从热结、血瘀、痰湿、虚症角度论治糖尿病肾病

Treating Diabetic Nephropathy from Perspectives of Heat Accumulation, Blood Stasis, Phlegm-Dampness, and Deficiency Syndromes

摘要: 糖尿病肾病(Diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病患者最常见的并发症之一，目前西医尚无针对性的防治方案。中医学根据临床症状，结合历史文献，将DKD归为“肾消”“水肿”“关格”等范畴，DKD病机复杂，涉及热、瘀、痰、浊的实邪及气、血、阴、阳的亏虚，各家学说对其病机各有见解，辨证分型众多尚无统一定论。本文以中医经典理论为依托，尝试从热结、血瘀、痰湿、虚证角度来归纳总结各医家论治DKD的经验及方药研究进展，可为临床辨治DKD提供参考。

Abstract: Diabetic kidney disease (DKD) is one of the most common complications in diabetic patients, and there is currently no targeted prevention and treatment plan in Western medicine. Based on the clinical symptoms and historical documents, traditional Chinese medicine classifies DKD into categories such as “kidney consumption”, “edema”, “dampness and heat”, etc. The pathogenesis of DKD is complex, involving the actual pathogens of heat, blood stasis, phlegm and turbidity, as well as the deficiency of qi, blood, yin and yang. Different schools of thought have different views on its pathogenesis, and there are many types of differentiation based on syndrome. This article attempts to summarize the experience and progress of drug research in the treatment of DKD from the perspectives of heat accumulation, blood stasis, phlegm and dampness, and deficiency syndrome, based on the classical theory of traditional Chinese medicine. This can provide reference for the clinical treatment of DKD.

1. 引言

糖尿病肾病是糖尿病(Diabetes mellitus, DM)最常见的微血管并发症之一，其发病机制是复杂和多因素的，目前尚未完全阐明，是体内平衡异常的结果，包括血流动力学异常、代谢紊乱和激素合成，多种通路和介质，包括氧化应激、炎症和血管紧张素II (Ang-II)，参与DKD的发生和发展。DKD是慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)甚至终末期肾病(End-stage renal disease, ESRD)的主要原因。现在我国已成为世界上糖尿病发病率最高的国家，据专家预测，到2030年，全球范围内糖尿病人口总数预计将达7亿[1]，其中约20%~40%的糖尿病患者会发展成为DKD [2]。针对DKD，目前西药尚无特效药物，现主要采用早期控制血糖、抗凝、改善微循环、控制血压、血脂、控制饮食，以及适当运动等治疗[3]，不能有效阻止DKD肾功能进行性下降。中医药对此有明显的缓解作用，中医学古文献中无“糖尿病肾病”病名，根据其临床症状及表现，将它归类到“水肿”、“肾消”、“关格”等范畴，各家学说对其病机各有见解，辨证分型众多尚无统一定论，故本文总结他们关于本病的病因病机认识、治法方药等学术观点。

2. 热结、湿浊、血瘀、虚损是糖尿病肾病发病的关键因素

2.1. 热结

关于糖尿病肾病的病因病机，古代医家多认为与“热”有密不可分的关系，如：《三消论》有言：“岂知消渴小便多者，非此谓也。何哉？盖燥热太甚，……故数溲也。”《素问·腹中论》中也认为：“水液混浊，皆属于热”。查阅文献，古代医家多认为“热结”是DKD的关键病因病机和初始因素。从中医卫气营血角度的出发，血中糖分由食物消化而来，属于水谷精微，为血中之阳，由于过剩的水谷精微在体内堆积，致血液中阳盛，阳盛则热，阳性躁动，行于肾络，血热日久，火热之邪灼伤肾络，使血出脉外，致早期DKD出现高滤过、高灌注的表现。高亚斌等[4]结合临床经验，提出内热是诱发DKD的始动因素，并贯穿DKD病程始终，他总结出DKD早期郁热内盛，中期内热致癥，晚期浊热次生，并根据不同分期热型遣方用药。王珍等[5]研究报道热证存在DKD病程全期，尤以早期为甚。吕杰等[6]从炎症发病机制出发，认为“热邪”是贯穿DKD病程始终的重要病因。王暴魁教授[7]提出“消渴热”的理论来阐释DKD病机，认为“血热”是DKD的主要病机。

