基于“脾肾相关”理论探讨肠道菌群、性激素与老年慢性皮肤瘙痒症的关系

Exploring the Relationship among Intestinal Flora, Sex Hormones and Chronic Skin Pruritus in the Elderly Based on the Theory of “Spleen-Kidney Correlation”

摘要: 老年慢性皮肤瘙痒症的发生、发展过程中，与患者脏腑亏损密切相关，尤其是脾肾不足的致病作用最为突出。本文从“脾肾相关”理论出发，结合现代医学研究中肠道菌群、性激素在老年皮肤瘙痒症中的作用，探讨“脾肾相关”理论与肠道菌群、性激素的关系。在现代研究中，随着年龄的增长肠道菌群的多样性、性激素的水平都会变化，而中医理论中脾肾的功能也是如此，肠道菌群与性激素联系紧密、互相影响的关系与“脾肾相关”更具有一致性，研究表明肠道菌群与脾、性激素与肾分别有一定对应关系。故“脾肾相关”理论与肠道菌群、性激素具有高度契合性，以此论治，将为中医药对老年慢性皮肤瘙痒症的临床防治和研究提供新的理论依据与思路。

Abstract: The occurrence and development of chronic pruritus in the elderly are closely related to the deficiencies of the patient’s internal organs; especially the spleen and kidney deficiencies are the most prominent pathogenic role. In this paper, we start from the theory of “spleen-kidney related” and discuss the relationship between the theory of “spleen-kidney related”, intestinal flora and sex hormones in the study of pruritus in the elderly, in combination with the role of intestinal flora and sex hormones in the study of modern medicine. In modern research, the diversity of intestinal flora and the level of sex hormones change with age, and the function of the spleen and kidney in Chinese medicine theory is also the same, and the relationship between intestinal flora and sex hormones is closely linked and mutually affecting, which is more consistent with the theory of “spleen-kidney correlation”, and the research shows that there are certain corresponding relationships between intestinal flora and the spleen, and the sex hormones and the kidney respectively. Studies have shown that the intestinal flora and the spleen and the sex hormones and the kidney have certain corresponding relationships. Therefore, the theory of “spleen-kidney correlation” is highly compatible with the intestinal flora and sex hormones, which will provide new theoretical basis and ideas for the clinical prevention and treatment of chronic pruritus in the elderly by Chinese medicine.

1. 引言

皮肤瘙痒症是一种以剧烈瘙痒，搔抓后引起抓痕、血痂、皮肤肥厚、苔藓样变等继发性损害为临床特征，而无明显原发性皮肤损害的皮肤疾病[1] [2]。其中发生于60岁以上的老年人群，持续时间大于6周者即为老年慢性皮肤瘙痒症。2006年的一项调查发现我国老年瘙痒症的患病率为10%~50% [3]，国外某研究更是显示老年瘙痒症的发病率接近40% [4]。长期反复的瘙痒严重影响着老年人的生活质量，并可能会引起抑郁、焦虑、烦躁等不良情绪[5]，造成肉体与精神的双重痛苦。张倩等人[5]通过临床试验发现老年性瘙痒发作时容易诱发“瘙痒–搔抓”循环反应，搔抓进一步刺激瘙痒在肌表留下痕迹，导致抓痕、血痂等损美性皮损产生，进而使患者继发不良情绪。中医学认为，随着年龄增长，作为先天之本的肾及后天之本的脾功能都有所下降，容易引起多种疾病的发生；同时，现代研究表明肠道菌群与性激素也会随着年龄产生变化，二者的失调也会诱发多种疾病。故中医的脾肾理论与现代医学之肠道菌群和性激素有一定对应关系。本文将基于脾肾相关理论探讨肠道菌群、性激素与老年慢性皮肤瘙痒症的关系。旨在为中医治疗老年慢性皮肤瘙痒症提供新的临床防治及研究思路。

