1例PTCL合并DLBCL的复合性淋巴瘤病例报告

Report of a Case of Composite Lymphoma with PTCL and DLBCL

摘要: 复合性淋巴瘤(composite lymphoma, CL)这一概念最早由Custer于1954年提出。在罕见的情况下，同一患者患有两种及以上的淋巴瘤。CL临床罕见，易误诊、漏诊，现报道1例CL病例的诊治过程，并通过文献复习旨在回顾CL的临床病理特征，以便提升临床工作者对此病的认识，避免延误诊断及治疗。

Abstract: Composite lymphoma (CL) is a concept first proposed by Custer in 1954. In rare cases, a single patient may have two or more different types of lymphomas. CL is clinically rare and can be easily misdiagnosed or overlooked. This article reports on the diagnosis and treatment process of one case of CL and aims to review the clinical and pathological features of CL through literature review, in order to enhance the understanding of this disease among clinical practitioners and avoid delays in diagnosis and treatment.

1. 引言

CL是指在同一患者中同时或依次发现两种或两种以上的不同类型的淋巴瘤，可以出现在同一部位或不同部位。CL有时会混合在一起，但不包括转化性淋巴瘤类型以及纵隔灰区淋巴瘤。目前CL的发病机制仍不明确，自身免疫性疾病[1]、治疗[2]以及环境因素包括EBV感染等[3] [4]，可能在CL的发生发展中发挥重要作用。CL的诊断相对困难，发生在不同部位的CL特别容易漏诊。CL没有统一的标准治疗方案，目前临床上主要根据经验，针对侵袭性更强的一种淋巴瘤使用相应的常规治疗方案进行治疗。现将1例外周T细胞淋巴瘤(Peripheral T-cell lymphoma, PTCL)合并弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)的CL病例报告如下。

2. 临床病理资料

患者，男，72岁，因“反复气急20余年，再发3周余，考虑慢阻肺急性加重”于2019年3月入院。查体双侧颈部触及明显肿大淋巴结，局部有融合，无明显压痛。行左颈部淋巴结活检，免疫组织化学染色显示：异型小细胞CD3、CD5、CD7、CD45均阳性；异型大细胞CD20、CD19、CD30、BCL6、PAX5、MUM1、EBER均阳性，Ki67 (+60%)。病理结果示“外周T细胞淋巴瘤伴EBV阳性大B细胞及RS样细胞增多，因TCR及IG基因均有重排，且EBV阳性大细胞明显增多，此类病变可进展为外周T细胞淋巴瘤伴EBV阳性大B细胞淋巴瘤的复合性淋巴瘤”。排除禁忌后行CHOP方案7次，2020年9月全面复查提示完全缓解。2021年11月复查，于腹主动脉周边探及多枚较大淋巴结回声，皮髓质分解不清，考虑疾病复发，再次行左颈部淋巴结活检，HE染色显示：异型大细胞弥漫浸润，呈侵袭性生长，并可见较多病理性核分裂象。免疫组化染色显示：异型大细胞CD20、CD30、BCL6、PAX5、MUM1、EBER均阳性，Ki67 (+60%)。病理结果为“外周T细胞性淋巴瘤与EBV阳性大B细胞性非霍奇金淋巴瘤复合性淋巴瘤”。(相关HE及免疫组化结果见图1)。排除禁忌后，予以AZA + GMD (具体为：阿扎胞苷100 mg d1-5 + 吉西他滨1.56 g d1 + 奥沙利铂150 mg d1 + 地塞米松20 mg d1-4)方案化疗8次后，PET显像仍提示肿瘤进展。患者2023年2月5日因多脏器功能衰竭而死亡，总生存期35个月。

3. 讨论

CL是一种罕见且复杂的淋巴瘤。Custer于1954年提出的“malignant lymphoma, composite type”，是指在同一患者或同一肿块内存在两种及以上细胞变体的淋巴瘤[5]。1977年Kim等[5]对CL重新做出了定义，将CL定义为“在同一器官或者肿块中同时出现不同组织学模式且分界清楚的淋巴瘤病灶”。随着对CL的研究进展，并且报道的CL病例逐渐增加，CL的概念和定义得到了扩展。例如在部位限制方面，有学者将在同一患者不同解剖部位出现的两种及以上的不同类型的淋巴瘤也归为CL。在时间限制方面，序贯性发生的两种或两种以上的淋巴瘤也被认为是CL [6]。此外，有学者表明CL中的不同肿瘤成分可以混合在一起[7]。2014年Küppers等[6]在《柳叶刀–肿瘤学》上对CL进行了综述，他将CL总结为在同一患者的同一或不同部位，同时或依次发现两种或两种以上的不同类型的淋巴瘤(CL有时混合在一起)，但不包括转化性淋巴瘤[8]类型以及纵隔灰区淋巴瘤[9]。

(A) 2019年颈部淋巴结HE染色(×200)：可见小细胞背景中异型大细胞增多；(B) 2019年颈部淋巴结CD20免疫组化染色(×200)：可见较多大细胞阳性表达；(C) 2019年颈部淋巴结CD3免疫组化染色(×200)：可见小细胞弥漫强阳性表达；(D) 2021年颈部淋巴结HE染色(×200)：异型大细胞弥漫浸润，可见较多病理性核分裂象；(E) 2021年颈部淋巴结CD20免疫组化染色(×200)：大细胞弥漫强阳性表达；(F) 2021年颈部淋巴结EBER免疫组化染色(×200)：可见大细胞弥漫强阳性表达

