摘要: 目的：分析新生儿院内感染的临床特征、病原菌及药物敏感情况，探讨新生儿院内感染的危险因素及用药，为其早期识别及处理提供参考。方法：对2018年1月1日至2024年1月1日青岛市市立医院新生儿重症监护病房(NICU)确诊的60例新生儿院内感染病例进行相关影响因素总结和分析。结果：新生儿院内感染以败血症感染为主，临床表现缺乏特异性；病原菌以革兰氏阴性菌为主；新生儿院内感染发生与胎龄、出生体重、侵袭性操作、长期静脉营养等高危因素有关。结论：新生儿院内感染缺乏特异性临床表现，应密切观察并动态监测，及时完善细菌培养及药敏试验，关注危险因素，早期诊治，改善预后。
Abstract:
Objective: To analyze the clinical features, pathogenic bacteria and drug sensitivity of nosocomial infections in neonates, to explore the risk factors of nosocomial infections in neonates, and to provide reference for its early diagnosis and treatment. Methods: From Jan. 1st 2018 to Jan. 1st 2024, the incidence of 60 cases of neonatal nosocomial infections diagnosed in the neonatal intensive care unit (NICU) of Qingdao Municipal Hospital was summarized and analyzed. Results: Neonatal nosocomial infections were mainly sepsis infections, lack of specific clinical manifestations; pathogenic bacteria were mainly Gram-negative bacteria; high risk factors for neonatal nosocomial infections are related to gestational age, birth weight, invasive procedures, and long-term intravenous nutrition, etc. Conclusion: Neonatal nosocomial infections lack specific clinical manifestations. Close observation and dynamic monitoring should be carried out to improve bacterial culture and drug sensitivity tests in a timely manner, pay attention to risk factors, early diagnosis and treatment, and improve prognosis.
1. 引言
新生儿特异性和非特异性免疫均未发育成熟，其对病原菌高度易感，并且危重的新生儿需要各项生命支持措施，诊治过程中侵入操作、抗生素应用、胃肠外营养、低体重、住院时间长等外因的独立或者同时存在，导致院内感染发生率和患儿病死率升高，给临床诊疗带来极大的挑战[1] [2]。而且发生院内感染新生儿早期症状不典型、进展快、诊断确诊率低，不及时救治常并发严重并发症甚至死亡，后果严重[3]。新生儿院内感染不仅导致住院时间延长、医疗费用增加，且影响新生儿的生长发育，同时导致感染管理及医疗安全更面临严峻挑战[4] [5]。本文回顾性分析2018年1月1日至2024年1月1日青岛市市立医院新生儿重症监护病房(NICU)确诊的60例新生儿院内感染病例的临床资料及实验室结果，以期为有效地预防和控制新生儿院内感染提供依据。现报道如下。
2. 资料与方法
