应用SGLT-2抑制剂在急性心肌梗死经皮冠状动脉介入术后患者的有效性及安全性的Meta分析

Efficacy and Safety of Application of SGLT-2 Inhibitors in Patients Undergoing PCI after Acute Myocardial Infarction: A Meta Analysis

摘要: 目的：评价钠–葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT-2)抑制剂对急性心肌梗死PCI术后的有效性及安全性｡方法：计算机搜索PubMed､Web of Science､Cochrane Library､Embase､中国知网、维普网、万方数据库，收集SGLT-2抑制剂对急性心肌梗死的影响的随机对照研究(randomized controlled trial, RCT)，检索时限均为建库起至2023年10月10日｡由两名研究者独立筛选文献，提取资料并评价纳入研究的偏倚风险｡依照纳入和排除标准进行文献筛选､数据提取以及质量评价，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析｡结果：共9篇文献纳入研究，共计1145例患者｡Meta分析结果显示，与对照组相比，SGLT-2抑制剂治疗可降低急性心肌梗死患者PCI术后的主要不良心血管事件(MACE)发生率(RR = 0.52, 95% CI: 0.36~0.76, P = 0.0006)、心力衰竭发生率(RR = 0.45, 95% CI: 0.27~0.75, P = 0.002)，改善左室射血分数(MD = 1.69, 95% CI: 0.24~3.15, P = 0.02)，升高NT-proBNP (MD = −77.70, 95% CI: −147.57~−7.82, P = 0.03)，在不良事件发生(RR = 1.43, 95% CI: 0.94~2.18, P = 0.09)上差异无统计学意义｡结论：SGLT-2抑制剂可降低急性心肌梗死PCI术后短期内不良事件(MACE)的发生，改善心功能，并且安全性较好｡

Abstract: Objective: To evaluate the efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT-2) inhibitors in patients with acute myocardial infarction (AMI) after percutaneous coronary intervention (PCI). Methods: PubMed, Web of Science, Cochrane Library, Embase, CNKI, VIP and Wanfang Database were searched for randomized controlled trials (RCTS) on the effect of SGLT-2 inhibitors on acute myocardial infarction trial, RCT, and the search time limit was from the establishment of the database to October 10, 2023. Two researchers independently screened the literature, extracted data, and evaluated the risk of bias of the included studies. Literature screening, data extraction and quality assessment were performed according to the inclusion and exclusion criteria. RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis. Results: Nine studies involving 1145 patients were included. The results of meta-analysis showed that SGLT-2 inhibitors could reduce the incidence of major adverse cardiovascular events (MACE) (RR = 0.52, 95% CI: 0.36~0.76, P = 0.0006) and the incidence of heart failure (RR = 0.45, 95% CI: 0.27~0.75, P = 0.002), improvement of left ventricular ejection fraction (MD = 1.69, 95% CI: 0.24~3.15, P = 0.02), and increased NT-proBNP (MD = −77.70, 95% CI: −147.57~−7.82, P = 0.03). There was no significant difference in the incidence of adverse events (RR = 1.43, 95% CI: 0.94~2.18, P = 0.09). Conclusion: SGLT-2 inhibitors can reduce the incidence of short-term adverse events (MACE) in patients with acute myocardial infarction after PCI, improve cardiac function, and have good safety.

1. 背景

在一项荟萃分析中提示，心肌梗死60岁以下人群全球患病率为3.8%，60岁以上人群为9.5% [1]，是世界范围内导致死亡和住院的主要原因之一[2]。心肌梗死常继发于冠状动脉粥样硬化，当冠状动脉血流突然减少时，心肌缺血和缺氧会导致心肌重塑，最终导致心力衰竭[3]，进一步增加与心脏事件相关的发病率和死亡率。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)是限制心脏缺血损伤和降低心脏不良事件发生率的最有效干预措施[4]。然而即使充分的血运重建，采用最佳的药物治疗，急性心肌梗死(AMI)后患者发生心血管事件风险仍然很高[5]。因此，优化当前的治疗策略以改善AMI后的心血管结局是必要和紧迫的。

