三阴性乳腺癌新辅助治疗策略及其分子分型的研究进展

Research Progress on New Adjuvant Treatment Strategies and Molecular Typing of Triple-Negative Breast Cancer

摘要: 三阴性乳腺癌(TNBC)是一种缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体-2表达的乳腺癌亚型，以其侵袭性高、预后较差及治疗选择有限而被广泛关注。新辅助治疗(NAT)作为TNBC治疗策略中的重要组成部分，对于缩小肿瘤、提高手术成功率及探索疾病生物行为具有重要意义。本文综述了TNBC的新辅助治疗策略及其分子分型的最新研究进展，评估了多项临床试验和实验研究结果，揭示了不同治疗策略对疗效的影响。研究显示，针对特定分子标志的新辅助治疗能够在一定程度上提高TNBC患者的病理完全缓解率(pCR)，进而改善长期生存率。

Abstract: Triple-negative breast cancer (TNBC) is a subtype of breast cancer that lacks the expression of estrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor-2, and has attracted extensive attention due to its high aggressiveness, poor prognosis and limited treatment options. Neoadjuvant therapy (NAT), as an important part of TNBC treatment strategy, is of great significance for reducing the tumor, improving the success rate of surgery and exploring the biological behavior of the disease. This article reviews the latest research progress of neoadjuvant therapy strategies and molecular typing of TNBC, evaluates the results of multiple clinical trials and experimental studies, and reveals the influence of different treatment strategies on efficacy. Studies have shown that neoadjuvant therapy targeting specific molecular markers can improve pathological complete response rate (pCR) in TNBC patients to a certain extent, thereby improving long-term survival.

1. 引言

据2020年全球癌症数据报道，女性乳腺癌现已超过肺癌，成为全世界女性最常见的恶性肿瘤，占所有癌症病例的11.7% [1]。其中，三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)约占浸润性乳腺癌的 10%~20% [2]。TNBC是一种不表达雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)和人类表皮生长因子-2 (human epidermal growth factor receptor-2, Her-2)的特定乳腺癌亚型，具有恶性程度高、疾病进展快、死亡率高等特点，对内分泌治疗和抗Her-2靶向药物治疗不敏感，治疗手段相对匮乏，生存预后差[3] [4]。近年来，随着TNBC的分子分型和基因组测序的进展，有研究表明，与其他亚型相比，TNBC具有更高的遗传不稳定性、频繁的拷贝数变异和复杂的结构重排，如BL1亚型是基因组上最不稳定的亚型，TP53突变高(92%)，参与DNA修复机制的基因(BRCA2、MDM2、PTEN、RB1和TP53)拷贝数缺失。LAR肿瘤与较高的突变负荷相关，PI3KCA (55%)、AKT1 (13%)和CDH1 (13%)基因突变显著富集。表明该疾病具有高度异质性[5]。近年来，人们对TNBC的新型治疗策略的发展越来越感兴趣，尤其是在新辅助环境中。在手术前进行的新辅助治疗具有多种优势，包括评估治疗反应，肿瘤下降并有可能改善手术结果的能力。但是，TNBC的最佳新辅助治疗方案仍有待确定。一种有希望的方法是使用分子亚型来指导治疗决策。

在这篇综述中，我们将讨论TNBC新辅助治疗策略的当前状态，重点是分子亚型在指导治疗决策中的作用。我们还将回顾一下我们对TNBC潜在的分子机制理解的最新进展，并讨论如何将这些知识转化为更有效的治疗策略。通过阐明基于分子亚型驱动TNBC和调整治疗方案的分子途径，我们希望能够改善这种侵袭性乳腺癌患者的预后。

