胃肠道血管发育异常的研究进展

Research Progress of Gastrointestinal Vascular Dysplasia

摘要: 胃肠道血管发育异常是一种罕见但临床上重要的血管异常，见于胃肠道粘膜和粘膜下层。它们的临床影响各不相同，从无症状的口腔感染到危及生命的出血。在这篇综述中，我们批判性地评价了当前文献中关于这些病变的病理、临床表现和治疗的关键发现。

Abstract: Gastrointestinal vascular dysplasia is a rare but clinically important vascular abnormality found in the gastrointestinal mucosa and submucosa. Their clinical effects vary from asymptomatic oral infections to life-threatening bleeding. In this review, we critically evaluate key findings in the current literature regarding the pathology, clinical presentation, and treatment of these lesions.

1. 引言

消化胃肠道系统(GI)血管发育异常(AD)病变是粘膜毛细血管扩张和粘膜下静脉之间的病理联系。这些病变被称为血管扩张症或动静脉畸形，占胃肠道血管病变的大多数。这些血管的异常在18世纪首次被提出，是胃肠道失血的潜在原因。在20世纪60年代至70年代，随着消化内镜的出现，GIAD逐渐被人们所认识和熟悉，1974年血管发育异常被明确定义。在现代内镜实践中，这些病变在有症状和偶然发现的患者中被检测到的频率越来越高。在这篇综述中，我们将研究GIAD的表现、病理发展以及可用干预策略。

2. 临床表现

GIAD可发生在整个胃肠道，位于粘膜下和粘膜层，不涉及到皮肤或器官受累。GIAD通常无症状，因此其真实患病率尚不清楚。这些通常是为了调查不相关症状而对胃肠道进行消化内镜检查时偶然发现的。在一组接受结肠镜筛查的患者中，发现偶发无症状GIAD的发生率为0.8% [1]。GIAD在男女间的发病率相等。然而，随着年龄的增长，这种倾向也在增加，三分之二的病例发生在70岁以上的患者身上。早期表现往往与心脏病、慢性肾功能衰竭或遗传性疾病等合并症有关。

有症状性GIAD表现为胃肠道出血的临床特征，其范围从隐性缺铁性贫血到明显失血。出血的形式可能是呕血或便血，视病变部位而定。在胃肠道出血的研究中报道，2.6%的病例发生的原因是GIAD。在最初的内镜检查未能诊断出原因的情况下，这种可能性会增加，在随后进行内脏血管造影的患者中，有40%诊断GIAD为出血的潜在原因。这种诊断上的误差可能是由于GIAD有间歇性出血的原因，一旦出血停止，其矮小的体型可能会导致其出血风险被低估。有2%的死亡率与出血相关，其中GIAD是潜在病因[2]。

3. 发病机制

血管发育异常的发病机制目前尚不清楚，目前已有一些理论提出。虽然这些病变的发展可能是多因素的，潜在机制可能分类如下。

在接受结直肠癌切除术的一系列患者中，注意到一些切除的标本具有粘膜AD。然而，临床上难以察觉的粘膜下病变更为普遍。因此，假设GIAD是在黏膜下水平的慢性阻塞性病变，对黏膜下血管施加压力引起扩张。这些血管单元中只有一部分会扩张到毛细血管前括约肌无力产生动静脉信号，并导致粘膜病变[3]。这可能是GIAD的位置和分布的影响因素，GIAD多见于右结肠和胃窦。由于这些部位的壁张力和肌肉密度增加，可能有局部静脉阻塞的倾向[4]。

GIAD的血管性质可以直观地解释为黏膜缺氧时血管增生。这一理论得到了在结肠GIAD患者中发现的血管生成因子血管内皮生长因子(VEGF)水平升高的支持。观察到具有抗血管生成特性的药物可有效减少GIAD相关出血[5]，进一步证实了这一点。然而，这一理论不能解释GIAD在胃肠道中的分布，也不能解释为什么在冠状动脉疾病或周围血管疾病等引起缺氧的疾病中发生率没有增加。

