血管周围间隙在临床疾病诊断中的意义

EPVS in the Diagnosis of Clinical Diseases

摘要: 血管周围间隙(Perivascular Spaces, PVS)在磁共振中可以观察到与脑脊液信号相同，T2WI序列为高信号，T2FLAIR序列中为低信号，多发位置为半卵圆中心、基底节区、海马及中脑，形状多为圆形、卵圆形或者线性。PVS直径大于2 mm，但一般不超过3 mm，由于年龄的增长或脑淋巴系统循环障碍致使PVS逐渐扩张，形成脑血管周围间隙扩大(Enlarged Perivascular Spaces, EPVS)，尤其与脑小血管疾病显著相关，因此EPVS可以作为影像诊断中的一种标志物，与神经系统中多个疾病的发生发展紧密相连。本文将对临床中神经系统某些相关疾病相关机制与EPVS产生关系的研究现状进行综述，以加深在脑影像学中EPVS的认知，提高对EPVS的重视，从而达到早期预防和诊断临床疾病的目的。

Abstract: Perivascular Spaces (PVS) can be observed in MRI that the signals are the same as those in cerebrospinal fluid, with high signals in T2WI sequences and low signals in T2FLAIR sequences. The multiple locations are the center of the hemioval, basal ganglia, hippocampus and midbrain, and the shapes are mostly round, oval or linear. The diameter of PVS is greater than 2 mm, but generally no more than 3 mm. Due to the growth of age or cerebral glymphatic system circulation disorders, PVS gradually expands, forming the Enlarged Perivascular Spaces (EPVS), which is especially significantly related to brain small vessel diseases. Therefore, EPVS can be used as a marker in imaging diagnosis and is closely related to the occurrence and development of multiple diseases in the nervous system. In this paper, we will review the current research status of the relationship between EPVS and the related mechanisms of some neurological diseases in clinical practice, so as to deepen the cognition of EPVS in brain imaging and improve the attention paid to EPVS, so as to achieve the purpose of early prevention and diagnosis of clinical diseases.

1. 血管周围间隙

PVS是软脑膜随着脑穿通血管(小动脉、毛细血管、小静脉)自脑表面通过脑实质时形成的环绕在脑小血管周围的、充满液体的间隙，其分布与血管走行一致[1]。PVS由Durant-Fardel [2]在十九世纪中期提出，也被称为Virchow-Robin (VR)间隙，是蛛网膜下隙围绕脑内血管壁形成的间隙，表面覆盖软脑膜。PVS将血管与周围的脑组织分离开来，EPVS在磁共振上呈现不同影像学特征，包括与穿支小动脉走形方向一致且边界清晰光滑的圆形、卵圆形或线状结构[3]。通常认为，EPVS直径≤2 mm为PVS正常解剖结构，当直径>2 mm时，EPVS在T1WI、FLAIR、DWI上呈低信号，无占位及增强效应；在T2WI上呈高信号[2]。EPVS的影像学鉴别诊断主要为可能血管起源的腔隙，后者直径多为3~15 mm，T2加权FLAIR序列表现为中心脑脊液样低信号，周边围绕环状高信号，主要由腔隙性脑梗死演变而来；而EPVS多对称分布，通常直径<3 mm，T2加权FLAIR序列中心脑脊液样低信号，周边无环状高信号围绕[4]。脑淋巴系统是脑脊液(Cerebro-Spinal Fluid, CSF)和间质液(Interstitial fluid, ISF)交换的血管旁通路，可以帮助清除大脑中的溶质和废物。在脑内淋巴系统中，通过PVS可以将脑实质内的淋巴液引流到CSF，大脑灰质中的淋巴液首先进入毛细血管周围PVS，然后沿各级动脉PVS流动，最后穿过软脑膜淋巴孔进入蛛网膜下腔，汇入CSF。某项研究中[5]通过对小鼠的CSF和纹状体中注入荧光剂发现：当CSF流入皮质时，CSF示踪剂在穿支小动脉周围的PVS内积聚，随后进入周围实质，证明脑淋巴系统在CSF与脑实质的物质交换中起关键作用。睡眠状态也会影响血管旁CSF流入和可溶性蛋白质清除的速度，脑淋巴系统的代谢物清除能力在睡眠时增加，在深睡眠时，间质空间体积增大，降低了对血管旁路流入的整体阻力，从而导致CSF-ISF交换急剧增加，代谢物向大口径脑静脉PVS运输，并最终通过颈淋巴血管清除[6]。脑淀粉样血管病中，蛋白沉积在脑动脉壁上，导致基底膜成分的改变，膜内血管平滑肌受到损害。在上述条件下，动脉壁发生的变化可能会影响脑血管周围CSF-ISF的交换速度，EPVS由此而产生。综上所述，在各种原因引起脑淋巴系统循环障碍的情况下，组织间液中的毒性代谢产物清理能力减弱，毒素大量积累，最终造成缺氧和组织损伤，从而引起一系列相关神经系统疾病[7]。所以推出EPVS的出现在影像学上表明脑淋巴系统循环障碍，可能是代谢废物蓄积于PVS或CSF及ISF循环障碍所致。由此可见PVS作为一种小血管病的标志物，对于脑小血管病的诊断有重要的意义[8]。

