摘要: 目的：系统评价糖尿病患者同型半胱氨酸(Hcy)和尿酸(UA)的相关性。方法：采用计算机检索CNKI、CBM、WangFang、PubMed、Embase、Web of science、Cochrane Library数据库，查找糖尿病患者Hcy与UA相关性的研究，检索时间为建库至2024年2月，应用Stata 17.0软件对纳入的研究进行Meta分析。结果：20项研究纳入本荟萃分析。在整体糖尿病人群中，Hcy与UA的相关性有统计学意义[ES = 0.54, 95% CI (0.39, 0.69), P < 0.001]；在单纯糖尿病亚组分析中，Hcy与UA的相关性有统计学意义[ES = 0.24, 95% CI (0.2, 0.29), P < 0.001]；在糖尿病肾病亚组中，Hcy与UA的相关性有统计学意义[ES = 0.59, 95% CI (0.31, 0.88), P < 0.001]；在糖尿病合并高血压亚组分析中，Hcy与UA的相关性有统计学意义[ES = 0.99, 95% CI (0.80, 1.18), P < 0.001]；在糖尿病合并高尿酸(HUA)的亚组分析中，Hcy与UA的相关性有统计学意义[ES = 0.71, 95% CI (0.28, 1.14), P < 0.001]。结论：在糖尿病合并高血压和HUA的患者中，Hcy与UA的相关性更强，在单纯糖尿病和糖尿病肾病患者中，Hcy与UA的相关性弱一些。积极控制Hcy和UA的水平对于糖尿病患者预后有着重要的影响。
Abstract:
Objective: To systematically evaluate the correlation between homocysteine (Hcy) and uric acid (UA) in patients with diabetes mellitus. Methods: CNKI, CBM, WangFang, PubMed, Embase, Web of science, and Cochrane Library databases were searched for studies on the association between Hcy and UA in diabetic patients from inception to February 2024, and Stata 17.0 software was used for meta-analysis of the included studies. Results: Twenty studies were included in this meta-analysis. The association between Hcy and UA was statistically significant in the overall diabetic population [ES = 0.54, 95% CI (0.39, 0.69), P < 0.001]; in the subgroup analysis of diabetes alone, the association between Hcy and UA was statistically significant [ES = 0.24, 95% CI (0.2, 0.29), P < 0.001]; in the diabetic nephropathy subgroup, the association between Hcy and UA was statistically significant [ES = 0.59, 95% CI (0.31, 0.88), P < 0.001]; the correlation between Hcy and UA was statistically significant in the subgroup analysis of diabetes mellitus and hypertension [ES = 0.99, 95% CI (0.80, 1.18), P < 0.001], and in the subgroup analysis of diabetes mellitus with high uric acid (HUA), the correlation between Hcy and UA was statistically significant [ES = 0.71, 95% CI (0.28, 1.14), P < 0.001]. The association between Hcy and UA was stronger in patients with diabetes mellitus and hypertension and HUA, and weaker in patients with diabetes mellitus alone and diabetic nephropathy. Active control of UA and Hcy levels has an important impact on the prognosis of diabetic patients. Conclusion: The association between Hcy and UA was stronger in patients with diabetes mellitus and hypertension and HUA, and weaker in patients with diabetes mellitus alone and diabetic nephropathy. Active control of UA and Hcy levels has an important impact on the prognosis of diabetic patients.
