肝细胞癌的诊断及治疗进展

Advances in Diagnosis and Treatment of Hepatocellular Carcinoma

摘要: 肝细胞癌是我国临床上常见的恶性肿瘤，占原发性肝癌75%~85%，极高的肿瘤致死率严重威胁国民的身体健康。影像学检查及肿瘤标志物的监测有利于肝细胞癌的诊断，早期肝细胞癌的主要治疗方式为肝切除术，对于晚期肝细胞癌，肝移植是最有效的治疗，近几年，以靶向治疗和免疫治疗为主的系统治疗方式在晚期肝细胞癌的治疗中起到了一定的成效。靶向治疗联合免疫治疗可有效延长患者生存时间，改善预后。新的抗肝细胞癌作用靶点也是该领域近年来的研究热点。本文将总结了肝细胞癌的临床诊断及治疗方法的研究进展，为临床肝细胞癌患者的诊治提供理论依据。

Abstract: Hepatocellular carcinoma is a common malignant tumor in clinical practice in China, accounting for about 75%~85% of primary liver cancer. Its’ extremely high tumor mortality rate seriously threatens the life and health of the people. Imaging examination and tumor marker monitoring are helpful for the diagnosis of hepatocellular carcinoma, the main treatment for early hepatocellular carcinoma is liver resection. For advanced hepatocellular carcinoma, liver transplantation is the most effective treatment. In recent years, targeted therapy and immunotherapy have played a certain role in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. Targeted therapy combined with immunotherapy can effectively prolong patient survival time and improve prognosis. New targets for anti-hepatocellular carcinoma have also been a research hotspot in this field in recent years. This article will summarize the research progress of clinical diagnosis and treatment methods for hepatocellular carcinoma, providing theoretical basis for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma patients.

1. 引言

肝细胞癌是一种起源于肝细胞的恶性肿瘤，早期大多无明显症状，因其侵袭性高，进展极快，所以大部分患者在确诊时已处于晚期，一般生存周期短、预后较差[1]。目前，肝细胞癌主要根据其临床表现、生物标志物、影像学检查(超声、CT、MRI)等来协助临床诊断，通过手术治疗、局部治疗(放疗、化疗)、系统治疗(靶向治疗、免疫治疗)为主要的治疗手段，其中化疗在中晚期肝细胞癌综合治疗方面具有重要的临床意义。本文主要总结了国内外肝细胞癌的诊断及综合治疗的研究进展，为肝细胞癌的临床诊疗提出系统化建议。

2. 肝细胞癌的诊断

2.1. 临床表现

肝细胞癌常见的临床表现有肝区疼痛、右上腹部肿块、黄疸、恶心呕吐、消瘦、发热、恶病质等，但早期症状常不典型或无明显症状[2]。肝细胞癌的早期由于其病灶局限、肝脏无痛觉的神经，当肿瘤进展到一定程度时，肿瘤可刺激肝包膜上的敏感神经，因此引起肝区疼痛。当肿瘤发展到腹腔时，引起上腹部肿块，若压迫到肝内胆管时，则会引起黄疸，而肝功能出现异常会出现恶心呕吐等症状，出现胆汁淤积且伴有感染时，则引起发热[3]。晚期肝细胞癌会消耗人体内大量的营养物质，则引起消瘦、恶病质。由于早期症状常不典型，因此需要结合一系列辅助检查才能明确诊断。

2.2. 血液检测指标

甲胎蛋白是肝细胞癌临床上最常使用的肿瘤标志物，其对于肝细胞癌的早期诊断及预后评估有着重要的意义。有研究表明，甲胎蛋白对于肝细胞癌的诊断特异性较高(90%)，但其诊断早期肝细胞癌的灵敏度却相对较低(40%)，所以单独使用甲胎蛋白来诊断或对肝细胞癌的早期筛查仍然具有一些争议[4]。目前相关的指南指出，将甲胎蛋白水平与临床影像学检查联合起来，可以提高肝细胞癌高危人群的筛查率。