钠–葡萄糖共转运体2抑制剂(SGLT-2)是口服抗糖尿病药物，对2型糖尿病的血糖控制具有有益的作用[6]。在大型随机试验中，SGLT-2抑制剂显著改善了糖尿病患者的心血管和肾脏结局[7]。在心力衰竭的患者中，钠–葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT-2)抑制剂已经被证明显著降低了心力衰竭住院，心血管死亡和严重不良事件的风险[8]。目前已经成为心力衰竭四联疗法的一部分[9]。DAPA-HF研究进一步证实，接受达格列净治疗的HF患者无论其糖尿病状态如何，其HF恶化或心血管死亡的风险均较低，这表明SGLT-2i对心血管的益处与其抗糖尿病机制无关[10]。在一项荟萃分析中，其纳入了11项研究，涉及34,058例确诊的心血管疾病或心血管事件的患者，结果显示接受SGLT2i治疗的患者发生高危心血管事件、主要心血管结局和全因死亡率显著降低[11]。在动物试验中，显示缺血前SGLT-2抑制剂通过改善大鼠LVEF，心律失常发生，缩小梗死面积及心肌凋亡改善心肌线粒体功能来改善心肌缺血再灌注损伤期间的左心室功能，从而达到最大程度的心肌保护[12] [13]。

早期开始和继续使用SGLT2抑制对急性心肌梗死的许多机制效应可能会改变自然病程、心室重塑的易感性以及进展为慢性心衰和终末期心脏病[14]，虽然上述实验表明SGLT-2抑制剂对2型糖尿病，确诊的心血管疾病或心血管事件的患者的益处，但目前对SGLT-2抑制剂的使用对急性心肌梗死PCI术后早期使用的有效性及安全性的研究仍有待阐明，本荟萃分析的目的是确定SGLT-2抑制剂的使用对急性心肌梗死PCI术后的有效性及安全性。

2. 资料与方法

2.1. 纳入及排除标准

(1) 研究类型：随机对照研究；(2) 研究对象：年龄 ≥ 18岁，研究中的所有患者均符合急性心肌梗死[14] [15]诊断标准，均为PCI术后使用SGLT-2抑制剂，伴或不伴糖尿病｡(3) 干预措施：试验组为SGLT-2抑制剂，对照组为常规治疗基础上加用安慰剂或使用其他降糖药物；(4) 排除标准：① 既往使用过SGLT-2抑制剂人群；② 研究急性冠脉综合征和稳定冠状动脉疾病的人群；③ 动物试验；④ 体外实验研究，药代动力学研究等；⑤ Meta分析或综述类文献；⑥ 非随机对照试验､数据不完整的案例研究以及无法联系到通讯作者以获取所需数据的研究｡(5) 主要结局指标：主要不良心血管事件(MACE)：包括心肌梗死､心血管死亡､中风､心力衰竭(HF)住院｡次要结果：左室射血分数(LVEF)､NT-proBNP､不良事件：包括低血压，低血糖，肾功能不全，尿路感染等。

2.2. 文献检索策略

文献检索以“myocardial infarction, Cardiovascular Stroke, Myocardial Infarct, Heart Attack, PCI, Sodium Glucose Transporter 2 Inhibitors, SGLT2i, dapagliflozin, empagliflozin, sotagliflozin, canagliflozin, Ertugliflozin, Velagliflozin”为英文检索词搜索PubMed､Web of Science､Cochrane Library､Embase数据库，以“心肌梗死or AMI or心肌梗塞or心脏病发作or ST段抬高型心肌梗死or非ST段抬高型心肌梗死or休克，心源性or前壁心肌梗死or下壁心肌梗死and SGLT2i or钠葡萄糖转运体2抑制剂or达格列净or恩格列净or索格列净or卡格列净or艾格列净”为中文检索式，检索中国知网，维普网，万方数据库｡检索时间至2023年10月10日，检索采取主题词与自由词相结合｡并进一步手工检索纳入文献的参考文献，以保证该meta分析的完整性｡

2.3. 文献筛选与资料提取

由2位评价员独立筛选文献，提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充｡提取资料包括第一作者及发表年份､干预措施，随访时间，实验总人数，患者年龄，给药时间，结局指标等｡

2.4. 纳入文献质量评价

采用Cochrane系统评价员手册推荐的5.1.0偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价，主要评价项目包括：随机序列产生，隐蔽分组，对研究参与人员施盲，对结果评估者施盲，结果数据不完整，选择性报告结果，其他偏倚等；每个条目分为“低偏倚风险”“不清楚”“高偏倚风险”[15]。

