右美托咪定在预防舒芬太尼诱发呛咳反应中的研究进展

Research Progress of Dexmedetomidine in Preventing Sufentanil-Induced Cough Response

摘要: 在当前的临床麻醉实践中，舒芬太尼(Sufentanil)作为一种强效的阿片类药物，因其卓越的镇痛效果强和持久的作用时间，被广泛应用于围术期的镇痛和麻醉诱导过程。然而，在全身麻醉诱导过程中，舒芬太尼易引发患者呛咳反应，导致血流动力学剧烈波动，威胁气道安全，增加围术期不适，严重者甚至危及生命。因此，寻找有效的预防措施对于提升患者的安全和舒适至关重要。右美托咪定是一种α²-肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、抗焦虑和镇痛作用，在临床实践中常用于麻醉前给药、监护室镇静及围术期管理，以减轻患者焦虑和疼痛。本文旨在评估右美托咪定在预防舒芬太尼诱发呛咳反应中的效果及机制。

Abstract: In the current clinical anesthesia practice, sufentanil, as a powerful opioid, is widely used in perioperative analgesia and anesthesia induction due to its excellent analgesic effect and lasting action time. However, during the induction of general anesthesia, sufentanil is easy to cause patients to cough, leading to violent fluctuations in hemodynamics, threatening airway safety, increasing perioperative discomfort, and even endangering life in serious cases. Therefore, it is very important to find effective preventive measures to improve the safety and comfort of patients. Dextrmedetomidine is an α²-adrenergic receptor agonist with sedative, antianxiety and analgesic effects. It is commonly used in clinical practice for pre anesthesia administration, sedation in the intensive care unit and perioperative management to alleviate patients’ anxiety and pain. The aim of this study was to evaluate the effect and mechanism of dexmedetomidine in preventing cough induced by sufentanil.

1. 引言

舒芬太尼是一种强效μ阿片受体激动药物，具有起效快、作用持久、麻醉和换气抑制恢复迅速等优势，是临床经常使用的镇痛药物[1]。因其起效快、镇痛效果强、对心血管系统影响小、抑制组胺释放、减轻应激反应、耐受性好等优点，被广泛应用于心血管、脑部、产科、妇科等部位的手术麻醉和麻醉诱导中[2]。然而，舒芬太尼的使用并非没有风险，静脉注射后短时间内易引发呛咳反，这种呛咳反应给患者带来不适，并可导致血流动力学剧烈波动、动脉瘤破裂等威胁生命的风险，不容忽视。鉴于此，许多学者常通过预注射药物、降低浓度、减缓注药速度、选择大静脉用药等措施来降低舒芬太尼诱导引起的呛咳反应，但效果不够理想，目前许多研究表明右美托咪定有预防和减轻舒芬太尼在麻醉诱导诱发呛咳反应。

右美托咪定(Dexmedetomidine, DEX)，又名盐酸右美托咪定，是一种易溶于水和甲醇等溶剂的α²肾上腺素受体激动剂，自2000年在美国首次上市之后，因其具有的镇静、镇痛、抗焦虑等作用被广泛应用于临床[3]。目前，右美托咪定已广泛应用于手术麻醉、重症监、术后镇痛、术后恢复、器官保护等领域[4]。有研究表明，右美托咪定可明显抑制芬太尼诱导引起的呛咳反应，且对呼吸、循环等系统影响较小[5]。本文旨在梳理现有文献中关于右美托咪定在预防舒芬太尼诱发呛咳反应中的研究进展进行综述，以期为未来的研究方向和临床实践提供参考。