2. 三阴性乳腺癌主要分子分型

三阴性乳腺癌根据基因表达谱可进一步分成多种分子亚型。目前较为公认的分型系统包括Lehmann六分型、Burstein四分型和复旦分型。2011年，Lehmann [6]等首先进行了基于转录组数据的TNBC分子亚型划分的探索。他们通过对乳腺癌数据集的基因表达谱分析，首次将TNBC划分为6个分子亚型：2种基底样亚型(basal-like-1, BL-1, basal-like-2, BL-2)、免疫调节型(immunomodulatory, IM)、间充质样细胞型(mesenchymal, M)、间充质样干细胞型(mesenchymal stem-like, MSL)和腔面雄激素受体型(lumial androgen receptor, LAR)。2016年，该团队在一项后续研究[7]中发现IM和MSL亚型分别起源于肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)和肿瘤相关基质细胞，将分型修正为四种：BL-1、BL-2、M和LAR。2015年，Burstein [8]利用mRNA表达和DNA分析确定了4个稳定的TNBC亚型：LAR、间质型(mesenchymal, MES)、基底样免疫抑制型(basal-like immune-suppressed, BLIS)、基底样免疫激活型(basal-like immune-activated, BLIA)，并总结了特定TNBC亚型中可被靶向的高表达分子。研究者发现，该分型可以更好地显示各分型与预后之间的关系，如BLIA型TNBC预后较好，而BLIS型预后较差。2016年复旦大学附属肿瘤医院邵志敏课题组对中国465例原发性TNBC的临床资料、全基因组和转录组的测序数据进行了全面分析，该项研究更好地反映出中国TNBC患者的基因表型特征。将TNBC划分为以4个转录组为基础的亚型[9]：腔面雄激素受体型LAR (lumial androgen receptor, LAR)、免疫调节型IM (immunomodulatory, IM)、基底样免疫抑制型BLIS (basal-like immune-suppressed, BLIS)、间充质样型MES (mesenchymal, MES)。基于复旦分型的建立，相应的诊疗探索也在后续研究中被陆续推进。Zhao等在该分型基础上，构建了一种基于IHC的检测方法。他们确定了雄激素受体(androgen receptor, AR)、白细胞分化抗原(cluster of differentiation, CD) 8、叉头框(forkhead box, FOX) C1和双肾上腺皮质激素样激酶1 (doublecortin like kinase 1, DCLK1)作为能够识别特定分子亚型的IHC标志物，据大量验证通过四个标志物进行检测结果与mRNA的分类之间具有高度一致性[10]。可根据AR、CD8、FOXC1和DCLK1这4个标志物进行免疫组织化学分型筛选，分别为：AR+为LAR亚型；AR−且CD8+为IM亚型；AR−、CD8−且FOXC1+为BLIS亚型；AR−、CD8−、FOXC1−且DCLK1+为MES亚型；而AR−、CD8−、FOXC1−和DCLK1−归为不确定型。根据四种分型揭示了每种亚型的关键分子靶点，并提出了基于分子亚型的精确治疗策略。如下：

