生长激素缺乏症与生长激素激发试验

Growth Hormone Deficiency and Growth Hormone Stimulation Test

摘要: 生长激素缺乏症可导致儿童身材矮小，是小儿矮小症重要病因之一，现已受到越来越多儿科内分泌医生的关注，及时应用重组生长激素替代治疗可以有效改善患儿终身高。生长激素激发试验是诊断生长激素缺乏症的重要方法，更多认识生长激素激发试验才能更好地在临床中诊断生长激素缺乏症。生长激素激发试验已有很多临床研究，不同激发试验生长激素峰值存在不同，体质指数与生长激素峰值呈负相关。生长激素激发试验判读阈值现国内外无统一标准，部分国家已经下调诊断阈值，我国现仍沿用10 ug/L的诊断阈值。

Abstract: Growth hormone deficiency can cause childhood short stature and is one of the major causes of pediatric short stature. It has increasingly attracted the attention of pediatric endocrinologists. Timely application of recombinant human growth hormone replacement therapy can effectively improve the final height of affected children. The growth hormone stimulation test is an important method for diagnosing growth hormone deficiency, and a deeper understanding of this test can better facilitate the clinical diagnosis of growth hormone deficiency. There have been many clinical studies on the growth hormone stimulation test, and different tests have shown varying peak growth hormone levels. Body mass index is negatively correlated with peak growth hormone levels. Currently, there is no unified standard for interpreting the threshold values of the growth hormone stimulation test, and some countries have already lowered the diagnostic threshold. However, in China, the diagnostic threshold of 10 ug/L is still being used.

1. 引言

生长激素缺乏症(Growth Hormone Deficiency, GHD)是一种罕见但可治疗的矮身材病因[1]。GHD的诊断需要仔细评估患儿临床病史、全面仔细的体格检查和分析患儿与同年龄、同性别、同种族儿童的生长曲线[2]。在除外引起可引起身材矮小的器质性及心理因素后，生长激素激发试验(Growth Hormone Stimulation Test, GHST)被认为是确诊GHD必要的检查。GHD患儿除了身材矮小表现外，也可能会累及其他器官系统，如小阴茎，智力发育迟缓，运动发育迟缓、心血管疾病等[3] [4]。早期识别出GHD并进行生长激素替代治疗可明显改善患儿终身高[5]，促进患儿身心健康成长。因生长激素是一种脉冲式分泌的激素，并且生长激素(Growth Hormone, GH)的半衰期很短，直接测量血清游离GH价值有限，对诊断GHD没有帮助，故不能通过直接测量游离GH水平评估患儿是否存在生长激素缺乏[6] [7]。GHST被认为是评估儿童生长激素分泌能力和诊断生长激素缺乏症的重要临床检查方法。

2. 激发药物

现在已有多种生长激素刺激药物可用于刺激生长激素的分泌，包括胰岛素、可乐定、胰高血糖素、精氨酸和左旋多巴等。根据激发的原理不同可将激发要去分成两类，一类是抑制生长抑素的释放：如胰岛素低血糖生长激素激发试验和精氨酸生长激素激发试验；另一类是促进生长激素释放激素的释放：如左旋多巴生长激素激发试验和可乐定生长激素激发试验[8] [9]。现阶段对于评估生长激素缺乏和预测重组人生长激素治疗成功的最佳激发试验尚未达成共识[10] [11]。

3. GHST联合激发

生长激素激发试验仍存在很多问题，包括可重复性差、非生理评估、特异性差和敏感度低等[10] [12]。单种刺激药物进行GHST存在较高的假阳性[1]，Anastasia Ibba等人的一项回顾性研究表明可乐定激发试验假阳性率约为3.3% [13]。多种药物联合激发可降低GHST假阳性率[14] [15]。生长激素研究协会提出的诊断儿童GHD的共识指南也指出需要用两种不同的药物进行激发试验，在不同的时间或以不同的顺序进行，联合测试有希望进一步降低错误率[1] [16]。Tal Oron的一项研究表明，精氨酸－可乐定联合刺激试验相比于单一的可乐定激发试验，假阳性率更低[17]，并且减少了患儿及其父母因间隔两次测试或延长的连续测试而带来的不便。

