实验室相关指标在急性胰腺炎严重程度预测中的研究进展

Research Progress on the Use of Laboratory-Related Indicators in Predicting the Severity of Acute Pancreatitis

摘要: 急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是临床上一种常见的胰腺实质炎症。虽然大部分表现为自限性疾病，预后良好，但20%左右的AP患者会进展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)，常出现局部或全身并发症，并继发全身多器官功能衰竭，死亡率高。因此，发病早期准确预测AP的严重程度，对优化诊疗措施和降低死亡率尤为重要。近年来，研究发现多种实验室指标能预测AP的严重程度，且操作简单，在入院早期即可快速获得。本文就实验室指标对AP严重程度预测价值的研究进展作一综述。

Abstract: Acute pancreatitis (AP) is a common inflammatory condition of the pancreatic parenchyma in clinical practice. Although most cases are self-limiting with a good prognosis, around 20% of AP patients progress to severe acute pancreatitis (SAP), which often presents with local or systemic complications and can lead to multiple organ failure and high mortality rates. Therefore, accurately predicting the severity of AP in the early stages is crucial for optimizing diagnosis and treatment measures and reducing mortality rates. In recent years, various laboratory indicators have been found to be able to predict the severity of AP, and they are simple to measure and obtain quickly upon admission. This article provides an overview of the research progress on the predictive value of laboratory indicators for assessing the severity of AP.

1. 引言

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是胰腺被胰酶自身消化形成的一种的急性炎症性疾病，病情复杂多变，程度轻重不等。发病率近年来有逐渐增高的趋势，目前约为34/100,000 [1]。根据2012年修订后的亚特兰大分类标准[2]可将AP分为轻症AP (mild acute pancreatitis, MAP)、中度重症AP (moderately severe acute pancreatitis, MSAP)和重症AP (severe acute pancreatitis, SAP)。其中SAP预后较差，存在持续性的器官衰竭，具有发病急、进展迅速、病情严重等特点，病死率高达20%~40% [3]，已成为全球严重危害人类健康和具有威胁生命潜力的致命疾病之一。因此，在发病早期有效及时预测AP严重程度，识别出潜在的SAP患者，对于制定诊疗方案、降低患者病死率、改善预后、减轻经济负担等都有着重要的意义。目前临床上常用的AP严重程度评分系统有Ranson评分、Glasgow imrie评分、急性胰腺炎床旁指数(bedside index for severity in acute pancreatitis, BISAP)、急性生理与慢性健康状况评分(acute physiology and chronic health evaluation, APACHE II)和CT严重程度指数评分(CT severity index, CTSI)等[4]。但有研究认为，这些评分系统的测试特征和临床效用仍不确定[5]。且这些评分系统纳入指标较多，获取不便、操作复杂，其中一些指标的变化更是晚于病情变化，不利于临床早期应用。因此，利用入院早期即可简单获得的实验室指标来预测AP严重程度，可以提高预测的实用性和及时性，对于AP患者的诊疗和预后有重大意义。近年来，实验室指标预测AP严重程度的研究被大量报道。鉴于此，本文皆在概述实验室指标在AP严重程度预测中的研究进展。