2. “脾肾相关”中医内涵

早在《素问·玉机真脏论》中便提出了五脏相通的概念。古代医家认为，作为五脏中的脾肾，不论是在生理上还是病理上都密切相关。《傅青主女科·妊娠》曰：“脾为后天，肾为先天，脾非先天之气不能化，肾非后天之气不能生”[6]；《医门棒喝》曰：“脾胃之能生化者，实由肾中元阳之鼓舞，而元阳以固密为贵，其所以能固密者，又赖脾胃生化阴精以涵育耳”[7]。指出脾需肾的阳气温煦、鼓舞才可正常运化，而肾亦赖于脾运化的精微物质以滋养，表明脾肾在生理上是相辅相成的。《素问·气厥论篇》云：“肾移热于脾，传为虚，肠澼死，不可治”；《素问·玉机真脏论篇》言：“弗治，脾传之肾”；李中梓《医宗必读》中指出：“肾安则脾愈安”、“脾安则肾愈安”[8]。表明二者在疾病状态时亦可双向影响。现代学者也认为脾与肾在病理上会互相转化，如宋长恒[9]等认为肾水虚弱，会导致脾土相对亢盛，此时出现水虚土乘的局面，从而引发或加重更年期女性代谢综合征。

3. “脾肾相关”与老年慢性皮肤瘙痒症

老年慢性皮肤瘙痒症，在中医学理论中又被称作“风瘙痒”“痒风”“血风疮”等病名，显而易见本病被认为与风邪密切相关。《诸病源候论·风瘙痒候》载：“风瘙痒者，是体虚受风，风入腠理，与血气相搏……故但瘙痒也。”[10]可见本病的发生是由于素体虚弱，外感风邪，停于腠理，故见瘙痒。老年人正气日渐衰竭，体虚不固，更易外感风邪。孙思邈《千金翼方》记载：“人年五十以上，阳气日衰，损与日至”[11]。老年患者先后天不足，阴阳俱虚，阳虚无以温养五脏，气不固密，腠理失护，外受风邪激发瘙痒；阴虚则脏腑、肌肤、孔窍失于濡养，导致肌肤毛发干燥，燥热生风而痒[12]。

本病病机属本虚标实，发病根本在于气血虚衰、脏腑亏损而卫外不固，老年疾病的发病过程中，患者脏腑亏损尤其以脾肾不足的致病作用最为突出。肾为先天之本，与人体生长发育衰老以及生殖功能有关，人自“五七、五八”后，肾气自衰。而老年人脾虚运化失司，更易造成气血、水液等淤积体内，造成实邪致病。

巢元方[10]曾记载“肾荣于阴器，肾气虚，不能制津液，则汗湿。虚则为风邪所乘，邪客腠理，而正气不泄，邪正相干，在于皮肤，故痒。搔之则生疮”的观点，明确了肾虚导致瘙痒产生的致病过程。肾虚无以制化津液，虚逢邪风，正邪交争于肌表故见瘙痒。本病初期常无明显原发皮损，但瘙痒明显，常伴发搔抓反应，引发皮肤向瘾疹、湿疹、淀粉样变等诱发的趋势[13]，燕京皮科赵炳南教授认为这符合湿邪致病的特点，并称其为“顽湿”。赵老认为湿邪在本病的发生中起到重要的致病作用，本病迁延反复，与湿邪“重浊”“黏腻”的特点不谋而合，因此在治疗时应从湿论治。“诸湿肿满，皆属于脾”，脾虚则水湿运化不足，湿热内蕴，郁于肌肤而瘙痒。以上观点印证了脾肾二脏相辅相成，互相影响，导致本病病机的复杂性。

由此我们认为，本病病程长，所谓“缓则治其本”，在治疗中，应以扶正为本，补益脾肾为基础，补肾气则腠理固，而治湿根本须健脾理气，后在此基础上加以祛风、湿、瘀、毒等实邪之品，则能标本兼治。

4. 性激素、肠道菌群与老年慢性皮肤瘙痒症

4.1. 肠道菌群与性激素

现代研究表明，在啮齿动物及人类中，肠道菌群因为性别不同而存在着一定的差异[14] [15]。Org [16]等将小鼠的性腺切除，随后用激素替代疗法对其进行治疗，发现肠道菌群在性激素的介导下产生了明显的差异。此外，有临床研究[15]发现双侧卵巢切除的女性体内梭状芽孢杆菌丰度会增加。人体分泌的雌激素在肝脏内形成结合雌激素，随胆汁进入肠道后，肠道菌群分泌的β-葡萄糖醛酸酶可将其分解为游离雌激素，再由肠道吸收入血，从而对雌激素代谢进行调节[17]，Fayed [18]等更是发现食用酸奶可改善肠道菌群结构，并可提升类似人类雌激素的植物雌激素——异黄酮。上述研究表明肠道菌群与雌激素相互影响，雌激素的分泌水平不同会导致肠道菌群丰度改变，而肠道菌群的结构也会影响雌激素的代谢情况。

