炎性因子与感染性疾病之间关系的研究进展

Advances in the Study of the Relationship between Inflammatory Factors and Infectious Diseases

摘要: 当前医学领域中，越来越多的新型炎性因子应用于临床事业。炎性因子的作用主要用于帮助临床医生判断患者是否伴有感染及感染程度，当前各种类型炎性因子表达水平在血流感染性疾病中与各种病原体、患者的病情程度及预后具有密切相关性。因此在临床事业中应用好炎性因子具有重要意义。

Abstract: In the current medical field, more and more new inflammatory factors are being applied in clinical practice. The role of inflammatory factors is mainly used to help clinicians judge whether patients are accompanied by infection and the degree of infection. At present, the expression level of various types of inflammatory factors in blood flu infected diseases is closely related to various pathogens, the degree of illness and prognosis of patients. Therefore, the application of inflammatory factors in clinical practice is of great significance.

1. 引言

炎性因子在临床疾病中应用甚广，大多时候用于判断患者是否伴有感染，炎性因子不仅仅应用于指导临床判断疾病，其亦可用于指导临床合理用药。同时，各个炎性因子指标在临床应用中具有自身特殊意义，这也是本篇综述的重点。例如，中性粒细胞计数出结果较快，常应用于急诊科帮助临床判断是否有感染，但其应用价值较为受限，需结合其他炎性因子判断感染性疾病。C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)其主要与组织损伤息息相关且结果较为稳定。降钙素原(Procalcitonin, PCT)主要用于评判感染的类型及严重程度，并已用于指导抗生素的合理应用，帮助避免耐药性的产生。血清淀粉样蛋白A (Serum amyloid A, SAA)在病毒性感染中其敏感性相比于CRP更高[1]。白介素6 (Interleukin-6, IL-6)具有双重效应，其既可以在感染时促进宿主防御，过高时又会导致其他疾病的发生。炎性因子之间相互关联，相互促进与制约。以上炎性因子在不同疾病时出现及持续的时间不同，现综述如下。

2. 中性粒细胞计数

在炎症条件下，中性粒细胞迁移到炎症部位，循环血液中中性粒细胞的数量大幅增加，且检测结果较快回报。但白细胞计数在判断炎症反应中的价值有限，有相当比例的急诊科患者经血液培养证实菌血症，但在就诊时体温和白细胞计数正常[2]。同时有研究表明，贫血的迹象代表病人可能患有严重的白细胞感染[3]。因此，临床医师不一定依靠正常体温或白细胞计数来有效地从鉴别诊断中排除感染，仍需要怀疑就诊患者是否为菌血症或败血症等。所以，在临床中仍需要其他辅助检查判断患者是否有感染。

3. CRP

文献报道，COVID-19患者CRP含量升高，高CRP水平与更严重的COVID-19密切相关[3]。CRP是评价组织损伤的敏感指标且CRP在体内基本不受创伤和激素的影响，所以基本很稳定。急性炎症、严重损伤、冠心病时患者血清CRP水平明显升高[4] [5]。一旦炎症消退，就会导致迅速CRP水平下降，因此不仅有助于诊断，而且有助于评估对治疗的反应。尽管在炎症性疾病中，C反应蛋白的灵敏度很高，甚至可超过90%，但并不意味着患者机体内一定存在细菌感染。心血管疾病、免疫性疾病、肿瘤等相关疾病亦会使C反应蛋白水平升高，因此在炎症性疾病的诊断中单纯依靠C反应蛋白会存在误诊的风险[6]。C-反应蛋白(CRP)是在机体受到感染或组织损伤时血浆中一些急剧上升的蛋白质，由于其在体内的稳定性，在细菌性感染中应用好CRP能够更好的帮助临床医生判断患者严重程度及治疗反应。

4. PCT

目前PCT被认为是区分细菌感染和其他病原体感染的一个理想的生物学标志，当患者受到病毒或其他病原体如寄生虫、支原体等感染时，血液中的PCT浓度并不会明显的上升。细菌感染时会强烈刺激PCT产生，PCT水平与细菌引起的全身性炎症密切相关，PCT水平升高(>0.5~2.0 ng/mL)对败血症和菌血症的诊断显示出最佳的预测价值。重症监护病房(ICU)入院第一天降钙素原水平大于2.0 ng/ml，表明进展为严重败血症和感染性休克的风险很高。相反，血浆PCT水平正常或者很低可以排除全身细菌感染或者脓毒症[7] [8]。除诊断与排除诊断外，还可通过PCT监测提高区分全身炎症反应综合征(SIRS)阳性中的败血症患者和非感染性SIRS患者的可能性。在脓毒血症细菌感染患者血液中PCT水平与病情呈正相关，可作为预测病情及预后的重要指标[9]。除上述疾病外，在其他疾病中PCT亦有很高的价值。如下呼吸道感染、医院获得性(HAP)和呼吸机相关性肺炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、充血性心力衰竭(CHF)、脑膜炎、尿路感染、腹膜炎、发热性中性粒细胞减少症、骨和关节感染、脓毒性关节炎和丹毒等疾病。PCT在帮助诊断和预测细菌感染以及优化抗菌治疗方面等具有其独特的优势。PCT可帮助提高诊断的敏感性和特异性，并且含量与感染严重程度具有相关性[10]。故在临床许多细菌感染性疾病中，PCT升高可以指导临床用药，明确病情严重程度，从而减少抗生素使用时间及改善患者预后。

