经阻滞对于术后的早期疼痛控制得更好。此外相比于采用单一罗哌卡因进行局部浸润麻醉，将右美托咪定作为其佐剂进行浸润麻醉有着更好的镇痛效果，术后阿片类药物的消耗量更少，疼痛评分更低。这说明当右美托咪定联合罗哌卡因时在镇痛方面可能有着巨大的优势。与此同时研究发现全膝关节置换的手术，将右美托咪定作为罗哌卡因的佐剂共同应用于内收管阻滞时，右美托咪定可以降低罗哌卡因的半数有效浓度，从而可以达到减少局部麻醉药物剂量的目的[28]。此外较低浓度的罗哌卡因联合右美托咪定作为佐剂不仅可以获得更好的镇痛效果，而且还可以减少患者股四头肌的运动阻滞，保留股四头肌的肌力[29]。研究发现相较于神经周围注射罗哌卡因联合全身给右美托咪定，将右美托咪定与罗哌卡因混合后注射于神经周围才会延长镇痛的时间，缓解术后疼痛，减少术后阿片类药物的剂量，改善术后睡眠质量和对疼痛控制的满意度，而全身施用相同剂量的右美托咪定并不能达到与神经周围给药相同的效果[30]。

在先前的研究中发现右美托咪定作为周围神经阻滞佐剂加用可改善阻断持续时间，但并无神经毒性的特性[31]。Brummett Chad M等人[32]的研究中发现在坐骨神经阻滞的大鼠模型中，在布比卡因中添加高剂量右美托咪定显著增强了感觉和运动阻滞的持续时间，此外高剂量右美托咪定的添加可以减弱布比卡因诱导的急性神经周围炎症而不会引起神经损伤，可以安全地改善大鼠坐骨神经阻滞后布比卡因诱导的抗伤害感受的持续时间。最近的研究中发现在坐骨神经阻滞的糖尿病大鼠模型中，使用0.5%罗哌卡因会引起严重的坐骨神经损伤，而高剂量右美托咪定可大大增强其作用[33]。与非糖尿病的大鼠相比，单独注射0.5%罗哌卡因在糖尿病大鼠中产生更长的感觉和运动阻滞，与此同时无论何种大鼠在单独使用右美托咪定进行神经阻滞时不会引起明显的运动或感觉阻滞，但是添加右美托咪定到罗哌卡因中会显著增强坐骨神经的感觉和运动阻断，并延长了所有大鼠的阻断持续时间，这些变化在糖尿病大鼠中更明显。除此之外0.5%罗哌卡因在糖尿病大鼠中引起严重的坐骨神经损伤，高剂量右美托咪定大大增强了这种损伤，它显著增强了罗哌卡因诱导的神经损伤，具有更显著的组织病理学变化和更高的促炎细胞因子水平[32] [34]-[36]。右美托咪定本身不会引起糖尿病大鼠坐骨神经损伤，相反它还具有神经保护作用，它不仅可以通过调节肥大细胞脱颗粒来改善布比卡因诱导的神经毒性，也可以通过抑制活化的NF-κB的核易位和结合活性，从而减少炎性细胞因子，而且一些研究中发现它还可以通过其他途径，如JAK2/STAT3信号通路介导的细胞凋亡以及抑制炎症反应、Nrf2-GPX4介导的铁死亡通路等来实现神经保护作用[37]-[45]。

综上所述，右美托咪定作为佐剂与局部麻醉药混合后进行下肢手术的神经阻滞有着确切的效果以及独特的优势，但是当应用于一些特殊患者时，如糖尿病患者，其安全性及与局麻药配伍时二者的最佳的浓度剂量方面还需要进行进一步的研究。

3.3. 蛛网膜下腔阻滞

研究发现当右美托咪定作为布比卡因佐剂鞘内给药时用于剖宫产手术时，与单用布比卡因组以及布比卡因–哌替啶组相比，布比卡因–右美托咪定的组合有着更好的镇静水平，感觉和运动阻滞消退时间明显更长，延长了镇痛的持续时间，且低血压、瘙痒等不良反应发生率更低，此外也不会影响新生儿的结局[46]。同样，有研究者使用右美托咪定作为罗哌卡因佐剂鞘内给药用于股骨骨折的手术，并且与单用罗哌卡因以及罗哌卡因联合芬太尼使用进行了对比，结果发现右美托咪定组的感觉、运动阻滞和镇痛持续时间更长，运动、感觉阻滞的开始时间较少，可以较快的达到需要阻滞的平面，并且可以延长在目标平面感觉阻滞时间。此外对患者的血流动力学也没有明显的影响，其可以减少对阿片类药物的需求、并发症和应激反应，同时能够提高恢复质量。使用右美托咪定与布比卡因鞘内联合给药与安慰剂组进行对比时，发现二者联合使用可显著增加三个疗效参数，即感觉阻滞、运动阻滞和镇痛的持续时间，且不会增加心动过缓或低血压的风险，此外它还与术后颤抖减少有关[47] [48]。在使用的剂量方面，一项研究选用罗哌卡因与右美托咪定进行剖宫产手术的鞘内给药，目的在找到右美托咪定作为罗哌卡因佐剂鞘内给药的中位有效剂量(ED₅₀)。结果发现在剖宫产期间，鞘内右美托咪定作为脊髓麻醉中8 mg和10 mg罗哌卡因佐剂的中位有效剂量(ED₅₀)分别约为6 μg和3 μg [49]。而当使用相同剂量的右美托咪定作为佐剂鞘内给药时，用相同剂量的左旋布比卡因与罗哌卡因进行比较。结果显示罗哌卡因的感觉和运动阻滞发作时间明显更长，且达到目标阻滞平面的时间也更长。而左旋布比卡因的阻滞持续时间更长。二者在血流动力学及副作用方面没有显著的差异[50]。因此，右美托咪定作为局麻药佐剂应用于蛛网膜下腔阻滞鞘内给药时，可以提高鞘内局麻药物的有效性，患者满意度较高，并且不会增加副作用的风险，是一种较为理想的佐剂，但其最佳浓度剂量以及在一些特殊病人的应用仍需要进一步的探索研究。

4. 总结与展望

综上所述，右美托咪定作为一种新型的α₂肾上腺素受体激动剂，具有镇静、抗焦虑、镇痛等作用，在各领域被广泛应用。右美托咪定作为局麻药的佐剂应用于局部麻醉也有着较多的研究。其可以缩短局麻药物的起效时间，延长作用的时间，术后镇痛时间更长，还获得了一定的镇静效果，不会增加不良反应的发生率，且对血流动力学不会造成明显的影响，患者满意率高。

未来的研究应该关注右美托咪定作为不同局麻药物佐剂的最适剂量，旨在既可以最大程度的发挥其优势作用，又可以减少其不良反应的发生率。此外还需进一步探索研究其在一些特殊病人，如糖尿病、肾病患者中作为佐剂应用的安全性及有效性。为安全合理应用右美托咪定，减少其不良反应的发生率，扩大其临床应用范围以及安全实施麻醉治疗，提供理论依据。

NOTES

^*通讯作者。