2.1. 铂类药物

铂类是一种DNA交联剂，进入肿瘤细胞后与DNA交叉联结，干扰肿瘤细胞DNA复制，导致肿瘤细胞DNA双链断裂[11]。目前认为TNBC的发生与乳腺癌易感基因BRCA1及BRCA2的胚系突变状态密切相关[12]。正常的BRCA基因可通过DNA损伤修复机制修复化疗药物损伤后的DNA，导致化疗药物耐药，而BRCA1基因突变后DNA损伤修复障碍，使TBNC细胞对铂类药物敏感[13]。研究发现BRCA突变TNBC患者接受含铂新辅助化疗的病理完全缓解(PCR)率显著高于非TNBC患者，而TNBC中BRCA突变比例较其他类型乳腺癌更高，存在更高比例的DNA损伤修复缺陷和基因组不稳定性[14] [15]。这也可能是TNBC对铂类等DNA损伤药物更敏感的原因。以铂为基础的化疗已经在新辅助治疗中进行了多项研究，目的是增加病理缓解率和改善临床治疗效果。一项随机2期临床实验GeparSixto研究显示，铂类 + 蒽环 + 紫杉醇的三药联合方案被证明可显著提高TNBC患者的pCR率从36.9%提高到了53.2% (P = 0.005) [16]。随后，一项2 × 2的析因、开放标签、随机II期试验CALGB 40603 (Alliance)研究在单周的紫杉醇序贯剂量密集AC方案的基础上，联合卡铂使pCR率显著提高(54% vs 41%) (P = 0.003) [17]。I-SPY2II期临床研究是一项探究铂类联合PARP抑制剂Veliparib在乳腺癌新辅助治疗中的疗效，研究提示，在常规的新辅助治疗方案中加入PARP抑制剂Veliparib及卡铂，可以显著地提高pCR率(51% vs 26%) [18]，但实验设计的原因，I-SPY2研究并不能明确pCR率的获益是来源与PARP抑制剂Veliparib，还是卡铂，亦或是两者的协同效益。因此就有了BrightTNess III期研究，研究显示紫杉醇 + 卡铂 + Veliparib组vs紫杉醇组的pCR率具有统计学差异(53% vs 31%)，但紫杉醇 + 卡铂 + Veliparib组vs紫杉醇 + 卡铂组的pCR率无统计学差异(53% vs 58%)，表明pCR率的获益来源于卡铂而非Veliparib。2020年，一项纳入了8项RCT、1345例患者的meta分析结果显示，新辅助化疗方案中添加卡铂将pCR率从35.9%显著提高到49.1% (OR: 1.87, 95% CI: 1.23~2.86) (P < 0.001) [19]。2021年，BrighTNess3期随机临床试验的二次分析中结果表明在含铂组的TNBC分型中，PCR率最高的是IM (免疫调节型) (64.2%)，最低的是LAR (腔内雄激素受体型) (27.6%)，其余亚型的PCR率并无显著差异[20]。上述研究在标准化疗基础上再加入铂类，虽提高了pCR率，但能否转化为生存获益尚不明确。近几年关于铂类相关新辅助RCT研究陆陆续续的更新了生存分析的结果，GeparSixto研究中位随访47.3个月时，TNBC组添加卡铂带来了无疾病生存期(disease free survival, DFS)的显著延长，两组3年DFS分别为86.1%和75.8% (HR 0.56, 95% CI 0.34~0.93)。3年OS虽未达到统计学差异但仍有绝对值的提高(91.9% vs 86.0%) (HR 0.60, 95% CI 0.32~1.12) [21]，CALGB 40603 (Alliance)，中位随访7.9年时，通过基因组分析，发现与残留病灶患者相比，pCR患者(n = 205, 46.3%)的5年EFS (85.5%对56.6%，对数秩P < 0.0001)和总生存率(87.9% v 63.4%, P < 0.0001)显著增加[22]。而BrighTNess研究随访4年数据显示，与单独使用紫杉醇相比，卡铂加奥拉帕利联合紫杉醇组患者的EFS获得显著改善(HR 0.63, 95% CI 0.43~0.92) (P = 0.02)。但卡铂加奥拉帕利联合紫杉醇组与卡铂联合紫杉醇组的EFS没有显著差异(HR 1.12, 95% CI 0.72~1.72) (P = 0.62)。对卡铂联合紫杉醇与单独使用紫杉醇患者进行事后比较，结果同样显示EFS具有显著改善(HR 0.57, 95% CI 0.36~0.91)。中位随访4年，卡铂加奥拉帕利联合紫杉醇组EFS为78% (95% CI 73.5~83.2)，卡铂联合紫杉醇组为79% (95%CI 72.9~86.2)，而单用紫杉醇组为69% (95% CI 61.3~76.6) [23]。为何会与GeparSixto和BrighTNess研究得到相反的结果，研究者讨论分析可能与含卡铂治疗组有更多患者没有完成紫杉醇计划疗程相关(35% vs. 15%)。一项最新的荟萃分析评估了以铂为基础的新辅助化疗对TNBC患者的生存影响。该研究共纳入9项RCT的3247例患者，亚组分析显示，与基于蒽环类药物和/或紫杉醇的化疗相比，铂类化疗可进一步改善新辅助化疗的DFS (HR = 0.59, 95% CI 0.43~0.74, P < 0.01)和OS (HR = 0.61, 95% CI 0.40~0.83, P < 0.01) [24]。因此，随着生存数据的更新，铂类在TNBC新辅助化疗中的重要作用已毋庸置疑。铂类作为TNBC新辅助化疗的重要组成部分，为后续联合免疫治疗提供了方案基础。