2. 实验室单一指标的预测价值

2.1. C-反应蛋白(C-Reactive Protein, CRP)

CRP是由肝脏合成的一种非特异性炎性标志物。当炎症、感染等相关疾病出现时可迅速升高，且其水平会随感染的严重程度变化而变化(健康人CRP平均值约为0.8 mg/L，当感染或炎症出现时，其水平可在4~6小时内迅速升高，在24~72小时内到达顶峰，其峰值可达正常值的1000倍，当感染或炎症控制时，其水平可在18~20小时内呈指数下降) [6]。广泛用于疾病的诊断、严重程度预测、治疗价值判断，尤其是在炎症患者中[7]。Mayer等[8]首次研究了CRP在预测AP严重程度中的作用。研究的结论是，CRP水平随着AP严重程度的不同而变化，能准确的区分轻症和重症患者。Vasudevan等[9]在一项比较各种评分系统和生化标志物(包括CRP)预测AP的严重程度的研究中发现，CRP预测SAP的最佳截断值为82 ng/mL，受试者工作特征(Receiver operator characteristic curve, ROC)曲线显示CRP对SAP有较高的预测价值，其ROC曲线下面积(Area under curve, AUC)为0.8218。Ajay K等([10], p. 1)研究认为，入院后48小时内CRP水平高于150 mg/dL有助于区分非重症AP和SAP，能很好的预测SAP患者，其AUC、敏感性和特异性分别为0.91%、86.2%和100%。Miko等[11]在一项纳入30项研究的meta分析中也发现CRP对SAP有较高的预测价值，其合并后的AUC为0.73，敏感性为71%，特异性为87%。国内的学者也认为CRP能预测AP的严重程度。付冰等[12]将93例AP患者分为SAP组和MAP组，并选取等额的健康受试者作为对照组，发现三种人群CRP水平依次降低，说明CRP水平与AP严重程度相关，其预测SAP的敏感性为68.8%，特异性为83.7%。可见，国内外大部分研究都认为CRP能预测AP的严重程度。但尽管CRP在临床实践中的有很高的适用性，但也有缺点，其高峰期晚，且在不同的炎症性疾病中普遍升高，特异性较差，在预测感染性坏死、器官衰竭或死亡方面价值也不是很大。

2.2. 红细胞分布宽度(Red Cell Distribution Width, RDW)

RDW是衡量红细胞大小异质性的定量指标，其值越高说明异质性越大。相较于其他实验室指标，RDW的检测方式更为简便，目前绝大多数医院都能开展。RDW传统上被用作探索贫血病因的工具，而近年来的研究表明，RDW是心血管疾病、肾功能衰竭、病毒性肝炎等疾病的严重程度及预后预测标志物[13] [14]。有研究表明[15]，RDW与炎症性疾病相关联，可能是因为某些炎症因子干扰了机体的铁代谢和骨髓红系祖细胞促进红细胞成熟的作用，从而抑制了红细胞的正常成熟过程，导致未成熟的红细胞被释放到外周循环中，进而引发RDW的升高。因此，RDW可能是与AP严重程度相关的实验室指标。Zhang等[16]研究显示RDW与AP严重程度存在正相关性，是SAP的有效预测指标。Zhou等([17], p. 1)一项回顾性研究发现，相比于MAP组和MSAP组，SAP组入院时RDW水平更高。ROC曲线分析表明，RDW对SAP具有较高的预测价值，其AUC为0.787，敏感性为78.6%，特异性为69.4%；该研究还认为，RDW对AP患者死亡率也有很高的预测价值，其AUC为0.885，敏感性为100%，特异性为74.7%。且研究认为RDW相对于其他实验室指标，预测价值更高。汪镜静等[18]一篇纳入了19项研究的meta分析显示RDW对SAP的预测有较高的准确性，其合并后的AUC、敏感性和特异性分别为0.8772、74%和78%，可作为临床SAP早期预测的实验室指标。国内外大部分研究显示RDW对于预测AP严重程度有较为可靠的价值，今后可以开展多中心、大样本量的前瞻性研究来进一步验证其价值，并深入探究其与AP相关的机制以及其在临床中的实用性。

2.3. 降钙素原(Procalcitonin, PTC)

PCT是由甲状腺、肝细胞和外周单核细胞释放的降钙素的前体，是一种急性期反应物，其血清浓度与感染和炎症的存在相关联[19]。近年来，有研究[20]认为PCT升高与AP的病情进展有关，可作为预测AP严重程度的早期指标。Purkayastha等[21]一项纳入了9项研究的meta分析中显示，PCT对AP严重程度有较高的预测价值，其预测SAP的总体敏感性和特异性分别为74%和83%，总体AUC为0.91。Mofidi等[22]在一项meta分析显示PTC在MAP和SAP患者中有显著差异，其预测SAP的总体敏感性和特异性分别为72%和86%，总体AUC为0.87，临界值为0.5 ng/mL。Hagjer等[23]在一项前瞻性观察性研究中也得出了相同的结论，且研究表明其预测价值与BISAP评分相当。PCT可在30分钟内通过全自动测定法或半定量试纸法测定得出结果，对预测SAP、器官衰竭和死亡的发生有较高的价值，是一种很有前途的实验室炎症标志物。其主要缺点是检测成本相对较高。