5. 血清淀粉样蛋白A (SAA)

作为炎症活性的一个指标，SAA的测定在临床诊断炎症过程、评估其活性和监测药物治疗效果方面具有重要意义。与CRP水平相比，SAA水平升高更快，达到更高水平。此外，炎症消退后，SAA可能相比于CRP有更加短的半衰期，能更快速地恢复到基础水平[11]-[14]。因此，SAA在急性炎症反应中比CRP反应更准确[11]-[14]。尽管SAA具有极高敏感性和快速反应性，但由于其在鉴别诊断中缺乏特异性，仅凭其血清水平不能完全诊断。SAA水平必须在完整的临床情况下进行解释，为诊断和治疗提供有价值的信息[15]。在关于研究急性期反应蛋白对2019年新型冠状病毒病(COVID-19)的诊断和治疗的贡献中发现，SAA比CRP更敏感，COVID-19轻度组部分患者的CRP值仍为正常，但SAA值明显升高[16]。此结果与之前的研究一致表明，CRP在细菌感染中比在病毒感染中更敏感，而SAA在病毒感染中比CRP增加得更快、更显著[1]。所以，在病毒感染中，我们优先选择测定SAA。SAA对于病毒感染具有极高敏感性和快速反应性，可以帮助临床快速判断炎症过程及指导临床治疗。

6. IL-6

IL-6被发现是由组织部位的细胞产生的，在感染和组织损伤时迅速和短暂地产生，通过刺激急性期反应、造血和免疫反应参与宿主防御。IL-6作为一种中介者，对一些紧急事件的发生进行通知，例如在感染性病变中产生，可以向整个身体发出警告信号。在内毒素血症、内毒性肺损伤等体内平衡紊乱的急性情况下释放到循环中，循环IL-6通过作用于肝脏和下丘脑–垂体–肾上腺轴，在诱导急性期反应中起重要作用[17]-[19]。IL-6诱导急性期反应被认为是维持体内平衡的一部分，其是促进宿主防御的主要细胞因子。但是，IL-6过高对人体也有危害。在2020年一篇研究关于COVID-19细胞因子风暴的文章中发现IL-6是COVID-19患者中最常见升高的细胞因子，而且IL-6水平升高与较高的死亡率相关。同时研究中亦发现使用IL-6拮抗剂在治疗COVID-19患者时，取得了令人鼓舞的结果[20]。目前研究显示高IL-6状态可导致多器官衰竭，过度的IL-6产生可引起青少年特发性关节炎和类风湿性关节炎等及癌症等疾病[21] [22]。因此，IL-6应保持在合适的范围内，对机体才是最有益的。

7. 炎性因子关联

炎性因子之间互相关联。CRP分泌后可以响应多种炎症细胞因子的分泌，包括IL-6、IL-1和肿瘤坏死因子(TNF)等[23]。IL-6作为骨髓生成的刺激因子，可引起外周血中性粒细胞数量增减[24]。进一步研究显示，IL-6能促进中性粒细胞凋亡[25]。在关节炎反应中，中性粒细胞在其中起主导作用，而IL-6阻断可抑制血管内中性粒细胞进入循环血液。所以可通过抑制IL-6从而控制关节炎。SAA是一种主要由IL-6刺激后在肝脏中合成的。而SAA作为载脂蛋白循环到HDL (高密度脂蛋白)。当SAA与HDL分离并降解后，降解产物沉积在重要组织的细胞外间隙，导致肾功能衰竭、胃肠道功能障碍等器官功能障碍。因此，可以认为IL-6阻断将是治疗淀粉样变性的有效方法。事实上，在动物模型和类风湿性关节炎患者中，IL-6阻断已被证明可以显著改善淀粉样变性。另外，有研究显示脂多糖(LPS)不仅是造成脓毒症的主要原因，也是PCT升高的始发者[26]-[28]。还有许多其他炎性因子之间相互促进，相互制约，从而保持人体内环境稳态的平衡。

8. 小结与展望

目前，炎性因子已广泛应用于临床，且以上五种炎性因子均已得到临床的认可，然而如何应用这些炎性因子以提高感染性疾病的诊断敏感性及特异性是目前临床工作中急需探讨和解决的问题。大量研究结果显示中性粒细胞计数、PCT、IL-6、SAA、CRP在诊断感染时间、感染类型、感染严重程度、感染不同病种中的诊断敏感性和特异性不同，故用于诊断感染时中性粒细胞计数、PCT、IL-6、SAA、CRP应当根据不同病种及患者的基本身体状态考虑患者目前的状态，同时将疾病发展过程中可能对检测指标产生干扰的多种影响因素纳入考虑范围。因此如何应用好各项炎性因子的结果将是未来值得深入研究的方向。

基金项目

陕西省人民医院科技人才支持计划项目(2021BJ-29)。

NOTES

^*通讯作者。