新型冠状病毒感染大流行期间慢性阻塞性肺疾病患者使用皮质类固醇进展

Progression of Corticosteroid Use in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease during the Pandemic of Novel Coronavirus Infection

摘要: 世卫组织最近关于在新型冠状病毒感染大流行期间使用全身性皮质类固醇的警告引起了公众对皮质类固醇的安全性及有效性的质疑。长期使用皮质类固醇的慢性阻塞性肺疾病患者则担心皮质类固醇是否对免疫系统对抗病毒感染具有潜在的有害影响。本综述详细总结了新型冠状病毒感染大流行期间慢性阻塞性肺疾病患者使用皮质类固醇最新进展，包括安全性、有效性、急性加重期的应用。

Abstract: WHO’s recent warning on the use of systemic corticosteroids during the COVID-19 pandemic has raised public questions about the safety and efficacy of corticosteroids. Chronic obstructive pulmonary disease patients who use corticosteroids for a long time are concerned about whether corticosteroids have a potentially harmful effect on the immune system’s fight against viral infections. This review provides a detailed review of recent advances in the use of corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease during the COVID-19 pandemic, including safety, efficacy, and use during acute exacerbations.

1. 前言

新型冠状病毒感染(COVID-19)大流行是由新型冠状病毒病(SARS-CoV-2)引起的。SARS-CoV-2属于β属的冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，直径60~140 nm，病毒颗粒中包含4种结构蛋白：刺突蛋白(spike, S)、包膜蛋白(envelope, E)、膜蛋白(membrane, M)、核壳蛋白(nucleocapsid, N) [1]。传染源主要是新型冠状病毒感染者，在潜伏期即有传染性，发病后5天内传染性强。经呼吸道飞沫和密切接触传播是主要的传播途径。老年人及伴有严重基础疾病患者感染后重症率、病死率高于一般人群。

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的疾病特点为持续进展、不完全可逆性气流受限和相应的呼吸系统症状[2]。COPD由不同的机制和原因促成了其复杂的临床表现和病理生理过程[3]。到目前为止，COPD的病因和发病机制尚不完全清楚。COPD加重分为轻度、中度和重度，急性加重的治疗方法因其分类不同而不同。西医治疗此病方法以抗生素、支气管扩张剂和糖皮质激素等应用为主。COPD病理提示气道内持续存在的慢性炎症，糖皮质激素在抗炎方面具有其他抗炎药物无可替代的作用。

2. 皮质类固醇的安全性及有效性

在COVID-19大流行的早期阶段，由于可获得的数据有限，治疗建议基于低质量的证据。随着COVID-19大流行的发展和每天产生的大量研究，治疗建议也在不断发展。最初，由于担心使用皮质类固醇会导致病毒清除延迟，以及有研究发现，同时吸入和服用全身皮质类固醇的患者感染病毒性肺炎的风险增加，因此不建议COVID-19患者使用皮质类固醇[4] [5]。在大流行的前几个月，世界卫生组织也发出警告，反对在COVID-19治疗中使用皮质类固醇。这一警告引发了临床医生和患者的担忧，临床医生不确定如何治疗需要使用皮质类固醇的COPD患者，尽管皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病的巨大益处已得到证实，然而临床医生仍质疑是否应该在存在或不存在COVID-19的情况下使用吸入皮质类固醇进行维持治疗或服用全身皮质类固醇进行加重期的治疗；许多COPD患者则不愿继续进行吸入式皮质类固醇维持治疗COPD [6]。但是，分析合并症与COVID-19发病率之间相关性的研究发现了相互矛盾的数据。一些文献观察到COPD患者与非COPD患者的COVID-19病例数没有差异；然而，一些研究发现，COPD患者中COVID-19的病例确实更多[6]-[10]。由于当时证据不足，《慢性阻塞性肺疾病全球防治创议》(GOLD指南)、英国国家卫生和临床示范研究所(NICE)指南和许多其他指南建议，无COVID-19的COPD患者不应停止吸入式皮质类固醇维持性治疗，COPD加重患者应适当接受全身类固醇治疗[11] [12]。在大流行的最初几个月，有许多小型研究发现，在COVID-19存在的COPD加重中使用皮质类固醇并不会使患者的预后恶化[13]。此外，一些文献表明，使用吸入皮质类固醇可能是有益的，并可降低感染COVID-19的风险[14]。因此，尽管世卫组织建议COVID-19患者不要使用皮质类固醇，但这些研究的结果表明，对于合并COVID-19感染的患者，应谨慎使用全身皮质类固醇治疗COPD。