1. 引言
糖尿病是临床上常见的一种危害人类健康的慢性内分泌疾病，其发病机制主要是指由于胰岛β细胞生理功能存在缺陷，或胰岛素抵抗等因素导致机体胰岛素释放量不足，引发的糖脂蛋白质代谢紊乱，现已成为全世界威胁民众生命健康的三大疾病之一[1]。糖尿病主要分为1型及2型，但2型患者占糖尿病患者总数的90%左右。
国内外大量研究显示，代谢综合征的重要组成部分包括胰岛素抵抗和高同型半胱氨酸(High homocysteine, HHcy)血症，二者均与2型糖尿病患者大血管、微血管并发症的发病率和病死率密切相关[2]。近年有报告[3]指出，2型糖尿病患者的同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)水平比非糖尿病患者要高，而HHcy血症可通过损伤血管内皮细胞、刺激血管平滑肌细胞增殖、诱发血栓形成等途径，促进动脉粥样硬化形成和心脑血管疾病的发生，是导致老年人心脑血管疾病的重要危险因素[4]。血尿酸(Uric Acid, UA)是体内嘌呤的代谢产物，反映人体代谢状况的指标之一，也是一种重要的内源性抗氧化剂，调节机体平衡氧化应激的过程。生活方式和饮食习惯的改变均可影响体内嘌呤水平和UA排出量间的平衡，引起UA升高，导致代谢障碍性疾病的发生，并且与糖尿病的发生率和病死率有着密切的关系[5]。近年有研究发现，血清Hcy和UA水平与糖尿病以及心脑血管疾病的发生、发展密切相关，也有研究提出，二者既是心脑血管疾病发生的危险因素，也是2型糖尿病血管并发症的危险因素[6]。
目前在2型糖尿病患者中，对于Hcy与UA相关性的研究虽然较为深入，但没有Meta分析数据提供关于这一问题的总体信息。因此，为了更准确地评估在糖尿病患者中Hcy与UA的相关性，我们进行了系统回顾和荟萃分析，以总结当前的证据。此外，我们还进一步评估了Hcy与UA在合并高血压、伴有糖尿病并发症、合并高尿酸(Hyperuricemia, HUA)的糖尿病患者中的相关性，以期为临床研究及疗效评估提供理论基础。
2. 方法
2.1. 纳入与排除标准
纳入标准：(1) 研究类型：已经公开发表的国内外的横断面研究；(2) 研究对象：遵循世界卫生组织糖尿病诊断标准的糖尿病患者；(3) 精确报告Hcy与UA的相关系数。排除标准：(1) 动物实验、摘要、病例报告、综述(包括系统评价和荟萃分析)；(2) 以不同方式重复报道相同数据，从各种数据库检索到的重复研究；(3) 研究方案、会议、信函、评论。
2.2. 文献检索
计算机检索CNKI、CBM、WangFang、PubMed、Web of science、Embase、Cochrane Library，检索时限为自建库至2024年2月1日。在检索过程中，根据不同数据库的特点，使用主题词与自由词相结合的方式，并进行相应调整，同时对纳入研究的参考文献进行检索，以获取更多的相关信息。
英文检索词包括：Diabetes Mellitus、Homocysteine、Uric Acid等。中文检索词包括：糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、高半胱氨酸、同型半胱氨酸、同半胱氨酸、尿酸。以PubMed为例，检索策略如下：
Search:((((Homocysteine,L-Isomer[Title/Abstract])OR(Homocysteine,L Isomer[Title/Abstract]))OR(L-IsomerHomocysteine[Title/Abstract]))OR("Homocysteine"[Mesh]))AND(("UricAcid"[Mesh])OR(Acid, Uric[Title/Abstract])))AND(("Diabetes Mellitus"[Mesh])OR ((Diabetes Mellitus, Type 1[Title/Abstract])OR (Diabetes Mellitus, Type 2[Title/Abstract]))))
2.3. 数据提取和质量评估
按照MOOSE (Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology)指南进行了这项荟萃分析[7]。由两名研究人员(YD和ZL-S)独立进行文献筛选，对筛选文献需达成一致，若有意见分歧，则通过第3名研究者帮助判定。提取的资料包括：① 第一作者、发表年份、国家、研究纳入样本量、糖尿病类型；② Hcy与UA的相关系数r值、JBL评分。纳入研究的质量采用澳大利亚乔安娜循证护理中心研制的横断面研究评价标准(JBL)进行评估。评价项目有：人群选择、统计方法和结果分析等(其中包含10个条目)，一般得分大于总分的70%可认为是高质量研究。两名研究者(YD和ZL-S)独立对研究质量进行评分，评价者之间的评分差异通过讨论解决。评价结果见表1。