2.2. 免疫治疗

免疫检查点受体程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)/程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)在活化的T细胞上上调，并在肿瘤微环境中被TNF-γ诱导[25]。肿瘤细胞过表达PD-1和PD-L1配体，通过PD-1/PD-L1轴抑制T细胞和细胞毒性T细胞的活化，缩短T细胞存活时间，同时削弱其对抗肿瘤细胞的能力，最终导致癌症免疫逃逸[26]。近年来三阴性乳腺癌在免疫治疗方面取得了显著的进步，但单一药物疗效有限，亟需联合多种作用机制的药物来提高疗效，包括免疫联合化疗、双免疫联合、免疫联合靶向治疗等。

早期TNBC治疗的最新进展是在新辅助化疗中加入免疫检查点抑制剂，这在EFS和PCR方面显示出显着优势。

KEYNOTE-522是首个探索TP (紫杉醇 + 卡铂序贯多柔比星 + 表柔比星 + 环磷酰胺)联合帕博利珠单抗序贯帕博利珠单抗在三阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗中疗效的Ⅲ期临床研究。KEYNOTE-522 [27]入组T1c N1-2或T2 N0-2的三阴性乳腺癌患者，按2:1随机分为试验组与对照组，对照组接受4周期紫杉醇 + 卡序贯4周期多柔比星或表柔比星 + 环磷酰胺化疗联合安慰剂治疗，试验组接受相同方案的化疗联合帕博利珠单抗治疗(每3周200毫克)，手术后两组患者分别接受安慰剂或帕博利珠单抗治疗9周期，结果显示，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的pCR率更高(64.8% vs. 51.2%; P < 0.001)，经历了39.1个月的中位随访时间后，免疫治疗组和安慰剂治疗组三年EFS (84.5% vs 76.8%, P < 0.001)，在联合帕博利珠单抗后，患者三年EFS绝对获益达到了7.7%。亚组分析结果显示，不论是否有淋巴结转移或患者PD-L1表达状态的高低均能够从免疫治疗组看到EFS获益。作为一种人源化的抗PD-1抗体——帕博利珠单抗(pembrolizumab)是目前唯一获批可用于早期高危TNBC治疗的免疫治疗药物。基于KEYNOTE-522研究，帕博利珠单抗获中国药品监督管理局(NMPA)批准适应症，并在2023 CSCO乳腺癌指南中新增TP + 帕博利珠单抗为II级推荐(2A)方案。同时，对于TNBC新辅助治疗后的辅助治疗，2023 CSCO乳腺癌指南也继续强调了PD-1抑制剂的使用，无论新辅助治疗是否达到pCR，均推荐继续使用至满1年由III级推荐调整为II级推荐，证据级别由2B调整为1A。另一项IMpassion031 [28] III研究旨在评价阿替利珠单抗联合化疗在早期TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性。结果显示，相对于单纯化疗组，阿替利珠单抗组pCR率显著提升(58% vs. 41%, P = 0.0044)，且无论PD-L1是否表达均有pCR获益(PD-L1阳性：69% vs. 49%；PD-L1阴性：48% vs. 34%)。一GepaarNUEVO [29] II期临床实验比较了新辅助化疗联合度伐利尤单抗与安慰剂在未经治疗的早期TNBC患者中的疗效。结果显示，度伐利尤单抗组与安慰剂组在PCR的主要终点上无显著差异。然而，在无病生存期(DFS)和OS的次要终点方面观察到显著差异，化学免疫治疗组和单独化疗组的3年OS率分别为95.2%和83.5%。最新一项关于早期三阴性乳腺癌患者新辅助免疫治疗加化疗的长期结局荟萃分析显示化疗中加入免疫治疗在EFS (HR 0.62, 0.50~0.76; P < 0.001)和OS (HR 0.62, 0.46~0.82, P < 0.001)方面具有统计学意义[30]。证明了在新辅助治疗阶段应用蒽环为基础的化疗药物联合PD-1和(或) PD-L1抑制剂可以显著提高TNBC病人pCR率，改善远期预后。