2.3. 影像学检查

肝细胞癌的监测首选超声检查，是一种无创、无风险、廉价便捷且患者易接受的肝细胞癌早期筛查手段，其诊断敏感性超过80%，特异性可达90% [5]。一项使用超声检查对肝硬化患者进行肝细胞癌监测的meta分析发现，超声检查对于诊断肝细胞癌的总体敏感性较高为84%，但对于早期肝细胞癌敏感性只有47%，表明超声检查对早期肝细胞癌的敏感性相对较低[6]。CT与核磁共振(MRI)对于早期肝细胞癌的筛查及诊断都具有重要的临床意义。有研究表明对于早期肝细胞癌患者，增强CT诊断的特异度及敏感度分别为88%和75% [7]。Nadarevic [8]等通过对使用普美显MRI辅助诊断的4841例肝细胞癌患者进行了统计分析，结果表明普美显MRI对肝细胞癌的诊断特异度为84.4%，敏感度为93.8%。Inoue [9]等人发现，普美显MRI在小于2 cm的肝细胞癌和肝脏非典型增生结节的诊断方面具有重要的意义，但其对于两者的鉴别诊断特异性较低。普美显MRI对于肝脏炎性假瘤和肝细胞癌也难以鉴别，尽管如此，普美显MRI对于肝细胞癌的诊断仍然具有重要临床的价值。而对于一些高危患者的肝结节，使用特殊对比剂MRI有较好的筛查作用。一项纳入了222例高危肝结节患者的研究[10]显示，肝胆特异性对比剂(HBSC) MRI对于小肝癌的诊断更有价值，其诊断的敏感度(90.16%)显著高于细胞外对比剂(ECA) MRI (60.19%)。总之，CT技术高效快捷，可作为肝细胞癌高危患者的常规筛查手段之一；MRI等待时长，价格昂贵，限制了其作为常规的筛查手段。超声造影(CEUS)是一种通过血流动力学变化来评估肝脏局灶性病变的检查手段。有研究表明，由于超声造影高度敏感于动脉性高血管性病变，所以，超声造影对具有高血管性结节的肝细胞癌的诊断更为精确[11]。Fraquelli [12]等研究结果表明超声造影检测小肝癌的敏感度和特异度分别为77.5%和92.7%。另一项研究表明，超声造影对于大小2~3 cm的肝细胞癌诊断的可达91.5%和52.9%，对于肝细胞癌小于2 cm的诊断特异性和敏感性为92.9%和39.6% [13]。综上，超声造影对早期肝细胞癌的诊断特异性高，是肝细胞癌早期筛查和诊断的影像学技术之一。

3. 肝细胞癌的综合治疗

3.1. 手术治疗

3.1.1. 肝切除术

肝细胞癌的主要治疗手段是肝切除术，但目前临床上肝细胞癌患者的根治性切除率低，且肝切除术具有很高的复发率，肝细胞癌的治疗仍然面临着巨大的挑战。合理选择肝切除术的适应证是手术成功的关键之一，目前手术适应症主要选择肝功能良好，肿瘤直径 ≤ 5 cm且数量不多于3个，无远处转移，Child-Pugh分级为A、B级的患者，并且合并肝硬化的肝细胞癌患者最多只允许切除肝实质的60%，避免发生术后肝衰竭并发症等[14]。有研究表明，对于早期肝细胞癌患者，其术后5年生存率通常大于50% [15]，但对于肝功能较差的中晚期及合并远处转移的患者，其术后5年生存率低且复发率较高。根据术中是否预先离断病肝入肝的血流，肝切除术又被分为解剖性肝切除(Anatomical liver resection, AR)及非解剖性肝切除(Non anatomical liver resection, NAR)。AR是指通过结扎等方法使得病肝入肝的血液减少后，再根据其对应的肝区、肝段等进行病肝切除术。NAR也称为局部肝切除术，是指不提前切断入肝血流，不考虑肝内其对应的肝区、肝段等解剖界限，以病灶为中心进行局部切除，一般要求切缘距肿瘤边界 > 1.0 cm。AR与NAR两种术式因其出发点不同，手术难度差别较大，如何合理选择界限，目前临床上仍然没有一致的结果[16]。胡文豪等研究结果显示，通过比较术中和术后症状发现，AR组和NAR组除了手术时长及术中出血量有差异外，两组的总住院时间和发生感染病例、出血人数、术后肝衰竭等并发症率均无明显差异[17]。表明AR较NAR术中出血更少、提高患者术后早期的无瘤生存率，但NAR较AR手术，手术时间缩短、难度降低、减少肝衰竭发生率。目前中国肝细胞癌的诊疗指出，当肝细胞癌患者肝功能较差且肿瘤直径大于5 cm时采用NAR有利于术后肝功能恢复；对于肝功能相对较好且肿瘤直径在2~5 cm时，采用AR治疗的优于NAR；而对于肿瘤大小 < 2 cm的肝细胞癌患者，AR、NAR治疗区别不大。