2.2. 血瘀

瘀血是DKD重要的病机之一。《临证指南医案》云：“大凡经主气……久病气血推行不利，血络中必有瘀凝。”DM患者病程缠绵难愈，久病则虚，久病则瘀，气虚无力推动血行，各种病理产物淤积体内，致血行不畅，结聚于肾络，致瘀阻肾络。对于DKD来说，瘀血是主要致病因素，又是其病理产物[8]。故DKD患者多有舌暗、舌有瘀点、肌肤甲错、舌下脉络怒张青紫等症状，均是瘀血存在的有力证明。DM病程较长，患者血液长期处于高凝、高黏状态，血液粘稠度增高，血流减缓，易在微循环处形成栓塞，逐渐形成微循环障碍，导致肾脏血流灌注不足，患者肾脏出现病理性改变，这与瘀血形成具有一定的相似性[9]。邬嘉琛[10]在临床实践中将重视“瘀血”的致病因素，尤其善于用于活血化瘀药来治疗DKD。王世荣[11]结合对《素问·汤液醪醴论》中“去宛陈莝”的理解，提出“瘀血”是DKD重要的病理因素并存在于病程全程。

2.3. 痰湿

痰湿为DKD的重要病因，《丹溪治法心要》有载：“肥美人多痰与湿”。有研究发现[12]肥胖体型的DM患者更易发生肾小球高灌注，由此可见痰湿与DKD有密切关联。《素问·经脉别论篇》云：“饮入于胃，游溢精气，……五经并行。”中医认为，水液精微物质入胃以后，在体内游溢布散其精气，上行疏布于脾，经过脾布散转输的功能，上归于肺，肺气通过运行通调水道功能，将其下输到膀胱，如此则水液精微物质四处布散，向外布散于皮毛，向内滋润五脏之经脉。DM患者病程日久，肺脾气虚则水道通调失司，布散水谷精微物质不畅，不能正常输布到膀胱、皮毛及五脏经脉，津液停聚体内，日久化为痰湿之邪，泛溢全身，渐发展为肾消。故可见眼睑、肢体甚则全身浮肿、小便不利等临床症状。余承惠[13]指出本病的病机是水湿内聚，认为体内水湿停聚，日久则滋生浊毒，损伤肾络。王丽华等[14]研究发现，祛痰化湿类药物能降低DKD大鼠肾组织中转化生长因子-β1 (TGF-β1)的表达，减少DKD大鼠肾组织中的内质网应激，从而延缓DKD的肾脏损害。

2.4. 虚证

《灵枢·五变》有言：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。”DKD的病位在肺、脾、肾，病机涉及气、血、阴、阳的亏虚。余江毅教授[15]认为DKD病性本虚标实，“虚”是DKD发病的根本原因。正气存于体内则邪气不可侵扰，正气不足则内外邪气易于侵犯，“虚”是导致DKD肾小球病理性改变的初始因素。

2.4.1. 脾气虚

《素问·至真要大论》有言：“诸湿肿满，皆属于脾。”指出水湿肿胀与脾脏关系密切，故治疗可从脾论治。冯建华[16]结合《内经》“脾气散精”观点，认为DKD发病是由于脾气输布水谷精微物质的功能失调所致，治疗时应注重顾护脾气。李顺民[17]亦认为DKD的治疗应从脾论治，他提出脾失健运，脾病传肾、脾肾两虚会引起DKD水肿、蛋白尿的发生与进展。阎晓萍教授[18]亦认为脾虚为DKD重要病机，临床中重视从脾论治DKD，治疗上注重调补脾胃。