Table 1. Basic characteristics of the included studies
表1. 纳入研究的基本特征
作者 |
年份 |
国家 |
样本量 |
糖尿病类型 |
相关系数(r) |
JBL评分 |
王潇曼 |
2019 |
中国 |
160 |
2型糖尿病 |
0.791 |
20 |
吕旭军 |
2006 |
中国 |
100 |
2型糖尿病 |
0.502 |
18 |
刘莉华 |
2018 |
中国 |
80 |
2型糖尿病 |
0.342 |
18 |
暨利军 |
2014 |
中国 |
120 |
2型糖尿病 |
0.029 |
17 |
马健和 |
2018 |
中国 |
98 |
2型糖尿病 |
0.736 |
19 |
张国庆 |
2021 |
中国 |
104 |
2型糖尿病 |
0.285 |
20 |
黄少珍 |
2014 |
中国 |
80 |
2型糖尿病 |
0.400 |
15 |
朱艳 |
2023 |
中国 |
427 |
2型糖尿病 |
0.160 |
20 |
叶开升 |
2009 |
中国 |
294 |
2型糖尿病 |
0.294 |
17 |
万晓华 |
2019 |
中国 |
550 |
2型糖尿病 |
0.233 |
20 |
李明龙 |
2005 |
中国 |
98 |
2型糖尿病 |
0.410 |
18 |
李骏 |
2013 |
中国 |
149 |
2型糖尿病 |
0.259 |
17 |
查克熙 |
2023 |
中国 |
281 |
2型糖尿病 |
0.246 |
19 |
刘湘茹 |
2018 |
中国 |
180 |
2型糖尿病 |
0.523 |
19 |
李梦琪 |
2018 |
中国 |
160 |
2型糖尿病 |
0.206 |
18 |
李茂月 |
2022 |
中国 |
120 |
2型糖尿病 |
0.877 |
18 |
何敖林 |
2014 |
中国 |
120 |
2型糖尿病 |
0.309 |
15 |
余俊文 |
2014 |
中国 |
54 |
2型糖尿病 |
0.801 |
18 |
杨月辉 |
2019 |
中国 |
30 |
2型糖尿病 |
0.840 |
19 |
陈端 |
2014 |
中国 |
85 |
2型糖尿病 |
0.723 |
19 |
2.4. 统计分析
采用STATA软件对提取数据进行Meta分析：① 采用相关系数作为效应量，并对其进行Fisher’s Z转换。效应量采用95%置信区间(95% CI)分析统计量。② 使用I2统计量和Q检验来评估研究间的异质性，I2值表示异质性的大小，Q检验用于检测是否存在异质性。若P < 0.05，I2 ≥ 50%，则研究间异质性较大，采用随机效应模型；若P > 0.05且I2 < 50%，则研究间异质性较小，采用固定效应模型进行分析；以P < 0.05表明差异具有统计学意义。
3. 结果
3.1. 文献筛选流程及结果
在电子数据库中检索得到了2401篇可能相关的文章，排除重复研究后，保留了2045篇文章。在最初确定的2045篇研究中，有204篇为综述、系统评价、评论、动物实验，1716篇研究内容不符合，61篇为随机对照试验和实验设计不严谨的文献；对剩余64篇文章的全文进行了严格性审查，42篇文章因结局指标不一致、学位论文等各种原因被排除，最终选择了20篇符合条件的文章[6] [8]-[26]。文献筛选流程见图1，纳入研究基本信息见表1。
3.2. Meta分析结果
整体糖尿病患者Hcy和UA的相关性纳入的20项研究[6] [8]-[19] [21]-[27]研究了在整体糖尿病人群中，Hcy与UA的相关性，异质性检验提示各组研究间存在异质性(P < 0.001, I2 = 94.6%)，所以采用随机效应模型分析，结果见图2。Meta分析结果显示相比于对照组，Hcy与UA的相关性有统计学意义[ES = 0.54, 95% CI (0.39, 0.69), P < 0.001]。Egger’s检验结果无显著发表偏倚(P = 0.690)。
Figure 1. Flow diagram of searching process
图1. 文献筛选流程及结果