Figure 1. Cervical lymph node biopsy HE and immunohistochemical staining

图1. 患者颈部淋巴结活检HE及免疫组化染色图

CL可以是各种类型的淋巴瘤的两种及以上的组合[7]，T细胞与B细胞来源于不同的前体[10]，T细胞淋巴瘤合并B细胞淋巴瘤是明确的克隆不相关的CL。Attygalle等[11]对31例PTCL病例的连续活检研究中，发现7例(23%)发生EBV相关B细胞淋巴瘤(DLBCL或经典霍奇金淋巴瘤)，在4例中检测到B细胞单克隆重排，但是缺乏DLBCL形态上侵袭性证据。PTCL的一个显著特征是微环境中存在19%~30%的IG基因重排[12]，并且此类病例，是否会发展为B细胞淋巴瘤？形成克隆不相关的CL？我们报道的CL患者2019年行左颈部淋巴结活检，病理报告为“外周T细胞淋巴瘤伴EBV阳性大B细胞及RS样细胞增多，因TCR及IG基因均有重排，且EBV阳性大细胞明显增多，此类病变可进展为外周T细胞淋巴瘤伴EBV阳性大B细胞淋巴瘤的复合性淋巴瘤”。随后该患者经化疗后得到完全缓解，但两年后患者淋巴瘤复发，活检提示为“PTCL合并EBV阳性DLBCL”(病情进展前后病理活检见图1)。我们对该病例2021年的左颈部淋巴结标本再次进行了IG基因重排检测，结果显示2021年的左颈部淋巴结标本IGH基因DH-JH区间与2019年的左颈部淋巴结IGH基因DH-JH区间存在相同长度的单克隆性重排片段(242 bp) (见图2)，提示后续发展的DLBCL与2年前PTCL背景中的EBV阳性大B细胞有共同的祖先。此例反映了伴EBV阳性大B细胞及RS样细胞增多的PTCL向EBV阳性DLBCL的演变。PTCL合并EBV阳性大B细胞增多与PTCL合并DLBCL，考虑是同一疾病的不同阶段。提示临床在PTCL伴EBV阳性大B细胞增多中增加IG基因重排检测，如果有单克隆性IG基因重排，要考虑到进展为PTCL复合DLBCL的情况。并且对于PTCL伴EBV阳性大细胞增多且IG基因克隆重排的病例，应加强检测，甚至提前干预，争取对后续的侵袭性大细胞早诊早治。CL的诊断比较困难，容易漏诊，特别是发生在不同部位的CL。临床工作者应该意识到CL的可能，避免延误诊断及治疗，对患者应进行多部位多处活检，并且当患者病情进展时，要考虑存在CL的可能，并进行再次活检及复习原始材料[13]。

(A) 2019年左颈部淋巴结IGH基因DH-JH区间242 bp检测到单克隆性重排；(B) 2021年左颈部IGH基因DH-JH区间242 bp检测到单克隆性重排

Figure 2. Comparison of IG gene rearrangement peaks in the patient’s left cervical lymph node in 2019 and 2021

图2. 患者2019年左颈部淋巴结与2021年左颈部淋巴结IG基因重排检测峰对比图

目前CL的发病机制仍不明确，有研究表明EBV感染可能在CL的发生发展中发挥重要作用[4]。EBV通过感染健康人的B细胞并驻留在记忆B细胞中，在人类宿主中建立终身潜伏期[14]。EBV在潜伏期表达的病毒基因产物，如病毒癌蛋白LMP1，是体外B细胞转化所必须的[15]。LMP1能够模拟细胞表面受体的激活信号，如CD40信号，从而激活多个细胞增殖和生存信号通路，包括NF-κB、MAPK和PI3K/Akt等[16]。NF-κB信号通路：LMP1通过模拟CD40信号转导途径激活NF-κB。LMP1的C端结构域包含两个CTAR (C-terminal activating region)结构域，与TNF受体相关因子(TRAF)蛋白结合，激活IKK (IκB激酶)复合物，导致IκB (核因子κB的抑制蛋白)的磷酸化和降解。这释放了NF-κB并使其转入细胞核，从而促进炎症因子和抗凋亡因子的转录。MAPK信号通路：LMP1可以通过激活MAPK信号通路促进细胞增殖和生存。LMP1与TRAF蛋白结合并激活Raf-1激酶和MEK (丝裂原激酶/丝裂原激酶激活蛋白激酶)蛋白，进而激活ERK (细胞外信号调节激酶)和JNK (c-Jun N-末端激酶)等MAPK家族成员。这些激活的信号通路可以调节细胞的增殖、生存和转录活性。PI3K/Akt信号通路：LMP1通过激活PI3K/Akt信号通路促进细胞生存和转录调节。LMP1与PI3K的p85亚单位结合形成复合物，激活PI3K，导致产生PIP3 (磷脂酰肌醇三磷酸)，进而激活Akt (蛋白激酶B)。Akt的活化可以促进细胞生长、增殖和抗凋亡。此外，LMP1还可以通过抑制PTEN (磷酸化酶和张力蛋白基因的表达)来增强PI3K/Akt信号通路的活性[15] [16]。Zettl等[12]对T细胞淋巴瘤伴显著B细胞淋巴增生性疾病或合并DLBCL的17例病例进行研究，发现所有病例的共同特点是转化的大B细胞增生与EBV的转化潜伏蛋白LMP1相关。因此，EBV感染可能在CL的复杂发病机制中扮演重要的角色，特别是可能与PTCL合并B细胞淋巴瘤的发生发展有关。我们报告的这例CL，大细胞弥漫强阳性表达EBER，支持EBV在此例CL的形成中可能扮演着重要的角色，但仍需进一步的研究来验证EBV与CL发病机制之间的联系。

NOTES

^*通讯作者。