1. 引言
二氢吡咯里嗪骨架是由两个稠合的吡咯环组成的双环体系，广泛存在于许多天然产物、生物碱、药物以及人工合成的化合物中[1] [2]。这一类化合物包括二氢吡咯里嗪、四氢吡咯里嗪和吡咯里西啶，它们的衍生物表现出多种生物活性，如抗菌[3] [4]、抗炎[5] [6]、抗肿瘤[3] [7]等(图1)。
Figure 1. Structure of pyrrolizines and 2,3-dihydro-1H-pyrrolizine derivatives
图1. 吡咯里嗪以及二氢吡咯里嗪衍生物的结构
某些这样的化合物，如Dehydromonocrotaline是源自于吡咯西啶生物碱的代谢物，已知具有强效的肝毒素、遗传毒素和致癌作用[8] [9]。在这些化合物中，有些含有二氢吡咯里嗪结构的药物包括已成功商业化的非甾体类镇痛药Ketrolac [10] [11]和Licofelone [12] [13]。其中Licofelone在炎症的治疗方面是很有前景的一类药物分子(图1)。
2. 二氢吡咯里嗪衍生物及其应用
近年来科研人员也开发出一些新型具有抗癌用途的取代吡咯里嗪类衍生物的合成方法。Mona M. Hanna等人[14]发展了一种在室温下合成取代吡咯里嗪化合物的方法。他们将化合物2.1与吗啉和甲醛在室温下搅拌24小时，轻松地合成化合物2.2。他们还将化合物2.2分别与异氰酸酯或异硫氰酸酯、不同的酰化剂和对位取代的苯甲醛反应得到了相应的化合物(图2)。
Figure 2. Structure of substituted pyrrolizines compounds
图2. 取代吡咯里嗪衍生物的结构
Licofelone被开发为一种抗炎药(图3)，该药物是通过线粒体途径增强前列腺癌细胞以及HCA-7结肠癌细胞的凋亡表现出抗肿瘤的活性[15]。此外，它还是APC基因突变小鼠小肠和结肠肿瘤发生的双重5-LOX/COX抑制剂[16]。
Figure 3. Structure of Licofelone and Licofelone derivatives
图3. Licofelone以及Licofelone衍生物的结构
Gust和他的同事[17]合成了新型的Licofelone衍生物(图3)，并测试了它们对乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231细胞系的细胞毒性。他们研究发现，其中，Licofelone和Licofelone衍生物2.3对乳腺癌细胞系(MCF-7)的抗肿瘤活性表现出良好，但是对 MDA-MB-231细胞系的活性较差。最有效的化合物是2.6a、2.6b、2.6c和2.7d，它们的抗肿瘤活性与顺铂相当。乳腺癌细胞系MCF-7相对于MDA-MB-231细胞系的选择性主要取决于化合物中C-5的取代基，其中最具选择性的化合物2.7e和2.7f对MDA-MB-231细胞系无活性，但它们抑制乳腺癌细胞系MCF-7的生长，IC50分别为3.9和3.8 μM。这些结果表明，通过对Licofelone衍生物C-5引入不同的取代基可以增强抗肿瘤药物的效果和选择性。
宫平小组[18]在体外测试了一系列新型噻吩并[2,3-b]吡咯里嗪衍生物对Bel-7402 (人肝癌)和HT-1080 (人纤维肉瘤)细胞系的抗肿瘤活性(图4)。他们发现这类化合物表现出良好的抗肿瘤活性。特别是在Bel-740和HT-1080细胞中，发现化合物2.8的抗肿瘤活性比顺铂要高。此外，他们还设计了另一系列新型噻吩并[2,3-b]吡咯里嗪衍生物，并且对Bel-7402、HT-1080以及其他几种细胞系进行了体外测试[19]。他们发现化合物2.9是最有效的化合物，并且在所有测试的细胞系中效果优于顺铂。
Figure 4. Structure of thieno[2,3-b]pyrrolizine derivatives
图4. 噻吩并[2,3-b]吡咯里嗪衍生物的结构
3. 二氢吡咯里嗪的合成方法
目前以吡咯或四氢吡咯衍生物为原料合成二氢吡咯里嗪衍生物的方法主要有两种：一种是通过分子内环化反应来构建二氢吡咯里嗪骨架；另一种是通过分子间环加成反应来合成此类化合物。
Figure 5. The synthesis method of Punicagranine
图5. Punicagranine的合成方法
如(图5)所示，Punicagranine是一种从石榴皮中分离出来的生物碱，2019年Charles K. Perry等人[20]报道了该生物碱的首次全合成方法。他们设计了两条合成路线，Route A是通过1,3-偶极环加成反应来合成二氢吡咯里嗪化合物中间体；Route B则是通过分子内Heck偶联反应来合成二氢吡咯里嗪化合物中间体。本节主要介绍二氢吡咯里嗪化合物的两种合成策略。