Figure 2. Forest plot of the correlation between Hcy and UA in patients with overall diabetes
图2. 整体糖尿病患者Hcy和UA相关性的Meta分析森林图
3.3. 亚组分析
3.3.1. 单纯糖尿病患者Hcy和UA的相关性
Figure 3. Forest plot of the association between Hcy and UA in patients with diabetes mellitus alone
图3. 单纯糖尿病患者Hcy和UA相关性的Meta分析
纳入的6项研究[12] [15]-[19]研究了在单纯糖尿病患者中，Hcy与UA的相关性，异质性检验提示各组研究间无明显异质性(P = 0.186, I2 = 33.3%)，所以采用固定效应模型，结果见图3。Meta分析结果显示，Hcy与UA的相关性有统计学意义[ES = 0.24, 95% CI (0.2, 0.29), P < 0.001]。Egger’s检验结果无显著发表偏倚(P = 0.111)。
3.3.2. 糖尿病肾病患者Hcy和UA的相关性
纳入的8项研究[8]-[11] [13] [14] [24] [26]研究了在糖尿病肾病中，Hcy与UA的相关性，异质性检验提示各组研究间存在异质性(P < 0.001, I2 = 93.9%)，所以采用随机效应模型分析，结果见图4。Meta分析结果显示相比于对照组，Hcy与UA的相关性有统计学意义[ES = 0.59, 95% CI (0.31, 0.88), P < 0.001]。Egger’s检验结果无显著发表偏倚(P = 0.864)。
Figure 4. Forest plot of Hcy and UA associations in patients with diabetic nephropathy
图4. 糖尿病肾病患者Hcy和UA相关性的Meta分析森林图
3.3.3. 糖尿病合并高血压患者的Hcy和UA的相关性
Figure 5. Forest plot of the association between Hcy and UA in patients with diabetes mellitus and hypertension
图5. 糖尿病合并高血压患者Hcy和UA相关性的Meta分析森林图
纳入的2项研究[6] [25]研究了在糖尿病合并高血压患者中，Hcy与UA的相关性，异质性检验提示各组研究间无明显异质性(P = 0.166, I2 = 47.9%)，所以采用固定效应模型，结果见图5。Meta分析结果显示，Hcy与UA的相关性有统计学意义[ES = 0.99, 95% CI (0.80, 1.18), P < 0.001]。
3.3.4. 糖尿病患者合并HUA患者的Hcy和UA的相关性
纳入的5项研究[21]-[24] [27]研究了在糖尿病患者合并HUA中，Hcy与UA的相关性，异质性检验提示各组研究间存在异质性(P < 0.001, I2 = 96.5%)，所以采用随机效应模型分析，结果见图6。Meta分析结果显示相比于对照组，Hcy与UA的相关性有统计学意义[ES = 0.71, 95% CI (0.28, 1.14), P < 0.001]。Egger’s检验结果无显著发表偏倚(P = 0.428)。
Figure 6. Forest plot of Hcy and UA correlation in patients with diabetes mellitus and HUA
图6. 糖尿病合并HUA患者的Hcy和UA相关性的Meta分析森林图
4. 讨论
随着生活水平的提高和现代社会的快速发展，慢性代谢性疾病已成为全球健康领域的重大挑战。其中，HHcy和HUA血症是两种常见的代谢性疾病，它们在多种疾病的发病机制中扮演着重要角色[4]。为了更好地了解Hcy和UA之间的关系，我们进行了系统回顾和荟萃分析，以期对这些代谢性异常的相互作用有更深入的理解。在本项研究中，我们发现在总的糖尿病人群中，Hcy与UA的相关性有统计学意义[ES = 0.54, 95% CI (0.39, 0.69), P < 0.001]；在单纯糖尿病亚组分析中，Hcy与UA的相关性有统计学意义[ES = 0.24, 95% CI (0.2, 0.29), P < 0.001]；在糖尿病肾病亚组中，Hcy与UA的相关性有统计学意义[ES = 0.59, 95% CI (0.31, 0.88), P < 0.001]；在糖尿病合并高血压亚组分析中，Hcy与UA的相关性有统计学意义[ES = 0.99, 95% CI (0.80, 1.18), P < 0.001]；在糖尿病合并HUA亚组分析中，Hcy与UA的相关性有统计学意义[ES = 0.71, 95% CI (0.28, 1.14), P < 0.001]。