4. GHST峰值及GHD诊断临界值

GH是一种垂体前叶激素，主要在深度睡眠时以脉冲形式分泌。M. Castagno等人的研究表明，性别、年龄和青春期状态，不会影响GHST的达峰时间，也对峰值无明显影响，在青春期前、青春期的儿童和成人中的峰值也相似[18] [19]。20世纪80年代，使用多克隆放射免疫分析分析方法确定的生长激素激发试验诊断GHD的切点为5 ng/ml，即如果使用激发药物刺激后的GH浓度峰值 < 5 ng/ml认为患儿存在GH缺乏，反之则认为患儿没有GH分泌不足。后来诊断GHD的GH浓度切点逐渐被提高到7 ng/ml，再后来调整为10 ng/ml [20] [21]。而现在应用单克隆抗体结合更高特异性的免疫测定方法测定的GH值，较旧的免疫检测方法获得的检测值低约40% [22]。由于对不同GH亚型使用不同特异性的不同抗体，导致测试结果出现差异，这种差异可能会导致患者GH水平的错误评估及GHD的误诊。GH水平也受到检测抗体来源的参考物质的影响。根据最新的共识声明和可交换性标准，应根据各个医院具体实验室检测方法相应调整生长激素缺乏症诊断的临界值，以减少假阳性结果[23]。

5. 生长激素激发试验中体质指数(BMI)与生长激素峰值

GHST中GH峰值不仅与GH分泌功能相关，也受患儿生理状态的影响。部分研究表明GHST中GH峰值与体质指数(Body Mass Index, BMI)存在关联[24] [25]。Ozair Abawi等人的一项纳入56名儿童的系统综述表明BMI标准差(BMI-SDS)与峰值GH值之间的存在负相关关系，BMI SDS每增加1点，生长激素峰值就会下降11.6% [15]。Aram Yang的一项研究也表明，GHD合并肥胖患者的GH峰值明显低于单纯性生长激素缺乏症患者，表明BMI与GH峰值呈负相关关系[26]。Mabel Yau等人的一项研究指出，生长激素激发试验中的生长激素峰值会随着BMI的增加而降低，BMI与生长激素峰值呈负相关[27] [28]。Alessandro Cattoni等人也在其研究中发现，BMI-SDS对GH分泌的负面影响有统计学意义，BMI增加了1个SDS，GH峰值下降了约6% [29]。以上研究提示了部分肥胖的儿童可能被过度诊断为GHD，需调整肥胖患儿GHD的诊断临界值。

现在人们发现了一些目前认为在很大程度上可以解释肥胖患者对生长激素反应迟钝的机制[15]。第一，脂肪组织的增加可降低GH分泌脉冲频率和GH分泌量，也能加快GH清除代谢速率，继而导致肥胖儿童体内GH生物半衰期缩短，影响GHST对与其GH峰值的评估；第二，肥胖儿童升高的胰岛素水平也在其中发挥了重要作用，具体机制暂未完全阐明，有两种可能的影响方式，一是通过直接抑制垂体GH的合成和释放，二是通过外周抑制肝脏产生胰岛素样生长因子结合蛋白，导致胰岛素样生长因子1水平的升高，通过负反馈调节使GH分泌降低；第三，肥胖患儿体内游离脂肪酸水平增加被认为可刺激生长抑素分泌从而直接或间接抑制垂体生长激素的释放；第四，在肥胖儿童中，生长激素结合蛋白(Growth Hormone Blonding Protein, GHBP)分泌增加，血中生长激素测量可能受到血浆中高GHBP浓度的影响，导致生长激素峰值的潜在负偏倚，尤其是通过免疫分析法检测GH [15]。