2.4.2. 脾肾阳虚

《圣济总录》提出：“消肾者，由少服石药……骨节痠疼，故名消肾”。故先天不足、后天失养、情志不调、饮食不节，房劳过度等也可导致DKD的发病[19]。肾与脾主管先后天，脾肾两虚可导致DM发展为DKD。由于DM患者病程日久，久病则虚，脾气亏虚则清气不升，肾气不足无力藏精，可致尿浊；脾肾阳气不足，温煦失司，无力运化水湿，可致水肿、小便清长；脾虚不能布散精微，肾虚不能濡养腰府，可致腰膝酸软，乏力。陈锐[20]认为DKD患者以脾肾阳虚多见，治疗以温阳法化痰湿为主，取得满意疗效。岳国荣[21]认为DKD病机为本虚标实，本虚又以脾肾两虚为主，治疗应以健脾补肾、温阳通络为原则。孙伟教授[22]指出，DKD患者“多饮、多尿、多食、体重减轻”症状不甚明显，更多患者表现为腰酸乏力、畏寒肢冷、大便软烂、脉沉而弱等阳虚等表现。故提出“久病多阳虚”，在脏腑则表现为脾肾阳虚。

2.4.3. 气阴两虚

《医学入门·消渴论》载：“热伏下焦，肾亏精竭……面黑耳焦”，消渴日久，热炽伤津，耗伤精气，此时津液亏虚，气虚无力鼓动、固摄。DKD患者多先天禀赋不足，脏腑娇嫩，久病极易伤津耗气，故DKD早期多见气阴两虚证，气虚则会弱化水液之蒸腾气化、滋润濡养、充养血脉、游溢输布的功能，致湿浊潴留，最终导致水肿、经溲不利；阴虚则津亏失润，血脉、脏腑、四肢百骸失于濡养，则会表现为消瘦，大便秘结，脉细无力等症状，治疗应益气养阴。王亿平教授[23]认为DKD病性本虚标实，其中的本虚为气阴两虚，标实为瘀血、浊毒、痰湿等。而高彦彬教授[24]则认为，DKD的病机为肝肾阴虚，日久伤津耗气，导致的肝肾气阴亏虚。

3. 从热结、血瘀、痰湿、虚症论治糖尿病肾病

3.1. 清热法治疗消渴肾病

3.1.1. 单药

黄连，性寒，味极苦，有清热燥湿，泻火解毒之效，常用于治疗泄泻痢疾、消渴、痈疮肿毒等。Liu等[25]通过动物实验研究，提出黄连素可抑制NF-κB通路激活所致的炎症反应，这可能是改善肾损伤的机制之一。

大黄性寒，味苦，有通腑泄热，活血化瘀之效。黄颖[26]等对大黄治疗DKD有效性的系统评价显示，围绕24 h尿蛋白定量、24 h尿白蛋白定量、血肌酐等指标的研究中，大黄治疗早中期DKD有一定疗效。

3.1.2. 方剂

葛根芩连汤，出自《伤寒论》，由葛根、炙甘草、黄芩、黄连组成，全方合用，外疏内清，表里同治，可使表解里和，药物配伍以清里热为主。黄玲等[27]研究表明葛根芩连汤可有效缓解湿热型DKD的临床症状，诸如：口渴多饮、头身困重、脘腹胀满、倦怠乏力、小便黄赤等，还可以有效控制血糖水平，减少胰岛功能和肾功能的进一步损伤，延缓DKD病情进展。

黄连温胆汤，出自《六因条辨》，诸药相配有清热燥湿，化痰和中之效。施莹[28]等经临床对比发现，黄连温胆汤加减结合贝那普利治疗湿热中阻型DKD在降低中医证候积分、eGFR、SCr、BUN、FBG、LDL方面，优于单独使用贝那普利，值得临床推广。