通过上述结果，我们得出以下结论：在糖尿病合并高血压和HUA的患者中，Hcy与UA的相关性更强，在单纯糖尿病和糖尿病肾病患者中，Hcy与UA的相关性弱一些，提示Hcy与UA可能存在相互作用，影响糖尿病的发生和发展，这种相互作用，可能在糖尿病合并高血压或HUA的患病人群中更加明显，这也提示Hcy可能是2型糖尿病患者UA水平增高的独立危险因素，要进一步探讨UA与Hcy的因果关系，尚需更大样本的前瞻性研究揭晓。
HHcy血症已被证实是多种慢性疾病的危险因素之一，特别是心血管疾病和脑血管疾病。研究发现，Hcy与动脉粥样硬化、心肌梗死、卒中等心脑血管事件的发生密切相关[28]。HHcy可通过减少NO合成、增加促凝因子、减少抗凝剂和血小板聚集等机制，导致血管内皮损伤、血小板活化和血栓形成[29]，从而加剧心血管疾病的进展。此外，Hcy与糖尿病、妊娠期高血压疾病、神经系统退行性疾病、肝硬化、慢性肾病[30]等疾病也有密切关联。这些研究表明，Hcy不仅与心血管疾病有关，还可能在多种疾病的发病机制中发挥作用。
另一方面，UA作为嘌呤代谢的终产物，在人体内起着重要的生理和病理作用。HUA血症已成为全球范围内一种常见的代谢性疾病，并与心血管疾病、痛风、代谢综合征、高血压、糖尿病等疾病密切相关。研究发现，UA的增加可以引起内皮功能障碍、炎症反应和氧化应激，从而加速动脉粥样硬化的形成和进展。此外，UA还可以诱导胰岛素抵抗和促进脂肪细胞分化，进一步加重糖尿病的发展。
Hcy和UA在疾病发病机制中的作用已经得到了广泛的研究，Hcy和UA可能通过共同的病理途径相互影响，导致了它们之间的相关性，例如，Hcy与腺苷代谢途径密切相关，腺苷的缺乏可能导致UA的生成增加，从而引起HUA血症[31]。此外，Hcy还可以通过影响胰岛素信号通路和炎症反应，间接影响UA的代谢和排泄[32]。相关文献报道，HHcy与HUA可引起炎症、氧化应激、内皮功能紊乱等，导致动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)的发生发展，迅速进展的AS可能是HHcy与HUA联合作用的结果[33]。在甲硫氨酸循环中，S-腺苷甲硫氨酸失去甲基后生成S-腺苷Hcy，后者脱去腺苷生成Hcy，而腺苷可进一步代谢生成UA体内约50%的Hcy经转硫途径不可逆生成半胱氨酸和α-酮丁酸，在1621名基线无HUA的中老年人群中，基线Hcy升高可增加6年后新发HUA的风险[34]。
刘湘茹[27]等研究提示提示在胰岛素抵抗的发生过程中，Hcy有可能与血UA产生了协同作用，在临床中应密切监测Hcy水平，积极防治HHcy血症，不仅有助于防治心脑血管疾病，亦能有效改善UA水平。李梦琪[21]等研究进一步证实了2型糖尿病合并HUA血症患者中Hcy水平显著增高，UA除与传统认知的肥胖、高血压、男性、高甘油三酯有关外，也与Hcy存在独立相关。何敖林[23]等研究发现HUA血症能对Hcy引发的心脑血管病变产生协同作用。由此可见糖尿病患者在严格控制血糖的情况下，也应足够重视血清Hcy和UA的水平，及时发现HUA和HHcy，积极控制UA和Hcy的水平对于改善糖尿病患者的预后具有重要意义。
然而，我们的研究也存在一些局限性。首先，我们纳入的文献数量有限，且所有外文文献均因不符合标准而被排除，这可能引入了发表偏倚。其次，Hcy与UA的检测方法存在差异，可能导致结果的异质性。此外，我们的研究主要集中在糖尿病并发症领域，例如糖尿病肾病，而未涉及其他并发症。因此，未来的研究需要进一步扩大样本规模，纳入更多的多中心研究，并采用统一的检测方法以减少异质性。此外，还可以进一步探索Hcy和UA在疾病发展过程中的生物学机制，以便更好地理解它们在疾病发展过程中的作用。
5. 结论
综上所述，Hcy和UA作为两种常见的代谢性紊乱疾病，在糖尿病及其并发症的发病机制中发挥着重要作用，进一步的研究有助于揭示它们之间的相互关系，为预防和治疗相关疾病提供新的理论基础和临床指导；在临床注意监测Hcy水平，积极防治HHcy血症，不仅有助于防治心脑血管疾病，亦能有效改善血UA水平，因此同时对血Hcy和UA此类高危因素进行密切关注和干预显得尤为重要。
NOTES
*通讯作者。