2.1. 临床资料
选择2018年1月1日至2024年1月1日我院新生儿病区住院患儿2570例，其中发生院内感染60例，男36例，女24例；早产儿50例，足月儿10例；超低出生体重儿10例，极低出生体重儿28例，低出生体重儿50例，正常体重儿10例；胎龄26 + 4~40 + 6周，平均31.92 ± 3.79周；发生院内感染时间为入院后4~44 d，平均18.0 ± 9.18 d；住院时间6~78 d，平均住院时间35.30 ± 16.42 d (其中早产儿平均住院日38.88 ± 15.34 d，足月儿17.4 ± 7.68 d)。
2.2. 纳入标准
2.2.1. 院内感染
院内感染是指患者在医院治疗过程中新获得的感染。按照我国卫生部制定的《医院感染诊断标准》[6]中新生儿院内感染诊断标准：新生儿在住院48 h后发生的感染(无明确潜伏期)，或出院48 h内发生的感染。而新生儿经胎盘获得(出生后48 h内发病)的感染如TORCH感染不属于医院感染。
2.2.2. 新生儿院内感染败血症诊断标准
参考中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的新生儿败血症确诊标准[7]和中华人民共和国卫生部制定的医院感染诊断标准。
2.2.3. 新生儿院内感染诊断
所有患儿均进行病原菌检测，根据患儿实际状况，取患儿血样、痰液、相关分泌物等，对标本进行常规细菌培养，血培养采取双培养基平板，使用细菌培养鉴定仪。新生儿院内感染诊断依据上述院内感染诊断标准或存在下列临床体征中2项以上者：1) 体温 < 36.0℃或≥37.5℃，氧合指数低；2) 面色苍白，精神反应欠佳；3) 胃潴留，腹胀呕吐、四肢肌张力下降；4) 进奶量减少，体重不增；5) 频繁呼吸暂停；6) 神经系统异常(惊厥、烦躁)。同时血液检查2项及以上异常者：1) 白细胞(WBC)异常：WBC减低(25 × 1012/L；日龄 > 3 d者>20 × 1012/L)；2) 血小板 ≤ 100 × 1012/L；3) 杆状核细胞/中性粒细胞(I/T) ≥ 0.16；4) 血沉(ESR) ≥ 15 mm/h；5) 高敏C反应蛋白 > 8 mg/dL。6) 血培养或无菌体腔内致病菌培养阳性。
2.3. 观察指标
回顾新生儿院内感染相关病史资料，并记录胎龄、出生体重、是否使用呼吸机、深静脉置管、静脉营养时间、发病时间、病原菌、主要症状、实验室检查结果包括白细胞(WBC)、血小板、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)，患儿血样、痰液及相关分泌物培养结果，治疗过程中影像学检查结果及预后情况等。
2.4. 统计学分析
采用SPSS 13.0软件包进行统计处理，两组间计数资料的比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。相关危险因素进一步采用多因素Logistic回归分析，P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 病史及临床
发病前深静脉置管39例，机械通气27例(有创10例，无创17例)，接受静脉营养(大于5天) 52例，平均静脉营养时间23.47 ± 15.02 d，住院时间(大于14天) 53例，平均住院时间35.30 ± 16.42天。临床表现缺乏特异性，主要表现为呼吸困难(气促、呻吟、发绀、呼吸暂停) 38例，反应差25例，喂养不耐受9例，神经系统异常8例(烦躁5例、惊厥3例)，其中确诊中枢神经系统感染6例，发热2例，皮肤花纹1例。
3.2. 院内感染发生情况
新生儿院内感染占同期住院患儿的2.33% (60/2570)。患儿发生院内感染的时间为入院后4~44天，平均18.0 ± 9.18 d天。其病原菌来源：血培养20例，咽拭子培养27例，气管插管培养4例，外周导管培养4例，痰培养4例，脑脊液培养3例。主要为败血症及肺炎，确诊败血症20例，占33.33%；肺炎13例，占21.67%；喂养不耐受9例，占15%；中枢神经系统感染6例，占10%；脓毒症3例，占5%；鹅口疮1例，占1.67%。5例患儿发生2次院内感染，6例发生2个部位感染。
