单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值在2型糖尿病中的研究进展

Research Progress of Monocyte/High-Density Lipoprotein Cholesterol Ratio in Type 2 Diabetes

摘要: 全世界糖尿病(diabetes mellitus, DM)的患病率急剧增加，高血糖的损害作用分为微血管并发症(糖尿病肾病、神经病变和视网膜病变)和大血管并发症(冠状动脉疾病、外周动脉疾病和中风)，大量研究表明单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值(MHR)是炎症指标，MHR具有简单易测和稳定性等优点，未来可能成为糖尿病微血管病变及大血管并发症的预测因子。本文就MHR在2型糖尿病中作用的研究进展作一综述。

Abstract: The prevalence of diabetes mellitus (DM) has increased dramatically worldwide, and the damaging effects of hyperglycemia are divided into microvascular complications (diabetic nephropathy, neuropathy, and retinopathy) and macrovascular complications (coronary artery disease, peripheral artery disease, and stroke). A large number of studies have shown that monocyte/high-density lipoprotein cholesterol ratio (MHR) is an indicator of inflammation. MHR has the advantages of simple, easy to measure and stability, and may become a predictor of diabetic microangiopathy and macrovascular complications in the future. This article reviews the research progress on the role of MHR in type 2 diabetes.

1. 引言

近十年来，全世界糖尿病(diabetes mellitus, DM)的患病率急剧增加，有研究表明，2021年全球20~79岁人群的糖尿病患病率估计为5.366亿人，到2045年将上升到7.832亿人[1]。糖尿病已成为我们这个时代最严重和最常见的慢性疾病之一，它会导致危及生命、致残和代价高昂的并发症，而且会缩短糖尿病患者的预期寿命[1]。其中，2型糖尿病是最普遍的糖尿病类型。一般来说，高血糖的损害作用分为微血管并发症(糖尿病肾病、神经病变和视网膜病变)和大血管并发症(冠状动脉疾病、外周动脉疾病和中风)。单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值(monocyte to high-density lipoprotein ratio, MHR)是一种结合炎症和脂质代谢的新型预测因子。近年来MHR被发现与糖尿病及微血管和大血管并发症存在密切的关系。

2. MHR概述

MHR是单核细胞细胞绝对值和高密度脂蛋白胆固醇的绝对值的比值，目前研究认为，MHR与全身性炎症和血管内皮功能障碍有关，而炎症和氧化应激损伤在其发展中发挥重要作用[2]。MHR作为一种炎症标志物有一些优点和缺点。其与一些常见炎症标记物如细胞因子(白细胞介素[IL]-1、IL-6、肿瘤坏死因子-a [TNF-a])、单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)和血清淀粉样蛋白a (SAA)相比；MHR是一种容易获得的炎症标志物，可以通过单核细胞和HDL-C，其在我们日常临床实践中使用的血液参数中。然而，它可能会受到反到抗炎和抗脂治疗的影响，这些治疗可用于许多全身炎症或感染性疾病。

3. MHR和糖尿病

2型糖尿病是一种长期慢性全身低度炎性的疾病，其慢性炎性状态会损伤胰岛细胞的功能及活性，而且，炎性细胞因子通过参与氧化应激进而影响体内多种胰岛素信号通路，从而引起或加重外周组织的胰岛素抵抗，进而参与糖尿病的发生、发展。研究表明，糖尿病患者血浆粒细胞集落因子产生增多，高血糖能诱导S100A8/S100A9的中性粒细胞水平升高，并通过核因子-κB通路识别晚期糖基化终产物受体从而介导骨髓增殖，导致循环中单核细胞(主要是Ly6-chi致炎亚群)激活释放及持续募集。同时，高血糖促进单核细胞趋向因子-1合成分泌，激活蛋白激酶C和NF-κB等信号通路，诱导单核细胞激活聚集并合成释放IL-1、IL-6等细胞因子加重糖尿病的慢性低炎性状态。有研究表明，MHR与糖尿病微血管病变及T2DM胰岛素抵抗相关[3]。

4. 糖尿病微血管并发症

4.1. MHR与糖尿病肾病

糖尿病肾病的发病原因与机制较为复杂，糖脂代谢紊乱为病因之一，能够对肾脏的形态学改变产生影响并且使得肾小球的硬化加重，对患者的肾功能产生消极影响。在糖尿病肾病中，单核细胞进入到肾小球中，在缺乏高密度脂蛋白胆固醇的抑制作用时，单核细胞可通过摄入脂质进入巨噬细胞并转化为泡沫细胞，泡沫细胞可以促进肾小球硬化和肾功能衰退。近年来有研究显示MHR可以成为糖尿病肾病患者的一种廉价、可及且有用的早期预后指标[4]。有一项病例对照研究发现，升高的MHR可以作为糖尿病肾病的生物标志物[5]。然而，有研究发现，在白蛋白尿和MHR之间没有发现相关性[6]。目前有关MHR和糖尿病肾病的相关性研究较少，今后仍需要大量的研究确定稳定且易测的方式去检测早期肾功能变化。