目前，相对于开腹手术，机器人辅助腹腔镜肝切除术(Robot-assisted laparoscopy hepatectomy, RALH)或腹腔镜肝切除术(Laparoscopic hepatectomy, LH)更具有手术创伤小、术中失血量少、住院时间短等优势，但对于这类手术，对于外科医生需要求较高。有研究[18]对LH与开腹肝切除(Open hepatectomy, OH)手术进行了比对，结果发现LH术后并发症的发生率明显低于OH，此外LH组、OH组术后的1年和3年总生存期的分别为96%、80%和90%、75%，LH组、OH组的总生存期无明显差异，显然LH更有利于肝细胞癌的治疗。RALH是近年来研究的热点之一，相比传统手术，RALH有更多的优点：(1) 多个机械臂相互配合，可进行多角度操作，其视眼开阔，操作稳定；(2) 具有三维视野、可放大手术视野；(3) 提供更大的空间及角度、缝合精确，可减轻医师的疲劳感[19]。一项回顾性研究[20]通过对比了LH组与RALH组的术前和术后结果显示，LH组术后入住重症监护室的概率(61.2%)较高，其高于RALH组(43.9%)，两组的手术并发症、术中时间、手术失血量等比较，两组无明显差异。总之，RALH治疗肝细胞癌安全稳定，围术期疗效同LH相当，相信在未来RALH可被广泛用于临床肝细胞癌的治疗。

3.1.2. 肝移植术

对于肝细胞癌合并肝硬化的患者，肝移植术的最有效的治疗方法，MELD评分有利于肝移植的预后评估[21]。目前，肝移植术的临床适应证仍存在一些争议，对于符合Milan (瘤体直径 ≤ 5 cm或直径3 cm且数目 ≤ 3个，无远处转移)或美国加州大学旧金山分校标准且肝功能较差的肝细胞癌患者，可以考虑进行肝移植手术[22]。虽然肝移植术为根治性手术，且肝移植的复发率较低，但对于肝移植患者的手术筛选、术中及术后的综合管理等方面仍然需要更多的临床研究去进一步完善。此外，由于我国肝脏供体稀少且手术费用高昂，使得肝细胞癌患者等待时间长，可能会导致HCC患者病情进展，错失最佳的移植时机，降期治疗是指通过一系列局部治疗手段可使肿瘤负荷及肿瘤数目减少，降低分期，使其肝功能得以改善，可延缓等待肝移植患者的病情进展，为移植手术创造条件[23]。

3.2. 局部治疗

3.2.1. 射频消融治疗

肝细胞癌射频消融通过医学影像技术的引导下的治疗方式，对肝细胞癌病灶进行定位，通过局部物理杀伤癌细胞。对于肝功能为Child-Pugh A、B级且单发肿瘤直径小于5 cm或多发肿瘤最大直径小于3 cm的肝细胞癌患者，射频消融可做到根治性的治疗[24]，但射频消融对发生于大血管旁、膈顶部等一些危险部位的肝细胞癌治疗效果欠佳，并发症多且治疗后肿瘤复发率高。有研究发现，对于危险部位的肝细胞癌，通过向腹腔内注射盐水从而制造出人工腹腔积液可以提高射频消融治疗的成功率，使更多的肝细胞癌患者获益[25]。