2.5. 统计学方法

应用Revman 5.3软件进行Meta分析，连续性变量采用均数差(mean difference, MD)为效应指标，二分类变量采用相对危险度(risk ratio, RR)为效应指标，采用95% CI进行区间估计，P < 0.05为差异具有统计学意义｡用I²判断纳入研究结果间的异质性的大小，当P > 0.1或I² < 50%时表示各研究间无明显统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当P < 0.1或I² > 50%时，提示各研究间存在统计学异质性，采用随机效应横型进行Meta分析，若异质性较大，行亚组分析及敏感性分析寻找异质性来源｡由于本文纳入文献不足10篇故不使用漏斗图评价偏倚程度｡

3. 结果

3.1. 文献检索结果

文献检索结果 通过上述数据库进行检索，共获取文献3193篇，根据所制定的纳入及排除标准，将总共获取的3193篇文献进行逐个筛查，最终纳入9篇文献[16]-[24]。文献检索流程图见图1。

Figure 1. Literature search flow chart

图1. 文献检索流程图

3.2. 纳入文献基本特征及文献质量评价

纳入共9篇RCT，共1145名患者，其中SGLT-2抑制剂组570例，对照组575例。RCTs中1项为恩格列净，1项为卡格列净，7项为达格列净(表1)。纳入研究均采用Cochrane风险偏倚评估工具对随机对照研究进行质量评价，9项研究的研究对象均为随机分组，其中4项研究使用随机数字表法，4项研究使用计算机随机，1项研究未提及随机分配方法，2项研究为双盲法实验，其余研究均未提及是否进行了随机分配隐藏及对试验结果的评价是否采用了盲法，属于未知风险，所有研究结果数据均完整，均未选择性报告结果，结果如图2。

Table 1. Basic information of included literature

表1. 纳入文献基本信息

纳入研究	人群	例数(T/C)	年龄(T/C，岁)	干预措施		随访 时间	结局
				T	C
魏方勇[18] 2022	AMI + T2DM	42/42	T: 61.48 ± 11.65 C: 64.12 ± 10.89	达格列净10 mg + 心肌梗死常规治疗 + 其他降糖药	心肌梗死常规治疗 + 其他降糖药	3个月	①②③④⑤
王要鑫[23] 2023	STEMI + 非糖尿病患者	45/45	T: 69.31 ± 3.46 C: 68.58 ± 3.94	达格列净10 mg + 心肌梗死常规治疗	心肌梗死常规治疗	6个月	①②④⑤
王法斌[22] 2022	STEMI	34/34	T: 59.3 ± 8.37 C: 56.8 ± 9.14	达格列净5/10 mg + 心肌梗死常规治疗	心肌梗死常规治疗	1个月， 6个月	①②③④⑤
Lewinski [25] 2022	AMI	237/239	T: 57 C: 57	恩格列净10 mg + 心肌梗死常规治疗	安慰剂 + 心肌梗死常规治疗	26周	①②③
张延川[21] 2021	AMI + T2DM	52/56	T: 66.20 ± 7.57 C: 66 ± 7.29	卡格列净10 mg + 常规标准化治疗	常规标准化治疗	3个月	①②④⑤
Dayem [24] 2023	STEMI + 非糖尿病患者	50/50	T: 55.24 ± 13.2 C: 56.70 ± 11.5	达格列净10 mg + 心肌梗死常规治疗	安慰剂 + 心肌梗死常规治疗	4周， 12周	①②③④⑤
何立兰[20] 2022	STEMI	43/43	T: 62.02 ± 9.33 C: 62.40 ± 10.65	达格列净10 mg + 常规治疗	常规治疗	3个月， 6个月	①②③④⑤
李兆[17] 2022	AMI + T2DM	26/25	T: 58.47 ± 13.10 C: 62.29 ± 9.17	达格列净10 mg + 心肌梗死常规治疗 + 其他降糖药	心肌梗死常规治疗 + 其他降糖药	6个月	③④
牛广鑫[19] 2022	AMI	41/41	T: 60.03 ± 5.09 C: 59.37 ± 5.14	达格列净10 mg + 常规治疗	常规治疗	6个月	①②④⑤

注：AMI：急性心肌梗死T2DM：2型糖尿病STEMI：ST段抬高型心肌梗死 ①：不良心血管事件 ②：心力衰竭 ③：不良事件 ④：LVEF ⑤：NT-proBNP。

Figure 2. Risk assessment diagram for inclusion in the study

图2. 纳入研究风险评估图

3.3. Meta分析结果

3.3.1. 主要不良心血管事件(MACE)