2. 认知功能障碍

随着对EPVS研究的不断深入，越来越多研究表明，EPVS与认知功能障碍密切相关，认知功能由多个不同的认知域组成，包括记忆、计算、时空间定向、结构能力、执行能力、语言理解和表达及应用等方面。在大脑中，不同的组织区域调控着不同的认知功能。当不同原因损伤正常的认知功能而出现的认知能力下降即为认知功能障碍(Cognitive Impairment, CI)。根据损害程度的不同，从轻度认知功能障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)到阿尔茨海默病(AIzheimer’s disease, AD) [9]。通过数量来进行评价EPVS分级程度，通过对MCI、AD以及正常人的EPVS数目与其年龄进行Spearman相关分析发现，在AD组及MCI组，无论是半卵圆中心区、基底节区各自的EPVS数目还是两区EPVS数目之和均与年龄呈正相关，而正常对照组的EPVS数目与年龄还未发现存在一定的联系。在一些早期认知能力下降的患者中，前上内侧颞叶的MRI可见EPVS体积显著降低，由此得出EPVS是一种常见的随着年龄增长衰老改变，这可能是AD的发病机制之一。

既往研究发现表明在头颅磁共振中EPVS的检出率在20岁以下者最低。比起PVS的发生部位，EPVS在年龄上更明显，老年人易发，年轻人较少。说明随着年龄的增长，EPVS数目增多，其可能的原因是老化使得晚期糖基化终末产物等物质逐渐增多，堆积在血管四周，血管壁弹性下降，血流流动速率减慢，血管内皮受损，血脑屏障的通透性增加，脑代谢废物的排出受到影响，从而导致EPVS。PVS数量增加的基础上可同时也会伴有直径的扩大。随着年龄的增长，发生高血压、糖尿病、糖尿病等的机会增加，在这些危险因素的共同作用下，越来越多的血管发生狭窄甚至闭塞，引起脑组织慢性缺血从而促使PVS扩大。由此证实，EPVS可影响患者的认知功能和病情预后。

3. 多发性硬化

多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是累及中枢神经系统(central nervous system, CNS)的一种自身免疫性脱髓鞘疾病[10]。与健康个体相比，MS患者的EPVS计数更高；随着年龄的增长，MS患者的EPVS计数增加[11]，认为MS的炎症反应由于炎症细胞和液体渗入PVS而导致EPVS，这可能是由于脱髓鞘病变活动增加或炎症反应期间血脑屏障破坏所致，MS患者EPVS的患病率较高，可能提示中枢神经系统液体引流紊乱和(或)脑淋巴系统液体泄漏过多[12] [13]。研究表明，随着MS病程的进展，PVS的数量和大小也会随之发生变化。且EPVS的变化在时间上与MS患者的临床复发接近。EPVS计数在7T MRI研究中显示与全脑萎缩呈正相关[11]。这表明EPVS出现可能是MS进展的早期指标。这支持了EPVS在MS病因发病机制中的潜在作用及其作为具有预后潜力的标志物的用途。