3.3. 实验室检查
白细胞增高者(日龄 ≤ 3 d，白细胞数 > 25 × 1012/L；日龄 > 3 d，白细胞数 > 20 × 1012/L) 11例，占18.33%；白细胞减低者(<5 × 1012/L) 7例，占11.67%；C-反应蛋白增高21例，占35%；PCT增高者11例，占18.33%；血小板减少9例，占15%。
3.4. 院内感染相关因素分析
3.4.1. 单因素分析
院内感染组患儿60例，胎龄(31.92 ± 3.79)周，出生体质量(1773.07 ± 943.26) g；以同期非感染组患儿2510例，胎龄(35.06 ± 3.12)周，出生体质量(2428.67 ± 737.36) g做对照，分析性别、早产、低出生体重、广谱抗生素(>3天)、机械通气、深静脉置管(脐静脉置管术、PICC)、静脉营养(>5天)与院内感染的相关性，结果显示，早产、低出生体重、广谱抗生素(>3天)、机械通气、深静脉置管(脐静脉置管术、PICC)、静脉营养(>5天)是发生院内感染的高危因素(见表1)。
Table 1. Univariate analysis of risk factors for nosocomial infection in newborns
表1. 新生儿院内感染危险因素的单因素分析
组别 |
例数 |
院内感染数 |
χ2值 |
P值 |
性别 |
|
|
|
|
男 |
1346 |
36 (60%) |
1.43 |
0.23 |
女 |
1224 |
24 (40%) |
早产 |
1840 |
50 (83.3%) |
4.16 |
<0.05 |
低出生体重 |
1470 |
50 (83.3%) |
17.14 |
<0.01 |
广谱抗生素(>3 d) |
804 |
24 (40%) |
18.41 |
<0.01 |
机械通气 |
347 |
27 (45%) |
52.19 |
<0.01 |
深静脉置管(脐静脉或PICC) |
599 |
39 (65%) |
59.74 |
<0.01 |
静脉营养(>5 d) |
1202 |
52 (86.7%) |
39.28 |
<0.01 |
3.4.2. 多因素分析
相关危险因素进一步采用多因素Logistic回归分析表明，NICU院内感染的主要高危险因素是早产、静脉营养(>5天)、住院时间(>14天)。见表2。
Table 2. Multivariate logistic regression analysis of neonatal nosocomial infection
表2. 新生儿院内感染多因素Logistic回归分析
危险因素 |
β值 |
SE值 |
OR值 |
95% CI |
P值 |
性别 |
−0.16 |
0.29 |
0.85 |
0.48~1.49 |
0.57 |
早产 |
−1.68 |
0.57 |
0.19 |
0.06~0.57 |
<0.01 |
低出生体重 |
0.41 |
0.59 |
1.51 |
0.48~4.77 |
0.48 |
住院时间 |
0.60 |
0.01 |
1.06 |
1.04~1.08 |
<0.01 |
广谱抗生素(>3 d) |
−0.69 |
0.38 |
0.5 |
0.24~1.06 |
0.07 |
机械通气 |
−0.60 |
0.39 |
0.55 |
0.26~1.16 |
0.12 |
深静脉置管(脐静脉或PICC) |
0.18 |
0.44 |
1.2 |
0.50~2.86 |
0.68 |
静脉营养(>5 d) |
1.50 |
0.55 |
4.47 |
1.52~13.20 |
<0.01 |
3.5. 致病菌株构成及药敏结果