近年来，研究人员越来越关注对于肿瘤负荷相对较小的非转移性TNBC的新辅助治疗。NeoPACT II期单臂研究[31]旨在评估帕博利珠单抗联合卡铂 + 多西紫杉醇在II、III期TNBC新辅助治疗中的疗效，结果显示新辅助治疗期间无病人发生疾病进展，pCR率为58%，3年EFS为86%，其中pCR组EFS达到98%，该结果与新辅助免疫治疗联合蒽环类药物为基础的化疗方案观察到的pCR率相当，且该方案耐受性良好，约27%的病人发生免疫相关不良事件(immune-related adverse events, irAEs)，该研究为TNBC新辅助治疗阶段去蒽环降低化疗强度联合免疫治疗提供了参考与思路。2022年欧洲肿瘤内科学会年会报道的II期BELLINI研究，首次探讨在新辅助治疗阶段采用不含化疗的双重免疫检查点抑制剂(纳武利尤单抗 + 依匹木单抗)治疗TNBC的可行性，结果显示，治疗4周期后，60%病人出现免疫激活，基于影像学评估的部分缓解率达到27.0%，约24%的病人显示循环肿瘤DNA清除。且安全性方面与纳武利尤单抗单药使用相似。充分凸显不含化疗的免疫检查点抑制剂在新辅助阶段治疗TNBC的潜力。这项研究可以说为三阴性乳腺癌的治疗带来了一种全新的模式，在不远的将来，早期三阴性乳腺癌新辅助治疗“去化疗”或许真的可以成为现实。

2.3. 其他靶向治疗

随着对乳腺癌基因突变和分子机制的不断深入探索，分子靶向治疗已成为TNBC的重要治疗手段之一。免疫治疗与靶向治疗两者联合具有协同治疗作用，治疗效果可能优于单一药物作用的简单叠加，不管早期还是晚期TNBC患者中，均有研究证实联合治疗可能效果更佳，在早期高危TNBC患者中，I-SPY2试验[32]表明，标准化疗 + 度伐利尤单抗 + 奥拉帕尼可将TNBC患者的pCR提高至20%。在晚期TNBC患者中，一项研究[33]证实，在BRCA基因突变的TNBC患者中，尼拉帕利与帕博利珠单抗联合治疗疗效和安全性良好。目前，PD-1和(或) PD-L1抑制剂联合多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂、血管内皮生长因子抗体、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂等靶向药物在非转移性TNBC新辅助治疗中应用的临床研究正在进行中，部分研究结果取得令人鼓舞的结果。

3. PAPP抑制剂

聚ADP-核糖聚合酶(PARP)是一个由18种蛋白质组成的超家族，通过参与DNA碱基切除修复途径来控制遗传稳定性和DNA修复。PARP-1和PARP-2蛋白由DNA断裂诱导并参与DNA修复过程。PARP抑制剂通过“合成致死”作用可阻止BRCA1/2基因突变的癌细胞的自身修复，并使PARP捕获在DNA上引起复制叉暂停复制，加速双链断裂，导致细胞死亡[34]。在所有被诊断患有乳腺癌的患者中，大约有5%~10%具有生殖系BRCA1/2突变，这使得他们的疾病更容易受到DNA损伤剂和一类称为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的新型药物的影响[35]。

