大分割放疗治疗非小细胞肺癌的临床研究进展

Clinical Research Progress of High Field Radiation Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer

摘要: 放射治疗是恶性肿瘤的重要治疗手段之一，常规分割作为最常用的放疗模式，存在治疗总次数多、治疗周期长等缺点。随着放疗设备及技术的进步，大分割放疗已成为乳腺癌、宫颈癌等肿瘤的标准治疗方式。但大分割放疗在非小细胞肺癌中的有效性和安全性还未得到充分证实。本文对大分割放疗在非小细胞肺癌中的应用、疗效及安全性的研究进展进行综述。

Abstract: Radiotherapy is one of the most important treatment methods for malignant tumors. Conventional segmentation, as the most commonly used radiotherapy mode, has many disadvantages such as the total number of treatments and long treatment cycle. With the development of radiotherapy equipment and technology, large segmentation radiotherapy has become a standard treatment for breast cancer, cervical cancer and other tumors. However, the efficacy and safety of large fractionation radiotherapy in non-small cell lung cancer have not been fully demonstrated. This article reviews the application, efficacy and safety of large fractionation radiotherapy in non-small cell lung cancer.

1. 引言

肺癌作为全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，对人类健康产生了巨大的威胁[1]。尽管近年来在诊断和治疗技术上取得了长足的进步，但非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)仍然是造成肺癌患者死亡的主要原因[2]。在以往，临床治疗本病的手段包含手术切除、化疗和放疗等，但值得注意的是，单一治疗方法并不能达到理想的治疗效果[3]。大分割放疗作为一种新兴的放疗模式，近年来在非小细胞肺癌的治疗中受到了广泛关注[4]。大分割放疗的生物特性包括增加肿瘤细胞灭活的可能性、减少正常组织的损伤以及降低肿瘤细胞对放疗的抗性[5]。研究显示，大分割放疗并不能完全阻断再分布和再氧合，其放疗敏感性并不会受太大影响[6]。肿瘤组织的再群体化通常发生于放疗后3~4周。大分割放疗疗程缩短，再群体化时间不足，有利于对肿瘤细胞的杀伤[7]。以上特点使得大分割放疗更为安全、有效。该方案的出现为广大癌症病患提供了全新选择。基于此，本文深入性分析大分割放疗治疗非小细胞肺癌疾病的临床研究进展，现综述如下。

2. 非小细胞肺癌的流行病学特征和临床表现

非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)是一种常见的肺癌类型，在全球范围内都有发生，但其发病率在不同地区存在显著差异。亚洲地区，尤其是东亚国家，NSCLC的发病率较高，这与该地区的吸烟率、大气污染水平等因素有关[8]。男性发病率明显高于女性，男女之间的比例约为2:1。NSCLC的发病年龄呈现两个峰值，即：50~60岁、70~80岁。Siegel RL等[2]研究指出，年轻人中NSCLC的发病率逐渐上升。

大分割放疗(High Field Radiation Therapy, HFRT)是一种近年来在非小细胞肺癌中广泛应用的放疗技术，剂量为大于2 Gy/f但小于5 Gy/f [9] [10]。与传统放疗相比，大分割放疗可以在较短的时间内给予患者更高的放射剂量。其优势主要是大分割放疗采用更高的剂量，对肿瘤的杀灭效果更明显。应用该法对患者开展治疗，可以有效控制肿瘤的生长和扩散[11]，提高治疗的成功率。相对于传统放疗需要多次治疗的方式，大分割放疗每次给的剂量较大，因此可以减少放疗的总次数，缩短治疗周期。这对于患者来说，可以降低治疗的负担，提高生活质量[12]。由于大分割放疗的治疗周期较短，患者相对容易坚持完成整个治疗过程，避免了因为长时间治疗而导致的中途放弃或者不完全遵从的情况。尽管大分割放疗每次放疗剂量较高，但总体上辐射副作用的风险并不增加。Qiu B等[13]研究表明：由于治疗周期缩短，患者的正常组织和器官更容易恢复，就此减轻放疗对人体健康组织的损害。

就大分割放疗治疗非小细胞肺癌的局限性来看，详细为大分割放疗对于位于肺脏深部的肿瘤效果并不理想[14]。由于深部肿瘤距离肺表面较远，经过多层肺组织的穿透后，放射剂量会因组织散射和吸收、减弱，在这样的情况下，可导致肿瘤区域的辐射剂量不足，深部肿瘤治疗效果变差，加大了癌瘤的复发和转移的风险[15]。Hasssbeek [16]等对63例肺癌患者进行研究，周围型肺癌给予48 Gy分4次处方剂量，中央型肺癌所有患者采用60 Gy分8次，结果显示3年OS率分别为76.5%和59.9% (P < 0.05)，周围型肺癌组无 > 3级不良反应，中央型肺癌组出现10例不良反应和2例4级不良反应(P < 0.05)，对于两组患者在OS率、不良反应上的差异，分析其原因可能是因为射线经人体组织后，剂量发生衰减所导致。由于肺脏周围存在着许多重要的组织结构，如心脏、食管和纵隔等，放射治疗过程中很难避免对上述组织产生辐射损伤。特别是在肿瘤靠近和包绕、侵及上述器官的情况下，大分割放疗可能会导致严重的副作用，常见疾病包含心脏功能损伤、食管炎和纵隔炎等[17]。