研究期间培养出病原菌株65株，5例患儿为2次院内感染。新生儿院内病原菌中革兰氏阴性菌47株，占72.31%；革兰氏阳性菌14株，占21.54%；真菌4株，占6.15%。其中肺炎克雷伯ESBL占13.85%，表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯、鲍曼不动杆菌分别占12.31%，铜绿假单胞、阴沟肠杆菌亚种分别占10.77%，金黄色葡萄球菌MRSA占4.62%，近平滑念珠菌占6.15% (见表3)。革兰氏阴性菌对大多数常用抗菌药物的耐药率在30%~60%，仅对亚胺培南、美罗培南、哌拉西林他唑巴坦的耐药率较低。碳青霉烯类是治疗产ESBL菌株感染的首选药物。革兰阳性菌对青霉素类、大环内酯类、氨基糖甙类耐药，对万古霉素、利奈唑胺敏感。
Table 3. Distribution and composition ratio of pathogenic bacteria in neonatal nosocomial infection
表3. 新生儿院内感染病原菌分布及构成比
病原菌 |
株数 |
构成比 |
革兰氏阴性菌 |
47 |
72.31% |
肺炎克雷伯 |
8 |
12.31% |
肺炎克雷伯ESBL |
9 |
13.85% |
鲍曼氏不动杆菌 |
8 |
12.31% |
鲍曼氏不动杆菌ESBL |
1 |
1.54% |
铜绿假单胞菌 |
7 |
10.77% |
铜绿假单胞菌ESBL |
1 |
1.54% |
阴沟肠杆菌亚种 |
7 |
10.77% |
嗜麦芽寡养单胞菌 |
3 |
4.62% |
大肠埃希氏菌 |
3 |
4.62% |
革兰氏阳性菌 |
14 |
21.54% |
表皮葡萄球菌 |
8 |
12.31% |
金黄色葡萄球菌MRSA |
3 |
4.62% |
溶血性葡萄球菌 |
3 |
4.62% |
真菌 |
4 |
6.15% |
近平滑念珠菌 |
4 |
6.15% |
合计 |
65 |
100% |
3.6. 预后
60例患儿中，早发型6例；3例治愈；3例放弃。晚发型54例，45例治愈；1例死亡；8例放弃。
4. 讨论
医院获得性感染严重威胁到新生儿重症监护病房的新生儿的生存和神经发育结果，预防医院感染是新生儿存活及预后的关键因素。新生儿重症监护病房(NICU)院内感染威胁是全球医院面对的重要问题，如何降低新生儿的院内感染发生率已经成为了重要课题。了解新生儿院内感染特点和高危因素，通过监测新生儿重症监护室的医院感染情况，能够对该院新生儿重症监护室医院感染的状况进行全面掌握，有利于医院感染的管理和控制[8] [9] [10]。近年来随着国家二胎政策放开，高危产妇比例上升，高达50%~60%，高危儿尤其早产、低体重儿住院比例升高，该群体也成为新生儿院内感染的高危人群，院内感染发生率高低不等，我国的发生率大约9.7% [11]，新生儿病房成为院内感染的重点管理区域。本研究历经6年，院内感染发生率波动于1.18%~3.68%。2019发病率有上升，分析报告结果，提示与同期住院早产和低体重患儿比例增多有关，因为早产的危重抢救措施，如气管插管、脐静脉置管术、经周围静脉置入中心静脉导管(PICC)等侵入性操作更多，虽然可为抢救危重症新生儿及早产儿提供生命保障，但也增加了NICU院内感染的发生风险[12]-[14]。新生儿院内感染受生后原发病和相关并发症等非感染因素影响，感染的早期症状、体征不典型，早期诊断和及时治疗仍是挑战，易漏诊误诊，延误治疗。呼吸道感染是NICU患儿发生率高的感染类型，其主要原因在于新生儿免疫系统发育不完全，缺乏分泌型免疫球蛋白A (SIgA) [15]。本研究资料显示院内感染疾病主要为败血症及肺炎，败血症20例，占33.33%；肺炎13例，占21.67%；喂养不耐受9例，占15%；中枢神经系统感染6例，占10%。因此，临床治疗中要对上述疾病高度警惕，当早产儿、低出生体重儿出现反应差、呼吸困难、腹胀、喂养不耐受等症状时，及时查找原因，及早行血培养，动态监测炎性指标等，多个检验指标的联合应用可提高院内感染早期诊治，为患儿以后的健康成长起到关键性作用。