2. 舒芬太尼诱发呛咳反应的原因

呛咳是一种正常的生理反应，咳嗽时气体以极高的速度从肺内冲出，旨在将呼吸道分泌物、异物或病原体咳出，但剧烈呛咳可使肺泡内压力急骤升高，损伤肺泡壁，严重时引起气胸[2]。阿片类药物是全身麻醉诱导药的重要组成部分，其诱发的呛咳现象也较为常见，而舒芬太尼是芬太尼的噻吩基衍生物，主要激动阿片μ受体，虽然其呛咳反应发生率较芬太尼低，但它在全身麻醉诱导过程中也能引起呛咳反应[6]。全麻诱导期因注射舒芬太尼剂量不同，其诱发呛咳反应的机率也不同，据报道，其诱发呛咳的机率高达28%~65% [7]。虽然这种呛咳比较短暂且存在一定的自限性，但剧烈呛咳则可严重干扰机体生理功能，甚至引起诱导期缺氧，对于某些特殊疾病如重度高血压、颅内压升高、主动脉瘤以及气道导高敏者可致高血压危象、脑疝、动脉瘤破裂及哮喘发作等严重并发症，甚至威胁患者生命[8] [9]。芬太尼类药物诱发的呛咳反应是患者围术期发生缺氧、呕吐、误吸的高危因素之一。

关于全麻诱导期阿片类药物诱发呛咳的机制尚不明确，主要包括以下几方面[1] [10]-[14]：1) 通过抑制中枢交感神经活性，使迷走神经活性处于优势，引起支气管收缩和诱发呛咳；2) 诱发肺柱状上皮细胞释放组胺，引起支气管痉挛；3) 刺激位于支气管的快适应化学感受器，将化学性刺激经迷走神经传入脑干，然后由迷走神经内的运动纤维传出，形成咳嗽反射；4) 与气管支气管树中的μ受体和κ受体结合，激活突触前C感觉纤维释放神经肽，引起支气管平滑肌收缩、血管通透性增加，导致呛咳；5) 枸橼酸舒芬太尼中的枸橼酸可触发外周组织中的初级神经元末梢释放速激肽，后者通过激活NK1和NK2受体引起神经源性炎症反应，造成支气管收缩及呛咳；6) 与气道高反应有关，研究表明，气道高反应的患者使用舒芬太尼更容易诱发呛咳反应；7) 由于舒芬太尼的使用，可能诱发胸壁肌肉僵直，导致胸壁顺应性明显降低、人体声门关闭，从而诱发呛咳反应。此外，患者个体差异、给药速度、给药浓度、给药方式、给药顺序等都会影响舒芬太尼诱发呛咳反应的发生[15]。

综上，舒芬太尼诱发呛咳反应的原因是多方面的，涉及药物的药理机制、个体差异、给药方式等多种因素。了解这些机制对于预防和控制全麻诱导期间的呛咳反应至关重要，这要求麻醉医生在临床实践中根据患者的具体情况，制定个体化的麻醉方案，以降低舒芬太尼诱发呛咳反应的风险。

3. 右美托咪定的药理作用

右美托咪定(Dexmedetomidine)是一种新型的高选择性α²肾上腺素能受体激动剂，主要用于脑干的蓝斑核， 通过激动中枢突触后及交感神经末梢突触前α²受体，诱导患者进入类似于自然睡眠的无意识状态，达到催眠患者，且呼吸几乎不受抑制，这种催眠状态可随意唤醒，使其保持合作的目的[3] [16] [17]。另外，通过近乎完全的特异性地激动位于脑干蓝斑核上的α²-AR，抑制神经元的放电和NE的释放，从而发挥镇静、催眠、镇痛、减少阿片类药物使用和抑制交感活性等作用[18]。这种中枢介导的抑制作用也为控制和减少全麻诱导过程中舒芬太尼诱发的呛咳反应提供了理论基础。

其次，除了中枢作用外Dexmedetomidine在外周系统中亦发挥着重要角色。它能够通过抑制交感神经活动，可有效对抗由麻醉操作以及手术时产生刺激所造成的交感神经亢进现象，并可通过维持整个围术期交感、副交感神经的平衡，使血流动力学更加平稳[19]，另一方面，其可以通过抑制交感神经、阻滞心加速神经，进而减少室性心动过速、心律失常、心肌耗氧量，降低血压，最终达到减轻器官代谢负担、稳定呼吸循环系统的目的[20]。这对于减轻手术期间的心血管应激反应极为有益。值得注意的是，虽然这可能带来心动过缓或低血压等副作用，但合理剂量的使用可有效避免这些问题，尤其是在严格监控患者血流动力学的情况下。