2.4. 白细胞介素-1 (Interleukin-1, IL-1)

IL-1是一种重要的细胞因子，主要由活化的巨噬细胞产生，能通过结合到特定的受体，引发一系列的信号传递，从而发挥免疫调节、炎症反应、细胞生长等多种生物学效应[24]。在AP中，IL-1可以通过激活炎症信号通路促进炎症因子的释放，从而加剧炎症反应并导致组织损伤，是一个关键的炎症介质。丁进等[25]一项研究指出，SAP组的IL-1水平显著高于MAP组患者和健康对照组患者的水平，并且其在病程中的动态变化可能与病情的演变有关。叶朝阳等[26]认为IL-1与AP严重程度有密切关联，可作为AP严重程度的预测指标。研究显示入院24小时内IL-1水平预测SAP的AUC为0.772、敏感性为76.22%、特异性为75.68%。也有研究认为，AP严重程度和IL-1基因型有关。陈先强等[27]一项研究显示，IL-1β-511C/T和IL-1β-511T/T基因型在SAP患者中的出现频率高于MAP，提示这些基因型可能与SAP的发病风险增加有关。目前国内外探究IL-1对AP严重程度预测价值的研究相对较少，即使已有研究表明其具有一定的价值，但其预测价值和应用前景仍需进一步研究来验证。

2.5. 白细胞介素-6 (Interleukin-6, IL-6)

IL-6由巨噬细胞在组织损伤时释放，具有促炎和诱导急性期蛋白合成的作用。在AP的早期阶段，IL-6等介质被释放到血液中，通过炎症级联反应推动了AP病情的进展[28]。因此，IL-6可能与AP严重程度存在相关性。Khanna等([10], p. 2)研究显示IL-6与AP严重程度密切相关，其预测SAP的AUC、敏感性和特异性分别为0.90、93.1%和96.8%，且IL-6在预测胰腺坏死及死亡率上也有较高的预测价值。Kolber等[29]研究发现，SAP组患者的IL-6水平较MAP组显著升高，对SAP的发生有一定的预测价值，其AUC、敏感性和特异性分别为0.753、57%和82%。Aoun等([30], p. 1)一项meta分析显示入院第1天IL-6预测SAP的综合AUC、敏感性和特异性分别为0.75、83.6%和75.6%，有较高的准确性。但IL-6也存在一些缺点，即其血清浓度下降非常快，且检测成本和检测复杂程度对比其他实验室指标相对较高。

2.6. 白细胞介素-8 (Interleukin-8, IL-8)

IL-8是一种与IL-6相似的细胞因子，它是反映疾病严重程度的早期实验室指标。有研究[31]证实其血清水平在AP症状发作后24小时内升高达到峰值，并在3~5天后迅速下降，这一现象使该指标有望成为预测AP严重程度的潜在指标。Greer等[32]研究发现IL-8与AP严重程度密切相关，其在SAP患者中的水平明显升高，能有效的区分SAP患者和非SAP患者。于方方[33]在一项回顾性研究中发现SAP能预测AP的严重程度，其预测SAP的AUC、敏感性和特异性分别为0.863、96.7%和82.0%，有较高的预测价值。Aoun等([30], p. 2)一项纳入5项研究的meta分析显示，IL-8预测SAP的综合AUC、敏感性和特异性分别为0.73、65.8%和66.5%。Zhang等[34]也在一项meta中得出了相似的结果，敏感性和特异性的汇总数据分别为68%和75%，且该研究认为IL-8的总体预测价值不如IL-6。目前国内外大部分研究认为IL-8能预测AP的严重程度，但得出的AUC、敏感性和特异性数据差异较大，预测准确性存在一定差异，未来仍需要大量研究来验证其预测价值。

2.7. 血清钙(Serum Calcium, SC)