3. 常规以及非常规分次大分割放疗的疗效分析

3.1. 不同分次大分割放疗的特性阐述

现阶段，关于大分割放疗的“时间–剂量–分割”模式还存在一定差异。结合分次方式，主要分成非常规分次、常规分次两类。在欧美发达国家，分割放疗中不少应用常规分次，5次/周，1次/d。这表明放疗的治疗效果和剂量分割模式存在程度不一的相关性。我国天津肿瘤医院一项研究[18]分析了64例晚期NSCLC，利用大分割照射，详细为3 Gy/次，共计45 Gy，分为15次分割，每周进行5次。结果证实：患者的1~3年生存率分别达到了66.00%、43.00%、27.00%。

3.2. 非常规分次大分割放疗的治疗效果分析

Wang F等[19]研究表明，关于非常规分次方式，各单位并不相同，具体为1次/周到4次/周不相等。国外研究[20]选择45例I期NSCLC患者进行立体定向放疗，总体剂量是45 Gy，共计分为3次，疗程为1周，中位BED为112.5Gy，T1N0为18例，T2N0为27例，中位随访时间为39个月，患者的急性反应轻微，病患1~5年的生存率分别达到了80.00%、71.00%、55.00%、30.00%、15.00%。这项研究[20]表明非常规分次大分割放疗可以充分发挥放射治疗的杀伤作用。由于肺癌组织对放射线比正常组织更敏感，通过将总的放疗剂量分成多个小剂量，可以减少正常肺组织的受损，同时更好地集中杀伤肿瘤细胞，提高治疗的有效性[21]。Puri S等[22]研究证实：该治疗方法可以减轻患者的不良反应。传统的连续放疗方式可能会导致患者出现严重的放射性肺炎等副作用，而非常规分次大分割放疗可以减少每次治疗的时间，降低对正常肺组织的伤害，从而减轻患者的不适和不良反应。非常规分次大分割放疗还可以增加治疗的灵活性，每次分割剂量之间的间隔时间可以根据患者的具体情况进行调整，以最大限度地减少对正常组织的损伤，同时确保肿瘤细胞的有效灭活。据有关报道证实[23]：这种个体化的治疗方案可以更好地满足不同患者的需求，提高治疗的精确性和可控性。大分割放疗，因其生物学效应好、分割剂量及分次方式灵活，值得临床进一步探索。

4. 大分割放疗在非小细胞肺癌治疗中的应用

4.1. 局部控制率和生存期的改善情况

关于大分割放疗在NSCLC治疗中局部控制率的改善情况，对于早期非小细胞肺癌患者，HFRT的1年和2年局部控制率分别达到96%和91% [24]，与传统放疗相比明显增加。HFRT可以显著提高中晚期非小细胞肺癌患者的局部控制率，其中5年局部控制率可达到70% [25]。这些研究均证实了大分割放疗在改善NSCLC患者局部控制率方面的有效性，此外值得说明的是，大分割放疗对于NSCLC患者的生存期也有积极的改善作用。另外该学者[25]研究还证实：HFRT可以显著提高中晚期非小细胞肺癌患者的生存期，5年生存率可达到35%。与之相似，另一项由Timotin等[26]人进行的研究也发现，HFRT可以明显延长早期非小细胞肺癌患者的生存期。这些研究结果均表明，大分割放疗在改善NSCLC患者局部控制率及生存期方面具有显著效果。

4.2. 大分割放疗不良反应和并发症的评估与管理

关于大分割放疗在NSCLC患者中的不良反应评估与管理方面，HFRT在治疗过程中产生的急性毒性反应往往比传统连续放疗更轻。常见的急性毒性反应包括放射性肺炎、食管炎、皮肤红斑和疲劳等[27]。在评估这些不良反应的严重程度时，可以采用Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)等标准[28]。对于轻度或中度的不良反应，可以通过适当的支持性治疗来缓解症状，具体方法为：口服消炎药、局部抗炎药、皮肤保护剂等。对于严重的不良反应，可能需要暂停或调整放疗计划与此同时对患者开展积极对症治疗。