此外，肠道菌群与雄激素亦是相互影响的。Matsushita [19]等研究指出肠道中的厚壁菌门会影响睾丸激素水平。Poutahidis [20]等发现将成年雄性小鼠的肠道菌群移植至幼年雌性小鼠体内，后者的睾酮水平有所升高。Dinan等[21]认为某些肠道菌群能够产生β-内啡肽、γ-氨基丁酸等导致睾酮分泌减少的物质。有研究发现梭状芽胞杆菌可将糖皮质激素通过某种途径合成雄激素，并且一些肠道菌群可通过去葡萄糖醛酸化来调节雄激素水平[22]。

4.2. 性激素与老年慢性皮肤瘙痒症

随着年龄的增长，人体雌激素及睾酮水平总体呈现下降的趋势[23] [24]。性激素的波动可能是引起老年慢性皮肤瘙痒症的原因之一[25]。雌激素可以促进人体皮脂分泌，并提高真皮层中黏多糖和透明质酸水平，保持皮肤水分含量[26]；雌激素水平下降则会加速皮肤老化[27]。王铁枫等人[28]更是指出，雌激素水平的升高可导致皮肤瘙痒介质——5-羟色胺含量降低。与健康老年群体相比，老年皮肤瘙痒症患者的血清促卵泡素和促黄体生成素水平较高，睾酮、雌激素则更低[29]。由此可见，雌激素与老年慢性皮肤瘙痒症的发生密切相关。皮脂腺既是雄激素的加工场所，也是其靶器官[30]。睾酮可通过与雄激素受体结合，刺激固醇调节因子结合蛋白1促进皮脂腺的油脂分泌；睾酮水平下降，导致皮肤干燥进而引发瘙痒症状产生[31]。

综上，性激素的水平下降会引起皮肤的老化、干燥，并导致皮肤瘙痒介质水平的改变，从而引起老年慢性皮肤瘙痒症的产生。临床上，郑小景[32]通过实验表明枸地氯雷他定联合小剂量性激素治疗老年性皮肤瘙痒症较单独使用氯雷他定疗效更显著。

4.3. 肠道菌群与老年慢性皮肤瘙痒症

与性激素相似，人体的肠道菌群也会随着年龄产生不同的变化。与年轻人相比，老年人的肠道菌群中双歧杆菌、普拉梭菌等有益菌数量减少，而链球菌属、葡萄球菌属、肠球菌属等致炎菌数量增多[33]。肠道菌群的失调与老年慢性皮肤瘙痒症的发生密不可分，其具体机制可能与肠道菌群对人体免疫、炎症影响有关。一些老年慢性皮肤瘙痒症患者体内会高表达IgE，后者通过与过敏原相结合沉积于皮肤引起过敏反应，使得老年人的皮肤表现更倾向于发生瘙痒[34]。此外，老年人肠道菌群失调可能会使Th1/Th2失衡偏向Th2免疫方向，导致细胞因子分泌增多，从而加重过敏反应[35]。这也许是老年慢性皮肤瘙痒症长期、反复发作的原因之一。此外，方志锋[36]通过实验表明长双歧杆菌可以增加糖化细菌、乳杆菌的丰度提高色氨酸的代谢功能，下调白介素-4和白介素-5的表达，从而降低IgE水平，抑制Th2型免疫应答。

性激素和肠道菌群互相影响、联系紧密，主要通过影响皮脂分泌、瘙痒介质水平、炎症、免疫等机制，在老年慢性皮肤瘙痒症的发病中起着极其重要的作用。随着年龄的增长，性激素呈现一定程度的下降，与之相似的，肠道菌群中有益菌的数量也随之下降，均可导致皮肤瘙痒发生。此外，二者还能保持双向调节。性激素的分泌可以调控肠道菌群的丰度，而增加的肠道有益菌株又能帮助性激素维持在一定水平，有助于增强人体免疫，抵抗皮肤炎症。