随着RECOVERY试验(一项大型、随机、开放标签试验，于2020年1月公布了初步结果)的公布，关于COVID-19使用皮质类固醇的建议发生了变化。《RECOVERY》提供了强有力的证据，支持使用皮质类固醇治疗COVID-19。除了同一时期进行的其他研究外，这项研究还发现，使用全身皮质类固醇可以降低不同患者群体的死亡率[15]。在这些试验结果发表后，世卫组织撤回了反对使用皮质类固醇的建议。随后，全球许多指南更新了其建议，支持在某些患者群体中使用皮质类固醇治疗COVID-19 [15]。最近一项2022年的Cochrane综述发现，在确诊的COVID-19患者中，使用吸入糖皮质激素的患者死亡率没有差异，并且可能有轻微的获益。结果清楚地表明，使用吸入类固醇的COVID-19患者未见任何危害。

对于慢性阻塞性肺病患者，无论患者是否有感染COVID-19的风险或该疾病的检测结果呈阳性，都应正常使用类固醇治疗。患者应继续使用吸入性皮质类固醇进行维持治疗，病情加重的治疗应根据标准建议酌情使用全身皮质类固醇治疗[15]。

3. 急性加重期皮质类固醇的应用

在COPD患者中，特别是在急性加重期间，肺部炎症往往增加[16]。因此，COPD的治疗通常包括抗炎药物。联合吸入糖皮质激素与长效β2激动剂常被用于COPD患者的维持治疗，并取得较好的疗效，急性加重期治疗中应用全身性糖皮质激素的效果显著，能够有效缩短治疗时间[17] [18]。

大量研究发现，使用全身糖皮质激素来控制COPD患者的病情恶化，无论是口服还是静脉注射，均可以降低复发率和再住院率[19]-[21]。一般来说，当患者因COPD加重而住院时，他们会接受静脉全身性皮质类固醇治疗。文献表明，与静脉治疗相比，在COPD患者中使用口服皮质类固醇可获得相似的临床结果。在de Jong等人的一项临床试验中，对COPD加重患者的口服治疗与静脉治疗进行了对比。两个治疗组之间的结果相似，表明全身治疗不需要单独通过静脉途径给药。如果患者耐受，也可以考虑口服治疗[22]。但是，并不是所有的口服药物都能达到治疗所需的全身浓度。

长期使用全身性皮质类固醇被认为是COPD加重期的标准治疗方法，通常持续时间为10至14天。长期使用皮质类固醇可导致严重的不良反应，包括高血糖、骨质疏松和感染风险[23]。2013年，REDUCE试验评估了短期口服皮质类固醇与当时标准治疗的安全性和有效性。研究结果发现，与持续14天的类固醇治疗相比，使用5~7天的治疗效果相似，不良反应更少[24]。对其他文献的回顾发现，许多其他研究也有类似的结果。这些研究表明，使用较短时间的类固醇治疗导致较少的不良反应，与延长治疗时间相比，疗效相似[25]。在REDUCE试验发表后，GOLD指南更新了他们的建议，现在推荐治疗5~7天。皮质类固醇的剂量以醋酸泼尼松的当量为基础。GOLD指南建议每天使用相当于40毫克的醋酸泼尼松，持续5天，而英国NICE指南建议每天使用30毫克醋酸泼尼松，持续7至14天[26]。关于哪种剂量更有效的文献不足，少数已发表的研究结果也不一致。通常，在临床实践中，皮质类固醇的使用剂量高于指南推荐的剂量。

皮质类固醇的益处主要见于轻度和中度加重的患者。有限的证据表明，皮质类固醇对因重度COPD加重而入住重症监护病房(ICU)的患者有益处[27]。但是，针对ICU患者的研究得出了相互矛盾的结果，一些研究发现对ICU的COPD加重患者使用糖皮质激素没有益处，而少数论文发现糖皮质激素改善了患者的预后[28]。有证据表明，嗜酸性粒细胞计数升高与COPD加重程度之间存在相关性[29]。然而，很少有数据支持使用嗜酸性粒细胞计数作为生物标志物来确定是否应该在COPD加重患者中使用皮质类固醇。一项随机、安慰剂对照试验评估了在COPD加重期患者中使用生物标志物引导治疗的效果。在调查部分，临床医生使用嗜酸性粒细胞计数来确定是否在患者治疗方案中加入糖皮质激素。在标准治疗组中，所有患者都接受了皮质类固醇治疗。作者发现，使用嗜酸性粒细胞计数来指导治疗使约50%的患者避免接触皮质类固醇，并最终获得更好的结果。该试验规模较小，存在许多局限性，需要进一步研究来评估使用嗜酸性粒细胞计数指导治疗是否在临床实践中占有一席之地[30]。

4. 展望

COPD是一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病，其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状。吸入烟草烟雾等有害颗粒或气体可引起气道氧化应激、炎症反应以及蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多种途径参与慢阻肺发病。慢性阻塞性肺病的恶化往往由细菌和病毒感染引起[31]。目前在使用抗炎药治疗COPD方面已取得重大进展。随着个性化医疗的进步，有必要探索皮质类固醇在COPD患者中新的治疗方法。未来将有望阐明个性化医疗是否有助于COPD的药物治疗。

NOTES

^*通讯作者。