3.2.2. 经导管肝动脉化疗栓塞

经导管肝动脉化疗栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization, TACE)可通导管直接向肿瘤注射化疗药物杀死肿瘤细胞，并栓塞肿瘤的供血动脉，阻断肿瘤的血供，达到抑制肿瘤生长、促使肿瘤细胞坏死的目的。TACE适用于病灶直径 < 8 cm、数目 > 3个、无肝外和淋巴浸润、Child-Pugh A级或B级、无法手术或经皮消融的患者[26]。有研究表明，TACE治疗可降期治疗，为后期手术治疗创造机会，还能从一定程度上降低患者的术后复发率[27]。总之，TACE、射频消融、放疗等联合治疗可提高肝细胞癌患者的生存率。

3.2.3. 放疗

放疗的原理是通过电离辐射进行肿瘤的治疗，属于一种非侵入性的治疗手段。放疗分为体外和体内两种放疗手段。体外放疗包括体部三维适形放疗、调强放疗、立体定向放疗、容积旋转调强放疗等；体内放疗主要有131I单克隆抗体、90Y微球疗法、125I粒子植入等[28]。有研究表明，三维适形放疗对于治疗单发的肝细胞癌或小肝癌患者有明显的优势，使用大剂量放疗疗效优于小剂量放疗，且三维适形放疗能减轻晚期肝细胞癌患者症状，不良反应小[29]。我国应用内放射治疗粒子主要为125 I，对于ICC等乏血供肿瘤，能很好进行肿瘤的局部控制。欧美国家应用的内放射治疗主要为90Y微球，能从一定程度上延长肝细胞癌患者的总生存时间[30]。但体内放疗会产生许多的不良反应，如肺炎、肝损伤、消化道损伤等，因此放疗前应充分评估其适应证[31]。肝细胞癌患者的放疗预后主要与其分期有关，早期患者的预后好于晚期患者，目前国内外研究中晚期肝细胞癌的放疗大多为单中心的研究，仍需更多中心前瞻性研究。

3.3. 系统治疗

3.3.1. 靶向治疗

在肝细胞癌的治疗中，靶向药物可直接通过多种信号传导通路使抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管的生成。索拉非尼、仑伐替尼是目前治疗肝细胞癌最常见的一线靶向药，博替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗3种为治疗肝细胞癌二线靶向药[32]。索拉非尼作为全球第一个被批准用于一线治疗晚期肝癌的TKI药物，从一定程度上提高了肝细胞癌晚期病人的生存率，为肝细胞癌的治疗提供新的治疗手段[33]。仑伐替尼是第二个获批的肝细胞癌一线治疗药物，在Ⅲ期临床研究中，仑伐替尼无进展生存期时间更长，明显占优势，但总生存期并无明显优势。而在亚组分析中显示，仑伐替尼组总神存起时间较长(15.0个月)，显著优于索拉非尼组(10.2个月)，这与Ⅲ期临床研究不符，我国需要更多的试验去研究仑伐替尼对总生存期时间的影响[34]。仑伐替尼于2018年首次在中国获批上市，它不仅可作为一线用药用于晚期肝细胞癌患者的治疗，也可作为二线用药用于曾经接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。但靶向单药治疗晚期肝细胞癌易耐药且不良反应重，如何增加安全性和减少耐药性仍需进一步探索。瑞戈非尼是首个被FDA批准的二线靶向治疗药物，其抗血管生成治疗效果好[35]，对于晚期不耐受的肝细胞癌患者可尝试使用瑞戈非尼治疗。雷莫芦单抗作为另一种二线治疗药物，能够显著延长甲胎蛋白 > 400 μg/L肝癌患者的中位总生存时间[36]。

新型靶向药物(多纳非尼、卡马替尼)在用于晚期肝细胞癌患者的研发也取得了一定的进展，在一项Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，多纳非尼组的总生存时间(12.1个月)显著长于索拉非尼组(10.3个月)，表明新药多纳非尼在延长肝细胞癌患者的总生存时间方面更有优势，希望未来有更多的研究来比较两者之间的安全性及有效性[37]。值得注意的是，2020年中国临床肿瘤学会指南中建议，对于肝功能Child-Pugh分级A、B级的晚期肝细胞癌患者可将多纳非尼作为一线用药[38]。