GIAD和慢性肾功能衰竭(CRF)之间有更令人信服的关联，AD在该人群中导致多达1/3的胃肠道出血事件。然而，尚不清楚是否由于出血体质而增加了患AD的可能性，或者仅仅增加了AD出现症状的机会[6]。已知GIAD出血的存在与CRF的严重程度及透析相关，其中抗凝剂的使用、血小板减少和尿毒症血小板功能障碍可能更常见。

4. 诊断

直接内窥镜检查已成为诊断的金标准。GIAD具有典型的樱桃红色斑点外观，由滋养血管发出的弯曲薄壁血管组成，通常周围粘膜呈苍白颜色。GIAD通常大小在2~5 mm之间，不大于10 mm。活检不需要确诊，组织学检查显示内皮衬里的薄壁血管。AD很少是单独发现的，60%的患者有不止一种病变[7]。在五分之一的患者中，可以在胃肠道内的不同位置发现同步病变。诊断方法、临床怀疑、技术专长和患者因素可能影响内窥镜检查发现的病变数量。

通过胃镜和肠镜分别在上消化道和下消化道相对容易地诊断GIAD。在一项上消化道出血研究中时，发现4%的病例是GIAD引起的。结肠是GIAD最常见的部位，占所有病变的80%。右结肠似乎更容易发生，超过60%位于盲肠。然而，这一观察结果可能受到遗传因素的影响，日本的一系列研究表明降结肠患AD的可能性最大。

10%~15% GIAD发生的位置在小肠。以前小肠的研究由于其漫长而曲折的过程一直具有挑战性。在引入小肠胶囊内镜后，这在很大程度上已被克服，可以进行非侵入性检查。虽然胶囊内镜和球囊内镜更容易出现假阴性，但在GIAD的诊断中，胶囊内镜和球囊内镜的诊断高度一致。因此，在临床怀疑较高的情况下，应考虑进一步的调查。在双向内窥镜检查未能发现胃肠道出血原因的情况下，40%的患者会发现小肠AD是原因[8]。有证据表明，那些有UGI AD证据的人更有可能同时患有空肠GIAD。胶囊内镜没有治疗潜力，所以当治疗时需要推、螺旋、或气囊辅助的时候内镜是必需的。

5. 治疗

5.1. 药物治疗

在采用内窥镜治疗之前，出血的GIAD主要是通过药物治疗。几个小规模研究表明，雌激素和孕激素联合使用的效果显著，这被认为是由于其机制导致内皮完整性增强而有效。虽然这些效应在初步研究中似乎是有效的，但大多数研究的数量很少，没有对照组进行比较，在方法学和终点上存在异质性。在一项明确的多中心双盲和未被批准的试验中，激素治疗的使用最终终止了，该试验采用炔雌醇0.01 mg和诺瑞司特酮2 mg与安慰剂的双重治疗[9]。这表明在治疗失败、出血发作或输血需求方面没有显著效果。

沙利度胺的致畸作用有文献证明[10]，因此它的使用禁忌在有可能怀孕的育龄妇女在使用该疗法时。考虑到GIAD的典型发病年龄，这很少成为临床关注的问题。其他常见的副作用包括剂量依赖性疲劳和周围神经病变。

生长抑素类似物如奥曲肽被认为通过几种不同的机制发挥其抗血管生成作用，包括下调VEGF，增加血管阻力和减少内脏流量。疗效在病例报告和小队列研究中得到了暗示，但尚未进行明确的随机对照试验。在荟萃分析中[11]，结合这些研究中最可靠的数据集，62名患者的汇总数据集显示，尽管GIAD患者群体中存在更高频率的合并症和抗凝药物使用，但76%的患者出现了临床反应，输血需求减少。长效制剂的可用性意味着生长抑素类似物可以按月服用，这在临床实践中是一个有吸引力的选择。不良反应在治疗中经常出现，但似乎是轻微的，腹泻是最常见的。