益肾清热通络汤是由戴晓霞[29]等自拟，用于DKD治疗，发现治疗组服用该方药患者的尿微量蛋白指标明显低于对照组单纯的西药治疗，可见中医药在治疗DKD方面有独到优势和特色。

3.2. 祛瘀通络法治疗消渴肾病

3.2.1. 单药

三七，性甘味苦、温，有化瘀止血，活血定痛之功效，其有止血不留瘀，活血不出血的特点，常出现在治疗DKD验方中。何嘉怡[30]等发现，三七在治疗DKD中，在调节机体糖代谢、抗炎、抗纤维化和抗氧化应激等方面起重要作用，在临床用药时用祛瘀通络法的疗效显著。

丹参，性微寒，味苦，有活血通经，祛瘀止痛，清心除烦之效，为活血良药，具有调畅全身气机，加速血液运行，使之畅达而无瘀滞，是治疗DKD的要药之一。吴平亚等[31]通过动物实验发现，丹参提取物丹参素可能通过抑制MEK/ERK/Nrf2通路延缓模型大鼠的肾脏纤维化，改善肾功能，从而对DKD的治疗显效。

3.2.2. 方剂

补阳还五汤是补气活血的经典方，主治气虚血瘀之证。杨帆等[32]发现，补阳还五汤加减联合西药治疗可明显改善中晚期DKD患者的临床症状，如：低蛋白血症，蛋白尿、水肿、电解质紊乱等，经治疗，治疗组糖脂代谢指标、血液流变学、足细胞损伤指标、UAER、24h-UTP、PAI-1的表达显著降低，t-PA表达明显升高，疗效确切，且安全性良好。

当归补血汤出自李东垣《内外伤辨惑论》，是益气活血方的经典，黄芪当归两药配伍，益气生血，血行则瘀自除。程丽颖[33]等在一项Meta中发现，试验组当归补血汤辅助治疗DKD总有效率高于对照组，24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率、血肌酐、尿素氮等指标均低于对照组，疗效显著，安全性良好。

3.3. 燥湿化痰法治疗糖尿病肾病

3.3.1. 单药

茯苓，性平，味甘淡，有利水消肿、健脾渗湿、宁心之效，药性平和，利水而不伤正气。茯苓多糖提取自茯苓，李佳丹[34]等发现茯苓多糖用于实验组小鼠，可以降低血糖，降低血肌酐和尿素氮、并能够明显延缓实验组小鼠肾损害。

泽泻：性寒，味甘，有利水消肿、利小便实大便、清热利湿的功效，严林等[35]研究发现泽泻能够调节体内外周循环血中激素水平，改善水肿，还能够降低ACR、UAER的水平，从而保护肾小球滤过膜的功能。

3.3.2. 方剂

五苓散出自张仲景《伤寒论》一书，全方不仅有利水渗湿、温阳化气之功，还兼能解表，使蓄水留饮自除。韦婷婷[36]等研究发现，五苓散加减治疗DKD疗效显著，并且有安全性高，多靶点作用等优势，值得临床推广。

猪苓汤出自《伤寒论》，有利水养阴清热之功，主治水热互结之证，周海珍[37]等发现治疗组用加味猪苓汤结合常规治疗，治疗后总有效率高于对照组，治疗组尿氮素、肌酐、24 h尿蛋白定量等指标明显改善，不适症状明显缓解，延缓病情的发展。

3.4. 调补虚损法治疗糖尿病肾病

3.4.1. 补脾益气法

(1) 单药

黄芪，性微温，味甘，有健脾升阳、益卫固表、补气养血之效，可治疗气虚水肿。研究表明[38]黄芪之有效成分皂苷类、多糖类等可以通过抗过氧化、调节内皮素、以调节糖代谢等来保护肾功能、利小便和减少尿蛋白，对DKD的治疗起到积极的作用。