SC是临床常用的实验室指标，目前认为其与胰腺坏死和器官衰竭有关[35]。当机体位于腺泡内的胰蛋白酶原受到某些刺激后被激活后，会使胰腺组织遭到溶解破坏，进而产生游离脂肪酸，后者可与血液里的钙离子结合发生皂化反应从而引起SC降低[36]，且胰腺坏死和皂化程度越重，血钙越低[37]。Gutiérrez-Jiménez等[38]研究证明了SC在SAP患者的预测中起了重要作用，其预测SAP的最大截断值为7.5 mg/dL。且研究认为其与Ranson评分和APACHE II评分的预测价值相当。宁静等[39]研究也给得出了相似的结论，研究显示SC预测SAP的AUC为0.733，敏感性为81.37%，特异性为56.41%，有较高的预测价值。Yu等[40]研究表明SC是影响AP严重程度的独立危险因素。国内外大部分研究均证实SC是一个可靠方便的指标，低SC水平在预测SAP患者中起重要作用。近年来更有部分研究将其与其他实验室指标联合来提高预测AP严重程度的准确性，进一步实现对SAP患者的早期预测。且其在临床上也有较为广泛的应用价值，是多种AP严重程度评分的纳入指标。

2.8. D-二聚体(D-Dimer)

D-二聚体是一种可溶性纤维蛋白降解产物，是凝血及纤溶系统异常的敏感性指标[41]。通过检测D-二聚体能一定程度上识别机体内是否存在血栓形成。而血栓形成是一种与AP相关的血管事件。在AP发病时，胰酶的异常激活导致胰腺炎症和损伤，进而诱发血栓形成并进一步加重损伤[42] [43]。因此，D-二聚体可作为AP严重程度的潜在预测指标。Zhang等[44]研究发现D-二聚体水平在MAP、MSAP和SAP患者中存在明显差异，当D-二聚体水平 > 7.268 mg/L时是SAP的最佳预测因子，其预测SAP的AUC、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为0.916、81.3%、91.0%、92.2%和78.8%，且其预测价值优于Ranson评分、APACHE II评分。Wang等[45]一项纳入3451例AP患者的回顾性研究也得出了同样的结论，认为MAP、MSAP和SAP患者在入院时的D-二聚体水平有显著差异(2.69 ± 5.58 vs 4.46 ± 5.29 vs 7.21 ± 8.90, P < 0.001)，对AP患者的风险分层有一定帮助，其预测SAP的AUC为0.714。总的来说，D-二聚体对预测AP严重程度有一定的价值，但不同研究中预测价值存在一定差异。且D-二聚体水平易受许多因素影响，任何导致机体内纤维蛋白产生或分解的因素(包括怀孕、炎症、癌症和手术)都会影响D-二聚体水平。D-二聚体水平与年龄也密切相关[46]。因此，要将D-二聚体研究的结果应用到临床中，还有很多工作要做。

3. 实验室比值指标的预测价值

3.1. C反应蛋白与白蛋白比值(C-Reactive Protein to Albumin Ratio, CAR)

CAR是CRP和白蛋白(Albumin)水平的综合指标，与单个标志物相比，更能准确反映了患者炎症或营养缺乏的程度。许多研究已经证实了CAR在与炎症反应相关的疾病中的预测价值[47]-[49]。关于CAR对AP严重程度的预测价值的相关研究也有大量报道。Kazmi等[50]一项回顾性研究显示CAR对AP严重程度具有预测价值，其预测SAP的AUC、敏感性和特异性分别为0.827、87.10%和68.94%。且该研究认为与单独使用CRP相比，CAR在预测SAP方面具有更高的敏感性和阴性预测值(87.10%, 88.30% vs 81.71%, 84.30%)。Karabuga等[51]研究显示与MAP患者相比，SAP患者的CAR水平在统计学上显著更高，ROC曲线显示其预测SAP的AUC、敏感性和特异性分别为0.740、71.43%和70.88%。Behera等[52]一项前瞻性研究也持有相同观点，认为CAR可以预测SAP的发生，且该研究进一步发现CAR是AP死亡率的独立预测因子。在国内，也有研究分析了CAR对AP严重程度的预测价值，结果显示CAR对AP严重程度有较高的预测价值，其预测SAP的AUC、灵敏性、特异性分别为0.869、79.63%、80.65%。且与血清降钙素原、血钙、APACHE II评分相比，CAR的预测价值更高[53]。升高的CAR对预测AP严重程度有较为肯定的价值，但与CAR相关的研究多为单中心的回顾性研究，在研究选择上可能存在偏倚，需要进行更多的基础研究、meat分析以及前瞻性、多中心的研究来进一步验证。