5.2. 内镜治疗

5.2.1. 电灼法

第一个通过内窥镜技术用于GIAD的管理是单极电灼术。最初的凝固是通过应用于GIAD的热活检钳提供电流来实现的。这种技术的弊端是高穿孔率，穿孔率可高达3%。此外，该技术治疗后3年内再出血率为53%。更大程度的控制可以通过单极电凝和双极电凝，如在HeatProbe (Olympus)和GoldProbe (Boston Scientific)。有一些小型研究表明它们的功效，但一种模式对另一种没有明显的优势。一项单独的研究将APC与使用Gold Probe进行了比较，在仅12名GIAD [12]患者中没有发现显著差异。

5.2.2. 氩等离子凝固

氩离子凝固(APC)可能是最常用的内镜治疗GIAD。这种非接触式技术通过将电流输送到电离氩中而导致组织破坏。这种处理是表面的，渗透深度可达3毫米。因此，小于0.5%的穿孔很少见，但在粘膜较薄的地方，如小肠和盲肠，应谨慎使用APC。操作设置可以调整，以达到预期的效果，在不同的胃肠道区域。氩气在肠内的积累可引起明显的腹胀，并可导致病人不适肠积气、气腹或皮下肺气肿。建议在应用APC [13]前，先用注射有或不注射肾上腺素的生理盐水垫起病灶，以克服穿孔的风险。APC的使用可能会导致非出血性GIAD出血，但这并不值得特别关注，因为这种现象可能代表一种病变，如果不进行治疗，可能会导致出血。

5.2.3. 止血夹及硬化剂治疗

通过范围止血夹的报告已经发表，并已被证明是技术上可行的。这很少被用作一线治疗，可能是由于廉价、广泛可用和技术要求较低的APC方法。在APC尚未达到确定止血效果的情况下，或在有高危情况或药物治疗(如不可避免地使用抗凝剂)的患者中，往往使用夹子[14] [15]。两项研究描述了注射硬化剂的使用。这些研究表明[16] [17]，这项技术是可行和安全的，没有遇到严重的并发症。值得注意的是，所采用的技术非常精确，需要高水平的决策和技术技能。切向插入针头，以便在不影响周围粘膜的情况下将所选物质注射到病变内。这种方法已经被更容易和合理有效的热疗法所取代。

5.3. 介入治疗

如前所述，血管造影术可用于识别急性出血性GIAD。这些信息可用于定义解剖结构，用于外科切除或通过经导管介入进行最终治疗。使用弹簧圈或明胶海绵颗粒可以实现责任病变的栓塞，并发症发生率在5%~9% [18]的范围内。在实践中，这种模式被用于急性环境中，其中内镜检查在临床上不合适或在技术上不成功。

5.4. 手术治疗

随着内窥镜治疗的可用性和有效性，现在很少需要外科手术。相反，外科手术治疗是为那些严重出血的患者最后一道屏障，这些出血无法通过内镜或介入治疗干预来控制，并且只有一个局部病变[19]。在考虑这种方法之前，必须排除或治疗可能对临床情况有贡献的同步病变。在当前的内窥镜治疗时代，没有研究检查手术的效用。术中肠镜检查仍然是实现全小肠检查的一种选择，但治疗受到与设备辅助肠镜检查类似的限制[20] [21]。

6. 结论

考虑到GIAD是胃肠道最常见的血管病变，所有的胃肠外科和消化内科医师都需要了解这种病理。GIAD是多发的，有再出血的倾向。如果GIAD患者无症状，则不应开始治疗。APC是一线治疗，既有效且耐受良好。生长抑素类似物和沙利度胺对GIAD的药理治疗具有明显的效果。在某些人群中，如老年人或体弱者，用铁替代物进行保守管理可能是最合适的策略。在需要治疗的情况下，应针对有合并症的个体进行调整，并考虑到是否适合进行多次手术。