现在没有肥胖儿童的GHST中截止值的指导建议，临床中需警惕肥胖儿童的GHST假阳性结果。

6. GHST与性类固醇预处理

GHST前使用性类固醇进行预处理，可使激发试验得出的GH峰值较安慰剂组升高[30]。激发实验前使用性类固醇预处理可以增加GHST的特异性[22] [31]，通过这种处理可以避免不适当的使用GH治疗部分GHST中出现假阳性的特殊儿童，如体质性青春期发育延迟(Constitutional Delay of Growth and Puberty, CDGP) [32]。有证据表明，雌激素可增加GH的释放。在垂体功能结构正常的儿童中，当发育早于Tanner Ⅲ期时，性类固醇预处理可增加GH分泌。因此，性类固醇预处理可能提高GHST的特异性。然而这种预处理尚未标准化，推荐预处理的理想年龄尚未确定，也缺乏关于需要调整接受性类固醇预处理的患者诊断GHD的界限的数据[33]。因此，除了那些怀疑有CDGP的患者外，它在提高其他患儿GHST的诊断性能方面的效果尚不清楚。性类固醇预实处理的支持者认为，这将减少被错误诊断为GHD(假阳性)儿童的数量[30]。反对者虽同意在儿童中有GHD的过度诊断，但不相信有强有力的数据表明增加性类固醇预处理一定会提高诊断的准确性。目前，对于在CDGP的青春期儿童使用性类固醇预处理还没有明确的共识。

7. GHST与生长激素拮抗剂

Giorgio Radetti等人的一项前瞻性研究提出培维索孟(Pegvisomant)可增加诊断GHD的准确性，研究表明提前使用培维索孟对患儿进行预处理后，之前两次激发试验诊断的20名GHD儿童中有7名，再次行激发测试后被重新归类为正常[34]。提示激发试验前运用以培维索孟为代表的生长激素拮抗剂，可能将减少诊断GHD假阳性概率，但该项研究样本量少，且未设立对照试验，需要进一步研究支持。

8. 新型生长激素激发药物

8.1. 马瑞西林(Macimorelin)

马西瑞林是一种新型的GHD检测药物，在成人中耐受性良好，其准确性据成人相关研究可与胰岛素耐受试验和精氨酸联合生长激素释放激素激发试验相当[35]。马西瑞林是一种胃饥饿素激动剂，可从刺激垂体释放GH，在美国和欧洲被批准用于成人GHD的诊断性测试。这种激发剂的优点包括口服给药，检验时间及抽血化验次数较传统GHST减少，副作用小，高灵敏度和特异性，以及比其他激发试验更高的重复性。现暂无儿童使用指南。Violetta Csákváry等人研究了马瑞西林在儿童临床运用安全性，耐受性及药代动力学，指出一定剂量下马西瑞林具有良好的安全性和耐受性，PK/PD谱在预期范围内[32] [35]。这项研究的结果将支持选择1.0 mg/kg剂量的马西莫瑞林用于儿童人群的3期有效性试验。马西瑞林在儿童中的使用需要更多研究证据。

8.2. 地塞米松(Dexamethasone)

地塞米松已被证明可引起成人生长激素分泌，但很少有研究分析其作为激发药物用于诊断儿童GHD的有效性[29]。Alessandro Cattoni等人的一项166名儿童参与的回顾性研究指出：胰岛素耐受试验和地塞米松刺激试验后获得的平均生长激素峰值完全具有可比性(分别为6.59 ± 3.59和6.50 ± 4.09 ng/ml，p 0.97)，地塞米松和胰岛素具有相似的促GH分泌能力，总体上刺激分泌能力大于精氨酸[29]。但该研究是回顾性研究，纳入的对象也没有依次进行胰岛素耐受试验和地塞米松刺激试验，存在不足。地塞米松进一步临床应用需要更多临床数据支持。

生长激素缺乏症的诊断目前是基于临床病史、生长发育学、生化检验和放射学研究。需要使用生理/药理学刺激进行生长激素分泌的激发性测试来证实GHD。目前生长激素激发试验研究可能需要注意的方向在于：基于新型实验室检验方法的激发试验诊断界值的调整、超重及肥胖儿童GHST诊断界值的分析调整、新型激发药物的研究及评价及理想GHST的指导。评估在儿童和成年之间的过渡时期诊断持续性GHD的准确和适当的激发试验。

NOTES

^*通讯作者。