3.2. 中性粒细胞与淋巴细胞比值(Neutrophil to Lymphocyte Ratio, NLR)

NLR是一个在疾病发病早期即可通过血常规检查迅速获得的实验室比值指标，在评估炎症、肿瘤、感染等疾病的病情严重程度及预后方面都有广泛的应用[54]。Azab等[55]首次将NLR与AP关联起来，提出NLR可用于预测AP的严重程度。Zhou等([17], p. 2)研究进一步发现NLR不仅能预测AP的严重程度还能预测AP的不良结局，其预测SAP和死亡率的AUC分别为0.722和0.815，敏感性分别为64.3%和85.7%，特异性分别为77.1%和84.2%。Liu等[56]在一项探究炎症标志物与AP关系的回顾性研究中发现，NLR是SAP的独立危险因素，其在预测SAP方面与BISAP评分有相似的价值。Kong等[57]在一项纳入10项研究的meta分析显示NLR在预测AP严重程度方面具有较高的准确性，其预测SAP的综合AUC、敏感性和特异性分别为0.82、79%和71%，可作为指导临床的有效指标。国内外大部分相关研究均认为NLR水平与AP严重程度呈正相关性，认可了其在AP严重程度预测中的价值。且NLR综合反映了机体的炎症状态及免疫状态，比起单一指标更能准确预测疾病的严重程度。因此，将其应用于临床可能有巨大的前景。

3.3. 血小板与淋巴细胞比值(Platelet to Lymphocyte Ratio, PLR)

PLR可以反映机体血小板与淋巴细胞水平的平衡，是血小板是否被结合的标志，代表机体发生血栓和血栓前状态，是近些年衍生出来的一种新兴炎症标志物，其在预测风湿性疾病、炎症性疾病、癌症等疾病的严重程度中的价值已有较多研究报道[58]-[60]，是预测疾病的严重程度的有效指标。近年来，有研究将PLR应用到AP的严重程度预测中来。Zhou等[17]^P3研究显示PLR对AP严重程度有一定的预测价值，其预测SAP的AUC、敏感性和特异性分别为0.621、64.3%和61.7%；且该研究认为，PLR对AP患者的死亡率也有一定的预测价值。刘云等[61]研究认为PLR与AP的严重程度存在相关性，可以作为鉴别MAP和SAP的指标。部分研究认为PLR对AP严重程度的预测价值与AP的病因有关。Seung Kook Cho等[62]研究认为在胆源性AP中SAP组PLR的水平显著高于非SAP组，PLR预测SAP的AUC、敏感性和特异性分别为0.683、70.4%和52.3%；然而在酒精性AP中，非SAP组和SAP组患者的差异无统计学意义。目前评估PLR对AP严重程度预测价值的研究相对较少，研究结论也存在一定差异，且其预测价值可能和AP病因有关。因此需要更多高质量的研究来评估PLR的预测价值。

3.4. 红细胞分布宽度和血小板的比值(Red Cell Distribution Width to Platelet Ratio, RPR)

RPR是一种常规可用、廉价且易于计算的指标，由Chen等[63]在一项预测慢性乙型肝炎患者肝纤维化阶段的研究中首次提出。该研究认为RPR可以相对高的准确度预测慢性乙型肝炎患者的显著纤维化和肝硬化。近年来，不断有研究探讨RPR对AP严重程度的预测价值。邓兴锋等[64]一项回顾性研究发现，RPR水平随着AP严重程度的上升而升高(0.059 ± 0.016 vs 0.072 ± 0.028 vs 0.109 ± 0.046, P < 0.05)，ROC曲线显示，其预测SAP的AUC、敏感性和特异性分别为0.809、74.2%和80.7%，具有良好的预测作用。任慧等[65]也持有相同观点，认为RPR对AP严重程度呈正相关，对SAP有较好的预测价值，其预测SAP的AUC、灵敏性、特异性分别为0.881、85.1%、77.3%，最佳截断值为0.082。且研究认为RPR预测SAP的价值与BISAP评分和Ranson评分相当。也有研究[66]认为，RPR对AP的死亡率也存在一定的预测价值。目前国内外与RPR预测AP严重程度相关的研究均认为其有较高的预测价值。但研究数量较少，且多为单中心的回顾性研究，将其应用于临床还需大量的研究进行验证。