在乳腺癌治疗领域，我们看到OlympiAD研究[36]和EMBRACA研究[37]在BRCA突变HER2-晚期乳腺癌治疗中的相继成功，分别促成了Olaparib和Talazoparib的获批上市。而目前更多的研究已经在辅助治疗以及新辅助治疗阶段接踵开展。在辅助治疗中，其中OlympiA是一项全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，旨在评估具有高危复发因素的胚系BRCA (gBRCA)突变HER2-早期乳腺癌患者，在标准治疗之后应用奥拉帕利单药(若为HR + 患者则接受奥拉帕利联合内分泌治疗)对比安慰剂单药，进行辅助治疗的有效性和安全性，结果显示与安慰剂组相比，olaparib能明显改善患者的OS，3年无侵袭性疾病生存期(iDFS)为85.9%，安慰剂组为77.1%；远处无疾病生存期(DDFS)为87.5%，安慰剂组为80.4%。此外，olaparib无严重不良反应。OlympiA研究是乳腺癌药物临床研究史上非常重要的里程碑事件。这项奥拉帕利辅助治疗BRCA突变早期乳腺癌的临床研究已经改写国际、国内乳腺癌诊治指南，成为早期乳腺癌辅助强化治疗标准。2022年3月11日，美国FDA批准奥拉帕利用于辅助治疗BRCA胚系突变的HER2-高危早期乳腺癌患者，这是首款也是唯一一款获得批准治疗BRCA突变早期乳腺癌患者的疗法。NEOTALA是第一个将PARP抑制剂Talazoparib单药用于新辅助治疗胚系BRCA1/2突变的早期HER2-乳腺癌的II期研究，该研究探讨了PARP抑制剂Talazoparib (TALA)作为单药用于新辅助治疗胚系BRCA1/2突变HER2-局部进展乳腺癌的有效性与安全性。结果显示在可评估人群和意向治疗人群(所有TNBC患者)中，病理完全应答率(pCR)明显较高(分别为45.8%和49.2%)，且安全性良好。talazoparib与卡铂的序贯联合疗法抑制了TNBC患者的原发癌细胞生长和远处转移，为治疗早期TNBC奠定了基础。但其结论仍需进一步Ⅲ期研究的证实。同时，pCR的改善，需要预后的检验。因此，PARP真正全面进入BRCA突变乳腺癌全领域治疗，尚需时日。虽然PARP抑制剂对TNBC有效，但临床耐药性不容忽视，因此需要进一步探索耐药机制，找到更好、更有效的治疗策略。

4. PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂

乳腺癌分子分型主要根据激素受体(HR)状态以及人表皮生长因子受体2 (HER2)进行分型，这些受体都表达在细胞表面。但无论是雌激素作用于雌激素受体，还是生长因子作用于生长因子受体，这些胞外的信号都会在胞内激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，PI3K进一步激活AKT，AKT可以进一步激活下游信号分子哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，最终导致肿瘤细胞的发生和发展[38]。在TNBC中，PI3K基因是仅次于TP53的第二大最常检测到的突变，PI3K突变在残留的TNBC中经常观察到。一项研究表明，PIK3CA在20%~40%的BC发生突变，与化疗耐药性增加有关[39]，据报道，PI3KCA突变见于约10%的TNBC，但在LAR和MES亚型中更为常见[40] [41]。目前针对PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物有AKT抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂以及PI3K/mTOR双重抑制剂。其中，关于早期乳腺癌来说，FAIRLANE研究评估了新辅助ipatasertib联合紫杉醇治疗早期TNBC的有效性。结果显示，在PI3K/AKT/mTOR信号通路发生突变的患者中，早期TNBC中加入ipatasertib在临床或统计学上并未显著增加pCR率[42]。PI3K/AKT/mTOR致癌信号通路通常会诱导癌症进展，并与靶向抗癌疗法的抗药性有关，因此仍需对相关抑制剂的有效性进行更多研究。尤其在新辅助治疗中的价值还需进一步探索。