另外，值得关注的作用机制是Dexmedetomidine在抗炎和细胞保护方面的潜在效益。DEX不仅通过α²-AR途径发挥镇静、镇痛等作用，还可以通过α²-AR发挥一定的抗炎作用，表现为抑制多种炎症因子的表达和释放，比如肿瘤坏死因子α和白介素6，从而在局部或全身炎症反应中发挥调节作用[18] [21]。此外，通过抑制NF-κB信号通路和其他促炎途径的作用起到一种保护机制，对抗缺血再灌注损伤和器官功能障碍[22]。另外，右美托咪定是临床常用的麻醉辅助药物，具有良好的镇静、镇痛、抗焦虑效果的同时，具有抗交感，稳定内循环系统的功效，用药后不良反应少，无呼吸抑制作用，具有抗炎、器官保护等作用，还可有效降低术后认知功能障碍、谵妄等并发症发生率，在临床中得到了广泛应用[16]。这些机制可能也与抑制呛咳反应有关。

4. 右美托咪定预防舒芬太尼诱发呛咳反应的机制

在探讨全身麻醉中，舒芬太尼诱发的呛咳反应一直是一个棘手的问题。这种副作用虽通常短暂，但剧烈的呛咳可导致患者经历不愉快的围术期体验，甚至可能引发严重的并发症，如伤口裂开、出血或升高颅内压。因此，医学界一直在寻找有效的方法以预防或减轻此类反应。近年来，不少学者通过预先注射右美托咪定来预防舒芬太尼诱发的呛咳反应且取得一定的效果。但其作用机制尚不明确。推测有可能跟以下几种机制有关：1) 右美托咪定对中枢神经系统的调节作用，研究发现，α²肾上腺素能受体激动剂可乐定能抑制兔的呛咳反应，并认为α²肾上腺素能受体激动可能通过中枢机制，在延髓腹侧呼吸组尾侧和孤束核尾部水平调节呛咳反应，进而抑制呛咳反应[23]；2) Weinger等研究发现，α²肾上腺素能受体激动剂右美托咪定能有效抑制阿芬太尼诱发的大鼠肌强直，并且呈剂量依赖性方式；而α²肾上腺素能受体拮抗剂阿替美唑却能加强阿芬太尼诱发的大鼠肌强直[24]。这提示右美托咪定可能通过抑制舒芬太尼所致胸壁肌肉僵硬进而减轻呛咳反应的发生；3) 通过有效阻断引起支气管收缩的物质如组胺等炎症因子的释放，进而减少呛咳的发生，如在Groeben等[25]的研究中，静脉注射右美托咪定能有效抑制组胺的释放，进而抑制诱发狗的支气管收缩；4) 右美托咪定与舒芬太尼具有良好的协同性，可减少阿片类药物的用量，进而减少呛咳反应的发生[5]。5) 此外，还可能与舒芬太尼的浓度有关，但是关于舒芬太尼浓度对呛咳率影响的文献报道相对较少，在许智鸿等[14]的研究显示，降低芬太尼浓度及减小其剂量可以降低呛咳率，这可能与低浓度或小剂量舒芬太尼可以减弱肺部血管受体受到的刺激，从而降低呛咳反应的。相比之下，缓慢或分次给药也能减轻这一不良反应[26]。另外，右美托咪定通过其α²-肾上腺素能受体激动剂的特性，对中枢神经系统产生镇静、催眠以及抗焦虑的作用，减少患者气管插管时的应激反应，维持气管插管过程中血流动力学的稳定，使患者麻醉诱导过程更加平稳[27]。可见右美托咪定在预防舒芬太尼相关呛咳反应中展现出了一定的前景。通过深入了解其作用机制和应用优化，有望为患者提供更为平稳和舒适的麻醉体验，减少围术期的不良事件，从而促进舒适化医疗的发展。