5. “脾肾相关”与肠道菌群、性激素

脾肾的功能、肠道菌群的多样性、性激素的水平都会随着年龄的增长产生变化，而祖国医学认为脾肾相互关联，现代研究也表明与二者功能对应的肠道菌群和性激素也是双向影响的[37]。

5.1. 脾与肠道菌群

现代理论中被称为“人类第二基因组”[38]的肠道菌群与中医所言之脾关系密切。肠道菌群位于人体肠道中，其分布、种属等差异部分取决于后天饮食、居住环境等因素，这与中医学中“脾为后天之本”的内涵不谋而合。现代研究更是发现肠道菌群与人体免疫功能联系紧密，前者可通过影响调节性T细胞、辅助性T细胞以及干扰素-γ等免疫因子的表达来调节人体免疫，这与“脾之为卫”的理论高度契合[39]。

目前已有许多实验结果表明，不论是健脾的单味药物还是复方组成都可通过调节肠道菌群以达到改善脾虚症状的治疗效果。如朱妍锦[40]等研究证实太子参水煎液可影响肠道菌群从而对脾虚型大鼠起到一定治疗作用。施敏[41]等发现通过枳术丸调理肠道菌群可治疗脾虚证慢传输型便秘。朱佳源[42]等发现养胃四君子茶可以增加脾虚证小鼠的肠道有益菌数量、改善其肠道酶活性和促进胃肠蠕动。综上，中医所言之脾与肠道菌群从生理上到病理上都有着密不可分的联系。

5.2. 肾与性激素

传统医学所言之“天癸”是由肾精充盛到一定程度时产生的，有学者认为，天癸与性激素有所关联[43]。中医理论中，肾藏精，秘天癸，主人一身生长发育与生殖繁衍，男女天癸成熟故能有子；在现代医学中，受精成功既离不开性激素的相互作用，又可以继续影响日后性激素的分泌。可见中医理论的“天癸”与现代医学的性激素二者内涵是契合的。

肠道菌群与肾亦密切相关。有研究指出早在胚胎时期，胎儿肠道内就有来自母体的某些菌株，从而形成了最初的肠道微生态系统[44]。这与传统医学中“肾为先天之本”的内涵相贴合。相关实验更是证实梅花鹿茸蛋白在针对肾阳虚证候的同时，还能调节其肠道菌群[45]。而随着肾–肠轴理论的提出，肾系疾病与肠道菌群的关系也获得了实验证据[46]。相关研究显示尿毒症大鼠模型及尿毒症患者肠道菌群中的大肠埃希菌、粪链球菌等致病菌数量较正常者明显增多[47]。

天癸责之于先天，归于肾，肠道菌群责之于后天，归于脾。肾虽为先天之本，却也依赖脾的后天滋养。脾胃为气血生化之源，运化精微，濡养诸脏腑及周身，更能反哺先天之精华。脾肾二者，先后天所生，相辅相成，相依相存。早在金代，刘完素便已在《素问病机气宜保命集·妇人胎产论》中[48]指出：“妇人童幼天癸未行之间，皆属少阴；……天癸已绝，乃属太阴经也。”强调在女性天癸竭之时，即现代医学所说的围绝经期，需注重太阴脾胃的调护。

因此，“脾肾相关”理论与性激素、肠道菌群的关系高度契合，性激素和肠道菌群互相影响、联系紧密，在老年慢性皮肤瘙痒症的发病中起着极其重要的作用。这提示在未来的研究中，我们能够从性激素、肠道菌群的方向出发，证明基于“脾肾相关”治疗本病的有效性并揭露其内涵基础机制。

6. 总结与展望

随着人口老龄化和社会医学的进展，老年人口数量不断增加，老年慢性皮肤瘙痒症的患者可能会越来越多，因此，探索出安全、有效的治疗方法至关重要。本文从中医脾肾相关的理论出发，认为在临床治疗中，应以补益脾肾为基础，在此基础上标本兼治。

此外，本文根据“脾肾相关”理论与性激素、肠道菌群的相关性，论述了性激素、肠道菌群在老年慢性皮肤瘙痒症发病中的重要作用，并与“脾肾相关”存在关联，说明可以从性激素、肠道菌群的角度出发，证明根据“脾肾相关”理论防治老年慢性皮肤瘙痒症的科学性。

基金项目

1) 国家自然科学基金(82074443)；

2) 四川省中医药管理局项目科学技术研究专项(2022CP1423)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。