5. 雄激素受体(AR)

由于10%~40%的TNBC会表达1%~10%的染色肿瘤细胞的AR，因此AR是TNBC患者潜在的治疗靶标[43]。一项研究表明三阴性乳腺癌中雄激素受体的丧失预示着更差的预后，包括具有基底样特征的乳腺癌[44]。对于TNBC患者，通过复旦分型，如果AR阳性，可判定为雄激素受体型(LAR型)，该亚型患者可进一步分为HER2突变型(LAR-HER2mut)和PI3K/AKT通路基因突变型(LAR-PI3K/AKTmut)，前者可考虑使用小分子HER2抑制剂吡咯替尼等药物，后者可考虑使用依维莫司等药物。在研究中LAR-HER2mut组ORR达75%；FUTURE-SUPER研究中，LAR-PI3K/AKTmut组中位PFS提升8.1个月[45]。表明AR作为问复旦分型检测标志物可为患者选择更合适的治疗方案。目前在新辅助治疗中的价值还需进一步探索。

6. 血管内皮生长因子受体(VEGFR)

肿瘤血管的不断形成为TNBC的肿瘤发生和进展提供了充足的养分。因此，抗血管内皮生长因子治疗可抑制肿瘤生长。对于早期TNBC新辅助治疗中，一项单中心、单臂、II期试验(LANCET) [46]研究显示在早期TNBC患者予以阿帕替尼联合新辅助化疗(多西他赛 + 表柔比星 + 环磷酰胺)治疗，结果显示出优异的疗效和可控的毒性。有助于三阴性乳腺癌临床靶向治疗提供新策略。

7. 抗体偶联药物(ADC)

ADC药物具有高特异性和高效杀伤，可以实现精准高效清除癌细胞，在早期三阴性乳腺癌中也有很多探索性研究。其中关于早期乳腺癌，NeoSTAR [47]试验(NCT04230109)旨在评估SG用于TNBC新辅助治疗(NA)的疗效与安全性。结果初步证实了4周期SG单药对TNBC新辅助治疗的疗效，pCR率可达30%，证实了SG单药的疗效以及以疗效为导向的升阶/降级的可行性，未来将继续探索戈沙妥珠单抗用于新辅助治疗的联合对象和理想用药周期。NeoSTAR是首个ADC作为TNBC新辅助治疗的研究。其他还包括正在开展的戈沙妥珠单抗联合PD-1抑制剂的辅助治疗(ASCENT-05)3期临床研究，或许会让部分患者在早期获得治愈的机会。

8. 总结与展望

早期三阴性乳腺癌患者仍能受益于标准蒽环类/紫杉烷治疗方案。使用铂类疗法可能会增强pCR，但尚未证明可以提高生存率。添加检查点抑制剂免疫治疗可能会增强新辅助治疗中的pCR。PARP抑制剂可以提高具有种系BRCA突变的患者的生存率，但对未经治疗的患者显示出最大的益处。但是PARP抑制剂对于体细胞BRCA或PALB2突变的患者可能具有选择性优势。Sacituzumab govitecan等ADC药物可能为通过其他疗法取得进展的患者提供额外的益处。但这些试验在新辅助治疗中仍处于早期阶段。随着免疫及靶向治疗研究的深入，我们将能够找到更多有效的免疫或者靶向治疗药物和联合治疗方案；另一方面，随着分子分型技术的不断进步，我们将能够实现更精准的个体化治疗，让每一位TNBC患者都能够得到最适合自己的治疗方案。总之，TNBC的新辅助治疗策略和分子分型研究正在不断取得新的进展。让我们共同期待这些研究成果能够早日应用于临床实践，同时，在新辅助治疗中仍迫切需要全面分析TNBC患者的可行临床靶点，探索更好的治疗策略，实现精准治疗。

NOTES

^*通讯作者。