5. 右美托咪定预防舒芬太尼诱发呛咳反应的临床研究

目前已有研究探讨右美托咪定在预防舒芬太尼诱发呛咳反应中的效果。这些研究大多采用随机对照试验，比较了在接受舒芬太尼镇痛的患者中单独使用舒芬太尼和同时使用右美托咪定的效果差异。结果表明，与单独使用舒芬太尼相比，同时使用右美托咪定可显著降低舒芬太尼引起的呛咳反应发生率[23] [27] [28]。其他药物如地塞米松、利多卡因、地佐辛、布托啡诺、纳美芬、氯胺酮等也可以抑制呛咳反应[1]，但对于比较右美托咪定和其他药物对呛咳反应抑制效果的研究尚少。此外，有学者提出右美托咪定联合其他药物来预防阿片类药物所致的呛咳反应，例如，在谢辉兰等[23]的研究表明，预先联合给予0.5 mg/kg利多卡因及0.5 μg/kg右美托咪定能在不增加不良反应发生率的基础上降低甚至消除呛咳的发生。然而，对于两药联用的研究较少，且其作用效果不一，仍需要更多的临床实验数据进一步探讨。

研究结果表明，右美托咪定的使用可能会带来潜在的风险和副作用，例如可能导致严重的窦性心率过缓或低血压，但是未引起严重不良反应，这暗示了其相对较为安全的心血管效应谱。然而，任何药物的安全性讨论都不能脱离剂量的概念。文献中指出使用0.2 ug/kg、0.5 ug/kg、0.6 ug/kg、l.0 ug/kg等不同剂量的预先注射右美托咪定均可有效的抑制芬太尼诱导的呛咳反应，且使用右美托咪定可以引起心动过缓，但对血压影响较小，对于最佳剂量的研究数据尚少[19]。这表明通过合理控制右美托咪定的剂量，可以有效降低不良反应的风险。例如，在一项针对高原地区老年患者的研究中，采用预先注射小剂量右美托咪定可以有效减轻芬太尼诱发的呛咳反应，同时还可以有效预防严重窦性心动过缓、低血压等副作用的出现[2]。这种剂量相关的效应关系提示我们在临床应用时需个体化调整剂量，以确保患者安全。

在耐受性方面，右美托咪定的疗效和副作用之间存在着一种微妙的平衡，这种平衡需要临床麻醉医师仔细评估。尽管右美托咪定在多项研究中展现了良好的患者满意度[29]，但这并不意味着其无懈可击。例如，在一项比较不同给药方式如手动推注、输液泵或墨菲式管滴注的全麻诱导中，虽然患者普遍对右美托咪定的耐受良好，但仍有部分患者出现了心率下降和血压波动的情况[13]。这些反应虽然在可控范围内，却也提醒我们对于特定人群，尤其是具有心血管疾病史的患者，在应用右美托咪定时应更加审慎。

综上所述，右美托咪定可以有效的预防舒芬太尼诱发的呛咳反应，且在合理用药范围内能安全、耐受地运用于临床麻醉实践中。然而，作为临床医师，我们仍需注意根据患者的具体情况细致调整药物剂量，并密切监测可能出现的不良反应，以确保治疗的安全性和有效性得到最佳平衡。

6. 总结

右美托咪定在预防舒芬太尼相关呛咳反应中具有显著的临床价值。其通过多种机制缓解舒芬太尼诱发的呛咳反应，减轻患者在全麻诱导期的不适感，使麻醉诱导过程更加平稳。尽管目前的研究取得了一定进展，但对于右美托咪定的最佳使用剂量、给药时机及与其他药物的相互作用等方面，仍需要更多高质量的临床试验深入探讨。未来随着更多关于右美托咪定在预防呛咳反应中作用机制的揭示，以及对该药物安全性和有效性的系统评估，有望为临床提供更科学、更有效的治疗方案。这不仅能改善患者的围术期体验，还可以提高患者麻醉诱导期的安全性，进而提高患者的治疗效果和生活质量。

NOTES

^*通讯作者。