8项研究[17]-[24]描述了SGLT-2组对比对照组对急性心肌梗死PCI术后患者的主要不良事件发生率的影响，共涉及1094例患者，所纳入研究各项数据间不存在异质性(I² = 0%, P = 0.56)，固定效应模型结果显示，与对照组相比，SGLT-2抑制剂可降低急性心肌梗死PCI术后MACE的发病率(RR = 0.52，95% CI：0.36~0.76，P = 0.0006，图3)｡

Figure 3. Meta-analysis of the effect of SGLT-2 inhibitor group versus control group on the incidence of major adverse cardiovascular events in patients

图3. SGLT-2抑制剂组对比对照组患者主要心血管不良事件发生率影响的Meta分析

3.3.2. 心力衰竭住院治疗

8项研究[17]-[24]描述了SGLT-2组对比对照组对急性心肌梗死PCI术后患者的心力衰竭发生率的影响，共涉及1094例患者，所纳入研究各项数据间不存在异质性(I² = 0%, P = 0.91)，采用固定效应模型，显示与对照组相比，SGLT-2抑制剂可降低急性心肌梗死PCI术后心力衰竭的发病率(RR = 0.45，95% CI：0.27~0.75，P = 0.002，图4)。

Figure 4. Meta-analysis of the effect of SGLT-2 inhibitor group versus control group on the incidence of heart failure in patients

图4. SGLT-2抑制剂组对比对照组患者心力衰竭发生率影响的Meta分析

3.3.3. LVEF

8项研究[16]-[23]描述了SGLT-2i组对比对照组对急性心肌梗死患者PCI术后LVEF的影响，共涉及669例患者，所纳入的研究各项目间存在异质性(I² = 71%, P = 0.001)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，相对于对照组，SGLT-2抑制剂升高急性心肌梗死患者PCI术后LVEF (MD = 1.69, 95% CI: 0.24~3.15, P = 0.02)，将上述8项研究按照随访时间进行亚组分析｡将随访时间小于6个月纳入 < 6个月组，纳入5项研究[16] [18] [19] [21] [22]之间异质性较小(I² = 42%, P = 0.14)，分析结果为SGLT-2组LVEF高于对照组，差异有统计学意义(MD = 3.21, 95% CI: 0.65~5.76, P = 0.01)将随访时间大于等于6个月纳入≥6个月组，纳入的5项研究[17] [19]-[21] [23]异质性较大(I² = 82%, P = 0.0002)，分析结果为SGLT-2抑制剂可升高急性心肌梗死患者PCI术后LVEF，差异有统计学意义(MD = 3.21, 95% CI: 0.65~5.76, P = 0.01)。详见图5。

Figure 5. Meta-analysis of LVEF in patients in the SGLT-2 inhibitor group versus the control group

图5. SGLT-2抑制剂组对比对照组患者LVEF的Meta分析

3.3.4. NT-proBNP

7项研究[17]-[23]描述了SGLT-2组对比对照组对急性心肌梗死患者PCI术后NT-proBNP的影响，共涉及618例患者，所纳入研究各项数据间存在较大的异质性(I² = 96%, P < 0.00001)，将上述7项研究按照随访时间进行亚组分析，未发现显著异质性来源｡采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示与对照组相比，SGLT-2抑制剂可降低急性心肌梗死患者PCI术后的NT-proBNP (MD = −77.70，95% CI：−147.57~−7.82，P = 0.03，图6)。

Figure 6. Meta-analysis of NT-proBNP in SGLT-2 inhibitor versus control patients

图6. SGLT-2抑制剂组对比对照组患者的NT-proBNP Meta分析

3.3.5. 不良事件

6项研究[16] [17] [19] [21] [23] [24]描述了SGLT-2组对比对照组对急性心肌梗死患者PCI术后不良事件发生率的影响，共涉及765例患者，所纳入研究各项数据间无异质性(I² = 0%, P = 0.6)，采用固定效应模型分析，显示两组间不良事件发生率(RR = 1.43, 95% CI: 0.94~2.18, P = 0.09)差异无统计学意义(图7)。

Figure 7. Meta-analysis of the incidence of adverse events in patients in the SGLT-2 inhibitor group versus the control group