3.1. 分子内环化反应合成二氢吡咯里嗪化合物
2005年，Robinson课题组[21]报道了一种合成稠环吡咯的方法。如(图6)所示，他们以硝酸银作为反应的催化剂，微波条件下以良好的产率获得了目标化合物。该反应的优点是原料和催化剂价廉易得容易制备以及反应条件温和。该方法可以作为二氢吡咯里嗪类衍生物的新型合成策略。
Figure 6. The synthesis of dihydropyrrolizine derivatives by AgNO3 and microwave
图6. 硝酸银和微波条件下合成二氢吡咯里嗪衍生物
2007年，Canan Unaleroglu等人[22]发展了一种可以高效合成二氢吡咯里嗪衍生物的方法。如(图7)所示，他们首先在室温下以四氢呋喃为反应溶剂，使用10%的Gd(OTf)3来催化吡咯与取代的2-(苯亚甲基)丙二酸二甲酯衍生物进行加成反应，区域选择性地合成了新型烷基化吡咯衍生物3.1。该衍生物可用于构建3-氧代二氢吡咯里嗪骨架。随后该衍生物通过分子内环化反应以良好的产率合成了一系列3-氧代二氢吡咯里嗪衍生物3.2。
Figure 7. The synthesis of 3-oxo-dihydropyrrolizine derivatives by intramolecular cyclization reaction
图7. 分子内环化反应合成3-氧代二氢吡咯里嗪衍生物
2010年，Daniel Seid等人[23]发展了一种四氢吡咯和1,3-二酮衍生物为原料，对甲苯磺酸做催化剂的条件下合成稠环吡咯的反应。该反应以中等产率合成了二氢吡咯里嗪类化合物3.9 (图8)。
Figure 8. The synthesis of dihydropyrrolizine compound by tetrahydropyrrole and 1,3-diketone derivatives
图8. 四氢吡咯和1,3-二酮衍生物合成二氢吡咯里嗪化合物
其机理解释如下：四氢吡咯和1，3-二酮衍生物反应生成化合物3.3，之后化合物3.3脱水生成了中间体3.5，3.5可以通过1,6-H转移生成了中间体3.7，最后3.7经历6π-电环化反应生成中间体3.8，随后3.8脱水生成目标产物3.9。但是该反应中存在有竞争性逆克莱森缩合反应，酰胺3.4是通过化合物3.3的逆克莱森缩合反应生成的，该过程同时生成了1当量的苯乙酮。为了抑制了有竞争性逆克莱森缩合反应的发生，他们在反应中加入对甲苯磺酸酸做催化剂，这对中间体3.5的生成是有利的(图8)。该方法的优点是原料价廉易得，容易制备，可以在较短时间合成一系列双芳基取代的二氢吡咯里嗪类化合物。
2011年，鲁神赐课题组[24]发展了一种新型合成苯甲酰取代的稠合吡咯化合物的策略。他们以多取代的吡咯衍生物为原料，通过一锅法光诱导氯原子转移的光环化/光水解反应，以优良的产率合成了一系列多取代二氢吡咯衍生物，具体反应见(图9)所示。该方法的优点是操作简便，反应条件温和；同时这种方法也可为合成多取代二氢吡咯衍生物提供了一种新的思路。
Figure 9. The synthesis of dihydropyrrolizine derivatives by photocyclization/photohydrolysis reactions
图9. 光环化/光水解反应合成二氢吡咯里嗪衍生物
2012年，张立明课题组[25]报道了一种金(I)催化一步构建二氢吡咯里嗪衍生物的方法。如(图10)所示，他们通过制备直链叠氮烯炔化合物，在金催化剂BrettPhosAuNTf2的作用下，以中等至良好的产率合成了目标化合物。该反应具有条件温和、操作简单等优点。
Figure 10. The synthesis of dihydropyrrolizine derivatives by linear azidoenynes compounds
图10. 直链叠氮烯炔化合物合成二氢吡咯里嗪衍生物
Figure 11. The synthesis of dihydropyrrolizine derivatives by 3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carbonitriles
图11. 通过3,4-二氢-2H-吡咯-2-腈合成二氢吡咯里嗪衍生物