山药：味甘，温。有健脾益气、补肾固精之功，血者，阴也，脾为中州，统血而守之，甘温益脾，补虚劳赢瘦。药理学研究表明[39]，山药之有效成分山药多糖有降糖、降脂、减少脂质沉积、优化肾脏内血液流变，减轻其损伤之成效，临床上应用甚广。

(2) 方剂

防己黄芪汤是治疗表虚不固之风水的经方，具有益气祛风、健脾利水之功。张蕊[40]将治疗组在西医治疗基础上加以防己黄芪汤加味，经治疗后治疗组空腹血糖、血肌酐、24 h蛋白尿、丙二醛等指标均比对照组更低，超氧化物歧化酶水平更高(P均 < 0.05)。

3.4.2. 益气养阴法

(1) 单药

麦冬，性微寒，味甘苦，既可清肺、胃之伏火，亦可益胃津、润肺燥。陆小元[41]等发现，麦冬的有效成分麦冬多糖能遏制糖尿病大鼠肾组织中p47phox、NF-κB蛋白的表达，进而改善氧化应激反应，延缓大鼠DKD的发展。

五味子，性温，味酸甘。《本草别录》载五味子“养五脏，除热，生阴中肌”，其可益气生津，专补肾，兼宁心，收敛固涩。熊刚等[42]通过大鼠实验发现，五味子乙素可能通过抑制肾脏HMGB1和TLR4的表达、遏制炎症通路的活化以保护肾脏，进而发挥对DKD的治疗作用。

(2) 方剂

参芪地黄汤有益气养阴，升清摄精之效，海江等[43]发现，参芪地黄汤加味辅助西医治疗气阴两虚兼血瘀证DKD患者临床疗效较好，可有效缓解临床症状、改善糖代谢紊乱、延缓肾功能病理性改变。

3.4.3. 温补脾肾法

(1) 单药

淫羊藿，其性温，味辛甘，具有补肾壮阳、祛风除湿、强健筋骨的功效，JIA等[44]通过研究证实，淫羊藿提取物淫羊藿苷能通过下调miR-192-5p靶向促进胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)表达，以减少内源性葡萄糖形成、抑制β细胞凋亡、刺激β细胞增殖及新生[45]，从而延缓肾脏损害。

附子，其性辛甘，大热，大毒，始载于《神农本草经》，归心、肾、脾经，DKD病程后期常发展为慢性肾衰竭(Chronic kidney failure, CRF)，戴恩来[46]在治疗CRF时善用大剂量制附片，他认为在疾病发展为CRF之前使用了苦寒之性的抗生素和中药清热解毒剂，长期使用易损伤阳气，故治疗应“益火之原，以消阴翳”而重用制附片，临床取得良效。

(2) 方剂

麻黄附子细辛汤出于《伤寒论》，本方具有助阳解表，温里化饮之效，是用于治疗伤寒少阴证的经典方剂。李平教授[47]结合对经典的解读及临床实践体会，认为该方既温少阴之寒，又解太阳之表，在DKD水肿治疗时，只要有脾肾阳虚、水肿等，都可运用麻黄附子细辛汤加减治疗，均能取得良好疗效。

真武汤是《伤寒论》中治疗脾肾阳虚、水湿泛滥的经典方，具有良好的祛湿效果，可补肾温阳、除湿利水，有效改善肢体水肿状况，控制DKD病情发展[48]。

樊晓明等[49]发现，真武汤对于控制血糖和降低尿蛋白具有显著疗效，从而保护肾功能。

4. 小结

综上所述，糖尿病肾病病因病机复杂，其病程发展是一个动态的过程。在DKD早、中、晚期，单一的实证或虚症较为少见，更多患者表现为虚实夹杂，主证与兼证并存，临证时应当明辨主证与兼夹证，灵活选方用药。中医药治疗DKD疗效显著、安全性高、方法多样的特色，可有效保护肾脏功能、延缓DKD病程进展、改善临床症状，临床中应重视中医药治疗的积极意义，使DKD患者得到更全面有效的治疗。

NOTES

^*通讯作者。