3.5. 红细胞分布宽度与血清钙比值(Red Cell Distribution Width to Serum Calcium Ratio,RDW/SC)

RDW/SC是近年来提出的一个比较新颖的实验室比值指标。可以直接从实验室血清学检查提取数据计算而来，具有易获取、操作简单、费用较低、无需额外增加其他检查等优势，在临床实践的广泛推广中前景可观。国外学者Marta Gravito-Soares等[67]首次研究了入院时RDW/SC对AP严重程度的预测价值。该研究表明入院时RDW/SC (AUC为0.973敏感度为96.3%，特异度为84.3%)是SAP的极好预测指标，且其预测价值优于Ranson评分、BISAP评分等传统评分系统。Hang等[68]进一步对比了其与RDW和SC的预测价值，认为相比于这两项单一指标，RDW/SC的预测价值更高。王先令等[69]研究也赞同这一观点，认为RDW/SC对AP病情严重程度的预测价值比RDW和SC更高，研究显示RDW/SC预测SAP的AUC为0.913、敏感性为79.3%、特异性为89.2%，总体优于RDW和SC。RDW和SC均是有大量研究证实的对AP严重程度有较高预测价值的实验室指标，而RDW/SC将两者整合起来，相较于两项单一指标更能体现AP的病理生理机制，进一步提高了对AP严重程度的预测价值，是一个十分有潜力的指标。但RDW/SC作为一个新兴指标，与其相关的研究仍较少，想要将其应用于临床中还需要更多高质量的研究进一步验证其预测价值。

4. 实验室联合指标的预测价值

目前国内外的大多数研究将实验室单一指标或实验室比值指标单独应用来预测AP的严重程度，但这种方式难以全面反映AP的复杂病理生理机制，存在一定局限性。近年来有部分研究将两种或两种以上实验室指标联合起来应用到AP严重程度的预测中，以期在提高预测价值的基础上进一步增强研究的可信度。国内外大多数关于实验室联合指标预测AP严重程度的研究显示，联合指标的预测价值高于单一实验室指标和实验室比值指标[70] [71]。例如Zhong等[72]研究发现PCT、肝素结合蛋白(Heparin-binding protein, HBP)和IL-6单独预测SAP的AUC分别为0.85、0.79和0.88，敏感性分别68.63%、70.59%和70.59%，特异性分别为92.16%、88.24%和90.20%。而IL-6、PCT、HBP联合预测SAP的AUC为0.90，敏感性为90%，特异性为98%。实验室指标联合实验室指标对AP严重程度进行预测的模式在一定程度上可以增强其预测价值，但是由于其纳入指标相对更多，更易受到费用、获取难度等因素的影响，可能会使其实用性受到一定影响。如何平衡实验室联合预测指标的实用性、便捷性及经济性，也是未来应当深入探究的难题。

5. 总结与展望

实验室指标在大部分医院都能常规检测且在入院早期即可快速获得，将其应用于AP的严重程度预测，能尽早识别出潜在的SAP患者并进行相关的诊疗处理，最大程度的降低患者的死亡率并实现医疗资源的合理分配，临床意义重大。近年来，国内外应用实验室指标预测AP严重程度的相关研究越来越多，从实验室单一指标、实验室比值指标到实验室联合指标，层出不穷。各种实验室单指标均体现了不同程度的预测价值。其中实验室联合指标可以更全面地反映AP的病理生理机制，有助于减少独立实验室指标预测的局限性，一定程度上可以增强其预测价值，有利于解决临床上预测AP严重程度发展的困境，既是未来研究的重点也是难题。但实验室指标易受药物、疾病、个体差异等多种因素影响，且大部分实验室指标预测AP严重程度的研究多为小样本、单中心的回顾性研究，研究过程可能存在偏倚。今后还需要进行更多大样本量、多中心的高质量研究来进一步验证，以提高研究的代表性和可靠性。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。