4. 视神经脊髓炎谱系障碍

视神经脊髓炎谱系障碍(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)是一种主要累及视神经、脊髓和大脑的中枢神经系统(central nervous system, CNS)炎症性脱髓鞘自身免疫性疾病[14]。水通道4蛋白抗体(aquaporin-4, AQP4)抗体多为阳性，是诊断视神经脊髓炎较为特异性的指标。在星形胶质细胞上存在着大量的AQP-4，星形胶质细胞用它们的血管末端产生围绕脑血管系统的PVS，AQP-4促进CSF从PVS运输到大脑组织间质中。抗AQP4抗体起源于外周，通过内皮转吞作用或血脑屏障通透性增加的区域进入PVS。然后PVS中的抗AQP4抗体选择性地与星形胶质细胞上的AQP4结合。抗AQP4抗体激活星形胶质细胞局部产生的补体，进而导致血脑屏障通透性增加以及白细胞和细胞因子的大量浸润。CSF流入脑实质减少，导致EPVS。攻击神经胶质AQP4的自身抗体可能导致NMOSD患者脑淋巴系统受损[15]，会抑制大脑中的细胞因子清除，从而加重中枢神经系统炎症[16]。抗AQP4抗体CSF含量较高的患者在磁共振上具有更多的EPVS。所以EPVS和神经炎症的加重会使NMOSD患者神经功能障碍更加严重。尤其是重度EPVS患者的所含白蛋白水平较高，表明血脑屏障破坏更严重。EPVS的评分与评估疾病严重程度的量表也有一定的相关性，由此可见EPVS在NMOSD的发病机制中比其他神经系统炎症性疾病中更为重要。

5. 帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化。帕金森病患者常伴有MCI，病理学特征之一是路易小体的存在，路易小体是α-突触核蛋白异常聚集形成的[17]，α-突触核蛋白可通过脑淋巴系统从大脑中清除，α-突触核蛋白的淋巴引流不良与路易小体的形成和聚集存在某种联系，PVS引流不良导致代谢物增加和α-突触核蛋白聚集，反之，α-突触核蛋白聚集增加可也会使PVS引流系统障碍，神经元的损伤可释放α-突触核蛋白，其在PVS中聚集并阻碍正常的淋巴清除，随着疾病的进展，PD中磁共振可见的EPVS增多。突触核蛋白病的发病机制涉及一系列机制，包括氧化应激、线粒体功能障碍和神经炎症[18] [19] [20]：α-突触核蛋白聚集被认为是细胞内氧化和硝化反应的结果；α-突触核蛋白会引起线粒体损伤，在显微镜下可以看到，患α-突触核蛋白疾病的小鼠黑质中线粒体体积增大，由此得出α-突触核蛋白疾病中黑质的线粒体复合酶抑制剂易受损，进而后期发展为神经元退行性改变，多巴胺神经元的凋亡使自由基增多，氧化应激反应增强[21]；在PD中小胶质细胞被激活，从而释放炎症因子，这些炎症因子破坏血脑屏障，引起多巴胺神经元损伤和死亡，加速了疾病的进展[22] [23]。其中，炎症被认为是PD的关键因素[24] [25]。有研究报道通过测量C反映蛋白(C-reactiveprotein, CRP)，反映较高的CPR水平与PD的严重程度有相关性。因此，PVS可用作PD疾病严重程度的标志物。

6. 结论

综上所述，虽然PVS在大脑内的免疫反应和炎症过程中很重要，被认为与血脑屏障破坏以及与单核细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的浸润有关，与患者存在的各种危险因素也存在着呈某种相关，可以看出磁共振中EPVS的检出率可以作为早期预测神经系统疾病的指标之一，从而为临床提供有价值的线索，我们需要重视EPVS，达到早预防、早诊断的目的。但是EPVS作为疾病严重程度生物标志物在与某些神经系统疾病机制之间的联系仍然不确定，在EPVS评估方面还不够完善、标准，提高EPVS评估的准确性也是需要解决的一个问题。对EPVS的研究才刚刚开始，所以需要更进一步探索。

NOTES

^*通讯作者。