从大分割放疗在NSCLC患者中的并发症评估与管理方面来看，有研究证实[29]，相较于传统连续放疗，较高的精度和较短的治疗周期能够降低正常组织毒性损伤，降低严重并发症发生率。在评估并发症时，工作人员需要了解患者的整体健康状况、肿瘤特征以及放疗计划。通过对病患开展进行详细的身体检查、实验室检测以及影像学评估就此确定其的基线状态，评估患者的患病程度、治疗方案的可行性。对于患者在接受大分割放疗过程之中出现的不良情况，工作人员可以尝试为其实施输液保护、调整放射治疗计划、合理应用预防并发症的药物以及对患者开展有效的教育支持方法予以解决。具体可通过应用IMRT技术和阿莫西林–克拉维酸钾(一种氟喹诺酮类药物)能够显著减少肺炎和胸膜炎的发生率[30]。此外，也可以通过给予患者抗氧化剂、维生素E等补充物，可以减轻放疗引起的皮肤炎症和纤维化[31]。Noel医师研制了一种称作Raygel的胶[32]，专门用于放疗后皮肤不良反应，观察了放疗后9个部位的综合评分，发现Raygel可将放疗后皮肤不良反应由123分减轻至93.7分，改进了24%。Raygel是一种水基质复合物，含有适量的谷胱甘肽和花青素，谷胱甘肽是内源性的低分子非蛋白巯基化合物，是细胞内关键的抗氧化剂，可抑制氧自由基的形成。文献证明巯基化合物一般具有高渗透性，可经皮肤吸收[32]。

但尽管如此，一些患者仍然可能出现一些潜在的并发症，例如放射性肺损伤、食管瘢痕形成和皮肤慢性红斑等。对于上述情况，工作人员需要做好病患的并发症管理，密切监测患者的临床症状和影像学变化，及时进行干预[33]。较为常见的有对于放射性肺损伤，可以考虑应用氧气疗法和支持性治疗来改善气体交换功能。Patibandla A [34]等研究表明：对于食管瘢痕形成，可以采用内镜下治疗等方法来缓解症状。对于皮肤慢性红斑，可以使用抗炎药物和保湿剂来进行治疗。值得说明的是，在开展大分割放疗中，不良反应和并发症的评估与管理需要个体化和多学科的综合决策[35]。不同患者的生理状况、肿瘤特征和治疗计划等因素都可能影响不良反应和并发症的发生和严重程度。因此，临床医生应根据患者的具体情况制定个体化的评估与管理方案。

5. 大分割放疗治疗非小细胞肺癌疾病的临床研究前景以及相关展望

Kong C等[36]研究证实，大分割放疗与传统放疗相比，前者可以显著提高患者的生存率和局部控制率。由于大分割放疗可以提高剂量率，就此减少整个治疗过程的时间，减少放射治疗带来的不良反应，如肺纤维化、肺炎等，从而降低对于正常组织的照射。Iocolano M等[37]发现，接受大分割放疗的患者与传统放疗组相比，出现放射性肺炎的风险显著降低。之所以出现这一结果，主要原因为：大分割放疗充分考虑到了肿瘤与正常组织的解剖和生理学差异，其有更精确的定位技术支持。此外值得说明的是，大分割放疗采用了新一代的放疗设备和技术。例如：强度调控放疗(IMRT)和体素调控放疗(VMAT)等技术，通过调整辐射束的形状、强度和方向，可以更好地匹配肿瘤的形状，减少对周围正常组织的辐射损伤。以上技术的精确性、适应性更强，能更好地保护健康组织。Masaki G等[38]研究发现，大分割放疗的生物效应比传统放疗更强，有助于增强治疗效果。

尽管大分割放疗在某些方面取得了一定的成功，却依旧存在一些问题和亟待解决的问题。例如，大分割放疗迄今为止，还缺乏统一的治疗计划和剂量分配标准，这种情况对大分割放疗的顺利实施带来了一定困难。由于大分割放疗需要进行多个放疗疗程，患者需要在不同的时间点前往医院接受治疗，有些患者可能由于各种原因无法按时完成所有的治疗阶段，就此影响到患者的疾病治疗效果。因此，提高患者的配合度是大分割放疗亟待解决的一个挑战。为了解决上述问题，有关NSCLC治疗的研究正在不断进行。Ettinger DS等[39]评估了不同剂量分配策略在大分割放疗中的效果，并发现合适的剂量分配可以改善局部控制率。另外，Liu X等[40]还在探索新的技术和方法，比如图像引导放疗和核素引导放疗以提高治疗精度和减少副作用。值得注意的是，就我国实际情况来看，大部分肺癌患者为老年人或肺功能较差、过高单次剂量无法耐受、部分病变较大、肺功能差、邻近包绕正常组织如大血管及食管的患者不适用SBRT。但是大于常规剂量2 Gy/f小于5 Gy/f的大分割模式对这部分患者是更优选择。

随着医学技术的不断发展和创新，大分割放疗在治疗非小细胞肺癌疾病方面的应用前景非常广阔。未来的研究将重点关注如何进一步优化大分割放疗的治疗方案，以及个体化的方式制定治疗计划，根据患者的具体情况进行精准治疗。

基金项目

内蒙古自治区科技计划项目(2021GG0204)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。