图7. SGLT-2抑制剂组对比对照组患者的不良事件发生率的Meta分析

4. 讨论

急性心肌梗死(AMI)主要是由于能量消耗，通常伴随着梗死细胞的坏死损伤，以及急性缺血引发的肾素–血管紧张素–醛固酮系统(RAAS)失控和交感神经系统激活引起的神经激素反应[25]。本文应用Meta分析的方法，通过数据汇总分析，结果显示，与对照组相比，SGLT-2抑制剂可降低急性心肌梗死患者PCI术后的主要不良心血管事件(MACE)的发生率，心力衰竭发生率，左室射血分数(LVEF)，升高NT-proBNP值。SGLT-2抑制剂的心血管益处可能从以下几个方面得到解释：1) 众所周知，阻断肾素–血管紧张素–醛固酮系统(RAAS)主要通过控制血压、液体容量以及血管对损伤和炎症的反应来保护心血管和肾脏系统[26]。SGLT-2抑制剂可发挥类似RAS抑制剂作用，通过其对RAAS的作用显示出心脏–肾脏保护作用[27]。2) 可通过影响代谢、诱导自噬、减少梗死面积，减轻炎症和纤维化等机制阻碍心肌梗死的进展，减轻心脏重构[28]-[30]。3) 可以通过改善梗死区电生理重塑、稳定线粒体膜电位、改善交感和副交感神经的活动等机制预防心律失常的发生[31]。4) 可改善冠状动脉增厚和冠状动脉纤维化，降低全身和肾动脉僵硬度[32] [33]。因此，SGLT2i的心脏保护作用可能是由于减少水和钠潴留，调节心肌代谢，降低血糖、体重、血压和肌酐。

先前的研究，包括CANVAS [34]，DECLARE TIMI-58 [35]，EMPA-REG OUTCOME [36] DAPA-HF [10]等试验均表明SGLT-2可改善原发性和继发性心血管MACE和心衰事件。最近的EMMY试验涉及在急性心肌梗死干预后72小时给予恩格列净，与安慰剂相比，该药物将NT-proBNP降低了15% (95% CI [−4.4, −23.6])，并改善了左心室射血分数(95% CI 0.2~2.9%; P = 0.029) [24]。在一项单中心回顾性分析[37]中，纳入了786例急性心肌梗死PCI术后患者，中位随访时间为23个月，评估了达格列净对其预后的影响，结果显示，达格列净给药与AMI患者的MACE降低有关，特别是在高龄和高血压患者以及未接受ARNI的患者中。一项多中心国际登记中也表明，随访24 + 13个月中，T2DM伴AMI患者SGLT2-I的使用与长期随访期间不良心血管结局的风险降低相关[38]。众所周知，急性心肌梗死患者行血管造影和PCi有发生对比剂相关急性肾损伤的风险，同时给药SglT2抑制剂可能会加剧肾小球滤过率(eGFR)的小幅下降，另外，既往有研究报导，SGLT-2有增加尿路感染，脚及腿部截肢的风险[39]，但本Meta分析发现，SGLT-2抑制剂组与对照组不良事件的发生未见明显差异，Mozawa [40]等研究也表明，虽然给予恩格列净后前4周e GFR下降，但随后e GFR升高，24周时恢复至基线e GFR水平，证明在AMI发病后早期给予SGLT2抑制剂对于肾脏保护是安全的。

本研究的局限性：1) 虽然各项研究均以SGLT-2抑制剂为实验组，但药物种类，剂量不完全相同，纳入患者群体基线特征存在差异，对照组所用降糖药物也略有不同，影响了研究的同质性和总体质量，这也可能是本Meta分析中LVEF，NT-proBNP森林图存在较大异质性原因。2) 由于目前开展相关研究不足，因而纳入样本量较少，随访时间也较短，且未进行更多相关指标的分析，对研究结果可能产生影响。3) 本研究部分实验不清楚是否做到了分配方法隐藏，未严格采用盲法，可能导致结果不准确。

5. 结论

综上所述，本Meta分析发现：与对照组相比，SGLT-2抑制剂可降低急性心肌梗死患者PCI术后的主要不良心血管事件(MACE)的发生率，改善左室射血分数(LVEF)，升高NT-proBNP值，在肾功能及不良事件发生方面没有显著差异。但本研究纳入的研究样本量较小，随访时间较短，未能对人群类别进行仔细划分，尚不能确定SGLT-2抑制剂对急性心肌梗死PCI术后的长期疗效的有效性及安全性。因而有必要进一步开展长期、多中心、大样本量的RCT验证，并进一步验证按人群类别划分为糖尿病或非糖尿病病人，急性心肌梗死分类实验验证SGLT-2对急性心肌梗死PCI术后的有效性及安全性。