2016年，Marco M. Nebe等人[26]报道了通过合成3,4-二氢-2H-吡咯-2-腈中间体(化合物3.10)来合成二氢吡咯里嗪类衍生物的方法。反应如(图11)所示，他们首先制备了化合物3.10，随后用LDA做碱，得到中间体3.11，随后加入1-溴-3氯丙烷作为烷基化试剂得到化合物3.12，最后再加入LDA使其发生分子内亲核exo-tet环化反应一锅法合成了目标化合物3.13，产率中等至优良。该方法为合成二氢吡咯里嗪衍生物提供了一个新的途径。
2016年，Daniel G等人[27]报道了一种以异硫脲(BTM)作为催化剂促进分子内环化反应合成二氢吡咯里嗪化合物的方法。该方法以中等至优良的产率(53%~93%)以及优良的对映选择性合成了一系列顺式二氢吡咯里嗪羧酸酯衍生物。具体反应如(图12)所示。
Figure 12. BTM catalyzed synthesis of dihydropyrrolizine derivatives
图12. BTM催化合成二氢吡咯里嗪衍生物
其机理解释如下：首先特戊酰氯与化合物3.14反应形成混合酸酐3.15，随后Lewis碱催化剂BTM亲核进攻该混合酸酐3.15，生成中间体3.16。3.16去质子化生成3.17，随后分子内Michael加成在环化反应过程中形成新的C-C键和两个立体中心。随后的内酯化反应释放出催化剂BTM和化合物3.19，最后加入亲核性的胺或醇使其开环，就得到了二氢吡咯里嗪羧酸酯衍生物3.20。
2016年，Patrick Pale等人[28]报道了一种在温和的反应条件下，通过新型金(I)催化剂的脱磺酰基环化策略合成了二氢吡咯里嗪衍生物的方法。该方法可以合成多种含有不同基团磺酰基取代的二氢吡咯里嗪衍生物，反应如(图13)所示。
Figure 13. [Ph3PAu]NTf2catalyzed synthesis of dihydropyrrolizine derivatives
图13. [Ph3PAu]NTf2催化合成二氢吡咯里嗪衍生物
2019年，Markus Lange课题组[29]发展了一种通过吡咯N-烯丙基化、Pd催化氢化和BBr3促进环化的三步反应合成取代二氢吡咯里嗪-1-酮的方法。该反应将吡咯衍生物作为亲核试剂，在手性路易斯碱催化剂(DHQD)2PHAL的作用下与烯丙基氟化物反应，来合成相应的吡咯N-烯丙基化对映选择性中间体，并且该中间通过氢化反应和BBr3促进的环化反应来合成对映体富集的目标化合物(图14)。
Figure 14. Synthesis of dihydropyrrolizine derivatives through three-step reaction of pyrrole derivatives
图14. 通过吡咯衍生物三步反应合成二氢吡咯里嗪衍生物
2020年，Anton A. Klipkov课题组[30]发展了一种无需金属催化、在温和的反应条件下合成二氢吡咯里嗪化合物的方法。该方法以脯氨酸衍生的化合物3.21为底物，以少量的三氟乙酸酐(TFAA)为脱水剂，乙腈为溶剂，在室温下环化反应12小时，得到了两种结构的二氢吡咯里嗪化合物。
Figure 15. Synthesis of dihydropyrrolizine derivatives through proline derivatives
图15. 脯氨酸衍生物合成二氢吡咯里嗪化合物
其机理如(图15)所示：化合物3.21环化的途径是以三氟乙酸酐为脱水剂，形成中间体3.22。随后中间体3.22脱去一分子二氧化碳，经1,5-电环化后生成化合物3.23，该结构为三氟甲基二氢吡咯里嗪的共振结构。该方法具有反应条件温和、产率优良和操作简便的特点。
2020年，吴晓进教授课题组[31]报道了一种钯催化惰性烷基自由基与非活化烯烃的极性不匹配加成反应，以中等至优良的产率合成了一系列具有二氢吡咯里嗪骨架的化合物。如(图16)所示，该反应通过杂环配位导向实现了惰性烷基卤代烃与非活化烯烃的自由基串联加成反应，为二氢吡咯里嗪类衍生物提供了一种新的合成方法。
Figure 16. Synthesis of chiral dihydropyrrolizine derivatives through intermolecular polarity-mismatched addition
图16. 通过分子间极性不匹配加成反应合成二氢吡咯里嗪衍生物
2021年，Robin Klintworth等人[32]报道了一种在微波和硅胶促进下合成二氢吡咯里嗪类化合物的方法。如(图17)所示，他们以2-吡咯烷酮为原料，通过三步反应制得四氢吡咯衍生物，随后在硅胶和微波的促进下，该化合物发生分子内环化反应生成了目标化合物。该方法具有产率良好，反应时间短等特点。