3.3.2. 免疫治疗

免疫系统失衡与肝细胞癌的发生发展密切相关，程序性细胞死亡蛋白1 (Programmed cell death protein 1, PD-1)与程序性细胞死亡配体1 (Programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1)结合后，可抑制T细胞，导致免疫系统对癌细胞识别能力下降；细胞毒T淋巴细胞相关抗原4与B7结合后，可导致免疫系统产生负性调控作用[39]。因此，免疫治疗主要包括PD-1、PD-L1和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4靶点的抑制剂。PD-L1抑制剂度伐利尤单抗被2022年CSCO指南推荐可作为一线治疗药用于晚期肝细胞癌的治疗；同时，PD-1抑制剂帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗被推荐用于晚期肝细胞癌的二线治疗[40]。一项研究显示，对于晚期肝细胞癌的治疗，帕博利珠单抗治疗的客观缓解率大于15%，表明帕博利珠单抗对晚期肝细胞癌的治疗有一定的意义[41]。卡瑞利珠单抗是国产的靶向药，对于晚期的肝细胞癌患者也能达到一定的疾病控制作用[42]。我国研发的另一种PD-1抑制剂Tislelizumab是目前唯一结构优化(改造Fc段)的肝细胞癌治疗药物，有较好且持久的抗肿瘤疗效，并有望成为联合治疗的首选方案[43]。综上，虽然免疫治疗的单药对于肝细胞癌的治疗起到了一些作用，但其容易产生免疫耐药性，多个靶点免疫联合治疗具有广阔的应用前景，更有利于晚期肝细胞癌患者的治疗[44]。

3.4. 局部治疗联合系统治疗

目前，局部治疗与系统治疗联合治疗也取得了一定的研究进展。海外的一项研究对TACE联合靶向药索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的效果进行了分析，结果表明局部与系统联合治疗可明显改善患者的无进展生存期[45]。但一项多中心临床研究显示，TACE联合靶向药索拉非尼治疗晚期肝细胞癌未见明显的无进展生存期改善[46]。显然，TACE联合靶向药物治疗晚期肝癌的联合方案仍然需要大型多中心临床实验来进一步验证。一项回顾性研究对索拉非尼结合射频消融治疗不可切除肝癌患者的治疗效果进行评估，结果显示射频消融联合索拉非尼能够较好地抑制肝癌发展和延长总生存时间，表明射频消融与靶向治疗药联合有利于晚期肝细胞癌患者的治疗[47]。在放疗与免疫治疗联合治疗晚期肝细胞癌研究方面，国内一项研究分析了SBRT联合纳武利尤单抗方案治疗5例晚期肝细胞癌患者的成效，2例效果评估为完全缓解，3例患者获得了部分缓解，且均达到14.9个月的中位随访[48]。综上，将局部治疗和系统治疗两者联合起来，能使晚期肝细胞癌患者的治疗更加获益且产生的副作用更小，但如何合理的制定局部和系统治疗最佳方案，仍面临着巨大的挑战，仍更多的临床试验来进一步明确。

4. 小结

综上所述，肝细胞癌作为肝脏常见的恶性肿瘤，手术治疗仍是肝细胞癌首选治疗方法。但早期肝细胞癌诊断率低，导致多数肝细胞癌患者在诊断时已经进展到中晚期，因而错失手术切除的机会。因此，早期筛查，应用新辅助诊断技术、风险评估，早日给予系统化治疗可提高肝细胞癌患者生存时间，改善预后。近年来，关于肝细胞癌新的治疗技术或药物正在积极研制中，包括手术治疗、药物治疗、两者联合治疗等，但无论是哪一种治疗方式，其目的都是为了延长患者生存时间、改善患者的治疗预后等，相信在不久的将来，会有更多更高效的药物或联合药物新疗法的出现，使得更多的肝细胞癌患者获益。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

基金项目

内蒙古医学科学院公立医院科研联合基金科技项目(2023GLLH0228)。

NOTES

^*通讯作者。