本组研究显示，院内感染病原菌前几位分别为肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌。其中肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌感染上升明显，金黄色葡萄球菌占比4.62%。嗜麦芽糖寡养单胞菌也经常被发现。其原因可能与侵袭性操作技术增加及头孢菌素不合理应用等关系密切。一组荟萃分析结果显示，MRSA定植与孕周 <32周和出生体重 <1500 g相关，极早产和极低出生体重的婴儿患MRSA定植的风险增加[16]。本组资料中2019诊断4例真菌感染，以前十分罕见。其原因可能与近几年大量开展深静脉置管操作技术密切相关，这些操作大大增加了高危儿真菌感染的机会。本组资料统计显示革兰阴性菌对大部分临床常用抗生素及三代头孢耐药，美罗培南对其99%敏感；革兰阳性菌对β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖甙类耐药，对万古霉素、利奈唑烷敏感100%。因此，在诊治过程中，可根据病原菌构成及耐药性监测与研究，合理选用抗生素。本组诊断败血症20例，血培养报阳时间2~7天，有利于临床减少联合用药时间。根据微生物培养和药敏结果及临床疗效选用药物，从而减少耐药菌株的发生。
本研究危险因素分析中发现，胎龄、出生体重、入院时应用广谱抗生素、机械通气、深静脉置管、静脉营养(>5天)均为新生儿院内感染的重要风险因素。胎龄越小，体重越低，住院时间越长及应用静脉营养时间越长院内感染风险越大。同时，NICU细菌暴露机会多，置管内病原菌定植，加上新生儿本身免疫力弱，容易引发机会菌感染。随着广谱抗生素的应用，肠道正常菌群受到破坏，导致定植菌发生改变，并可诱导耐药菌株。有学者对一组脐静脉导管进行细菌培养，分别对导管浅部和深部进行分析，发现1/3的导管有定植现象。100%的定植发生在早产儿[17]。由此可见静脉置管侵入操作增加了院内感染机会。临床工作中注意保护皮肤软组织勿受损伤，做好各种管路的护理工作，防止其成为院内感染菌的入侵门户[18]。多因素统计发现，早产、住院时间(>14天)、静脉营养(>5天)是NICU院内感染的独立危险因素，其中静脉营养(>5天)使院内感染的风险增加了4.47倍。早产儿身体机能发育不成熟，自身免疫力低下，从母体汲取抗体不足，容易导致感染。同时，住院时间长，增加了感染暴露的风险，长期静脉营养，为病原菌的繁殖提供了培养基，均导致感染概率增高。因此，临床上应结合院内感染的高危因素，采取相应措施，避免早产，采取积极有效的治疗措施，生后尽早给予足量营养支持，缩短住院时间及静脉营养时间[19]，降低新生儿院内感染的发生。
另有调查后提议，降低新生儿院内感染有很多需要处理的防范措施，如新生儿监护设备消毒，暖箱规范处置、消毒清洁监护设备、更换吸氧湿化瓶等。这都需要由专职人员负责消毒工作，上岗前需要进行相关规范、流程的培训，包括暖箱基本构造、清洗消毒规范、清洗消毒步骤等，还要设置隔离室，将感染与非感染患儿分房间放置，轻、重感染患儿分开放置，避免交叉感染，早晚开窗通风，且要每天三次采用消毒机进行空气消毒，尽可能使用一次性无菌物品，如听诊器、压脉带、复苏囊、体温表等；湿化水、湿化瓶、负压吸引瓶等，也要每天更换一次。在物品使用过程中，医护人员需遵循“一婴一用一消毒”的原则。发生院内感染通常无法确定感染的具体来源。然而，医护人员被污染的手被认为是其传播的主要媒介[20]。加强感染管理，特别是严格的手卫生是有效降低新生儿院内感染发生重要措施。曹萍运用鱼骨图分析法得出医院感染的主要原因包括手卫生执行依从性低、外来人员多，干预的重点是人员的管理和培训[21]。此外，医源性传播也是NICU发生院内感染的高危因素，切断医患及患儿之间的医源性病原菌传播，也是预防NICU院内感染的重要途径。
综上所述，院内感染患儿的住院时间明显延长，医疗费用也显著增多，早期及早有效的识别和治疗，可获得较高的好转率[22]。对于新生儿院内感染的防控，首先应强化院内感染防范意识；强化围产期保健，预防早产的发生；加强手卫生管理，减少侵入性操作，关注新生儿院内感染高危因素，临床治疗中，密切观察病情变化；监测感染指标，尽早完善细菌培养及药敏试验，有效合理使用抗生素。一旦发生院内感染，应做到分层早期识别、规范用药、早预警，做好沟通、精准治疗、改善预后。
基金项目
青岛市医疗卫生优秀学科带头人才项目(V市DTR2023Y11-2024)。
NOTES
*通讯作者。