4.2. MHR与糖尿病神经病变

糖尿病神经病变(Diabetic neuropathy, DPN)是糖尿病慢性并发症中常见而难治的一种。2型糖尿病病人并发DPN的约有60%，其中有10%~20%的糖尿病病人在初诊时就已经发生DPN [7]。目前有关MHR与DPN关系的研究甚少，但有一项研究发现，在患者的MHR和胫后神经CMAP振幅之间观察到统计学上显着的负相关。DPN患者的MHR值显着高于非DPN患者、无多发性神经病变的糖尿病患者和对照组。这项研究表明，具有较高MHR值的糖尿病患者可能更容易患上多发性神经病[8]。一项纳入180名2型糖尿病(T2DM)患者的研究发现，未发现高水平的MHR与DPN的存在相关[9]。这2项研究结果不一致，MHR是否为DPN的独立危险因素，MHR升高是否可以预测T2DM患者更高的周围神经病变发生率，尚需要大样本研究探讨MHR与糖尿病神经病变之间的关系。

4.3. MHR与视网膜病变

视网膜慢性炎症在糖尿病视网膜病变(Diabetes retinopathy, DR)的发展中起着关键作用。视网膜血管中单核细胞水平升高并分化为巨噬细胞，分泌炎性细胞因子和生长因子附着在视网膜毛细血管外表面，导致视网膜屏障破裂，视网膜血管通透性增加和毛细血管无灌注，这被认为是早期DR的特征性病理特征[10]。一项45例糖尿病合并DR患者、45名无DR的DM患者和45名健康受试者被确定为对照组的研究发现，MHR对DR的临界值为9.17，敏感性为82.9%，特异性为59.8%，MHR被认为是糖尿病合并DR患者炎症的潜在生物标志[11]。一项的回顾性和横断面研究发现，MHR = 13.9是预测DME的最佳截止值，MHR ≥ 13.9与DME预测显着相关，但MHR ≥ 13.9均与抗VEGF治疗后的中央视网膜厚度(CRT)或最佳矫正视力(BCVA)结果无关，MHR是预测DME的简单且具有成本效益的生物标志物[12]。但是MHR和糖尿病视网膜病变程度的相关性仍然需要更多的前瞻性以及大样本研究证实。

5. 糖尿病大血管并发症

5.1. MHR与糖尿病冠状动脉疾病

动脉粥样硬化性心血管疾病是2型糖尿病患者死亡的主要原因，冠状动脉疾病(coronary artery disease, CAD)和糖尿病都与炎症有关。有一项研究纳入458名个体的研究发现，MHR与2型糖尿病患者的CAD密切相关，可能是预测2型糖尿病患者是否存在CAD的潜在生物标志物[13]。有研究者认为MHR是接受PCI的CAD患者发生ACM和MACE的独立预测因子[14]。有研究纳入1405名接受PCI的NSTE-ACS的T2DM患者入组，并根据MHR值三分位数进行分组。高MHR患者的院内MACE发生率和出血发生率显着增加，随访1年后，出血率和全因死亡率更高，认为MHR是接受PCI的NSTE-ACS T2DM患者院内MACE和长期死亡率的独立预测因子[15]。综上，控制糖尿病心血管疾病患者的MHR对患者预防患者不良事件发生率有重要的影响。

5.2. MHR与糖尿病外周动脉疾病

有研究认为糖尿病的慢性炎症在异常的胶原蛋白生成和弹性蛋白降解中起作用，从而促进动脉僵硬，人们对MHR与动脉硬度的关系知之甚少。一项有81名2型糖尿病患者参加的横断面研究，将心踝血管指数(CAVI)作为动脉硬度因子。该研究显示MHR与糖尿病患者的CAVI相关，并指出预测CAVI ≥ 9的截止值被确定为MHR ≥ 13 [16]。将494名T2DM患者和1848名非糖尿病受试者纳入研究发现，在糖尿病患者CIMT升高方面，MHR优于传统的脂质参数。同时，从该研究中筛选出110名有基础CIMT正常且在12个月时进行了随访超声检查的T2DM患者进一步研究发现，MHR与CIMT的变化呈正相关，研究者认为MHR是预测T2DM患者亚临床颈动脉粥样硬化的存在和进展的一种方便而有效的测量方法[17]。下肢动脉粥样硬化(LEAD)是2型糖尿病(T2DM)的常见并发症，可能与下肢坏疽和截肢风险增加有关，也可能与心脑血管疾病相关，严重影响患者的健康。有研究根据彩色多普勒超声检测下肢动脉粥样硬化(AS)严重程度分为四组：发现MHR与T2DM患者LEAD及其严重程度密切相关。T2DM患者下肢AS的严重程度随MHR的升高逐渐增加，并主要体现在3~4级下肢AS患者中[18]。

6. 总结

MHR与其他指标相比，具有简便、易测、稳定性好等优势，未来可能成为糖尿病微血管病变及大血管并发症的预测因子。虽然目前有证据表明MHR可以帮助临床医生早期发现糖尿病肾病、神经病变、视网膜病变、冠状动脉疾病以及外周动脉疾病的风险，但是目前的研究还不能确定临床相关的MHR截断值和灵敏度，未来需要大量的研究来明确不同种族MHR的平均临界值，从而为临床诊断、评估治疗效果以及预后评估等方面提供有效参考依据。

NOTES

^*通讯作者。