Figure 17. Microwave and silica gel promoted synthesis of dihydropyrrolizine derivatives
图17. 微波和硅胶促进合成二氢吡咯里嗪衍生物
Figure 18. The synthesis method of natural product Lamellarin family analogues
图18. 天然产物Lamellarin家族类似物的合成方法
2023年，Stefania课题组[33]报道了一种天然产物Lamellarin家族类似物的合成方法。反应如(图18)所示。该路线从2-吡咯烷酮为原料出发，合成了化合物3.24，随后化合物3.24在微波和硅胶的促进下形成了具有内酯结构的化合物3.25。之后进行了溴代反应以及Suzuki偶联反应从而合成了目标化合物3.26。该小组合成的两个目标化合物也作为天然产物Lamellarin G的同系物。此方法不仅为天然产物Lamellarin家族扩充了分子库，也可作为含有二氢吡咯里嗪结构化合物的合成策略之一。
3.2. 分子间环加成反应合成二氢吡咯里嗪化合物
2010年，Ju Yeon等人[34]报道了一种级联共轭加成-Aldol反应催化不对称合成手性二氢吡咯里嗪化合物的方法。如(图19)所示，他们通过α,β-不饱和醛3.28和吡咯衍生物3.27之间的对映选择性和非对映选择性串联共轭加成-Aldol反应。该催化反应以良好的收率合成了一系列具有手性的吡咯里嗪化合物且具有高对映选择性(90~98% ee)和优异的非对映选择性(在所有情况下>20:1 dr)。该合成方法是有机催化级联反应的第一个例子，其中吡咯衍生物充当反应中的N-中心芳香杂环亲核试剂。这种有机催化过程为合成具有生物活性的天然产物和药物的各种手性吡咯嗪提供了有效的途径。
Figure 19. The synthesis of chiral dihydropyrrolizine compound by cascade conjugate addition-Aldol reactions
图19. 级联共轭加成-Aldol反应催化不对称合成手性二氢吡咯里嗪化合物
反应机理解释如下：首先化合物3.28与催化剂L1生成亚胺离子中间体3.29，随后中间体3.29与化合物3.27共轭加成反应生成中间体3.30。中间体3.30发生分子内的Aldol反应生成中间体3.31，中间体3.31水解后释放出催化剂L1和目标化合物3.32。
2014年，张立明课题组[35]发展了一种简单高效的合成稠合吡咯化合物的方法。该反应以N-炔基羟胺三氟乙酸盐和1,3-环己二酮衍生为起始原料，通过两步一锅法，以中等至良好的产率合成一系列具有二氢吡咯里嗪骨架的化合物。该方法为该类化合物提供了一种新的合成途径，具体反应如(图20)所示。
2015年，童晓峰课题组[36]报道了一种膦催化的β’-乙酰氧基烯丙酸酯的加成/环加成多米诺反应。如(图20)所示，该反应以三苯基膦为催化剂，以串联的γ-加成/[3 + 2]环加成多米诺反应，用于合成一系列具有二氢吡咯里嗪结构的化合物。该反应具有操作简单、反应条件温和等特点。同年，Yuji Matsuya课题组[37]报道了一种金(I)催化一锅法分子间[3 + 2]反应合来成有立体选择性的多取代二氢吡咯里嗪化合物的方法。如(图21)所示，这种方法非常有效地完成了原子经济性和步骤经济性的多米诺反应过程，而无需分离出不稳定的中间体。他们以中等至优良的产率合成了一系列多取代二氢吡咯里嗪化合物。
Figure 20. One pot synthesis of dihydropyrrolizine derivatives
图20. 一锅法合成二氢吡咯里嗪衍生物
Figure 21. Synthesis of multisubstituted dihydropyrrolizine derivatives through intermolecular [3 + 2] reaction
图21. 分子间[3 + 2]反应合成多取代二氢吡咯里嗪衍生物
2016年，吴安心课题组[38]报道了一种酸催化一锅法，以分子间反应来构建二氢吡咯里嗪衍生物，而且无需加入任何金属试剂或氧化剂。如(图22)所示，该反应通过原位生成的甲亚胺叶立德与丙烯酸酯的分子间[3 + 2]环加成反应，在温和的条件下以中等至良好的产率(58~87%)合成二氢吡咯里嗪衍生物。
Figure 22. Acid catalyzed one pot intermolecular reaction synthesis of dihydropyrrolizine derivatives
图22. 酸催化一锅法分子间反应合成二氢吡咯里嗪衍生物
2017年，Shirsat P K等[39]报道了一种不含过渡金属的温和多组分甲醇分解反应方法，可通过茚三酮、炔烃和胺反应得到二氢吡咯里嗪衍生物。如(图23)所示，该反应对伯胺和仲胺都有很好的普适性。值得注意的是，该反应只有在甲醇做为反应溶剂才能得到目标化合物。而且该反应也无需催化剂就可以中等至优良的产率获得二氢吡咯里嗪衍生物。
2019年，Kallweit课题组[40]报道了以Brønsted酸催化，以2-乙烯基吲哚为底物，通过[6 + 2]分子间环加成反应来合成具有多取代基的二氢吡咯里嗪衍生物的方法。如(图24)所示，他们通过在反应中加入手性磷酸，以良好的产率和优异的对映选择性合成了一系列具有手性结构的二氢吡咯里嗪结构的化合物，反应条件也较为温和。
Figure 23. The synthesis of dihydropyrrolizine derivatives by intermolecular [3 + 2] cycloaddition reaction
图23. 分子间[3 + 2]反应合成二氢吡咯里嗪衍生物
Figure 24. Synthesis of chiral dihydropyrrolizine derivatives through intermolecular [6 + 2] cycloaddition reaction
图24. 分子间[6 + 2]环加成反应合成手性二氢吡咯里嗪衍生物
Figure 25. Synthesis of Ketorlac through 1H-pyrrole-2-formaldehyde derived hydrazone compounds
图25. 1H-吡咯-2-甲醛衍生的腙类化合物合成Ketorlac
Figure 26. Synthesis of dihydropyrrolizine derivatives through [3 + 2] cycloaddition reaction of N-substituted pyrrole-2-carboxaldehydes with arylalkenes
图26. N-取代吡咯-2-甲醛与芳基烯烃分子间[3 + 2]环加成反应合成二氢吡咯里嗪衍生物
2022年，Justyna Kowalska等人[41]报道了一种无需金属催化合成二氢吡咯里嗪衍生的方法。如(图25)所示，该方法利用1H-吡咯-2-甲醛衍生的腙类化合物，与α,β-不饱和醛进行[3 + 2]分子间环加成反应。该反应以高立体选择性和中等至优良的产率合成了二氢吡咯里嗪衍生物。该小组使用该衍生物通过多步反应首次成功的制备了非甾体类抗炎药物Ketorlac。该方法为制备这种抗炎药提供了一种前体化合物合成的方法。
2023年，冀亚飞课题组[42]发展了一种通过铜催化N-取代吡咯-2-甲醛与芳基烯烃的自由基级联[3 + 2]环加成反应，该反应可用于合成一系列二氢吡咯里嗪衍生物。该方法具有产率优良、步骤经济性等特点，并且为含有二氢吡咯里嗪骨架的药物分子的制备提供了一种新的途径，反应如(图26)所示。
4. 总结
本文总结了近年来二氢吡咯里嗪化合物的合成方法，通过对文献进行分析研究，做如下总结：
首先介绍了含有二氢吡咯里嗪结构的化合物，其次介绍了Licofelone等二氢吡咯里嗪衍生物的抗癌活性研究；随后介绍了目前以吡咯或四氢吡咯衍生物为原料合成二氢吡咯里嗪衍生物的方法，一种是通过分子内环化反应来构建二氢吡咯里嗪骨架；另一种是通过分子间环加成反应来合成此类化合物。
二氢吡咯里嗪化合物是一类具有独特结构和生物活性的化合物，在医药领域的应用主要集中在药物研发和治疗方面。由于其独特的结构和生物活性，二氢吡咯里嗪化合物可能具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗炎等多种药理作用。未来，研究人员可以进一步探索其在药物研发中的潜力，开发新型药物，为疾病治疗提供更多选择。
通过对近年来二氢吡咯里嗪化合物的合成方法进行总结，虽然目前该类化合物的合成已取得一定的进展，但是开发更具原子经济性和步骤经济性的合成方法仍具有挑战。在未来，研究人员可以通过深入探索其合成方法、生物活性、应用性能等方面，为医药、材料科学等领域的发展做出更多贡献。同时，也需要注意环境保护和可持续发展等方面的问题，推动二氢吡咯里嗪化合物的绿色合成和应用。
NOTES
*通讯作者。