摘要: 目的：观察人工肝治疗中PE与DPMAS不同序贯顺序对肝衰竭患者血清胆红素、白蛋白及凝血功能的影响。方法：回顾性分析2018.6~2019.12在淄博市第四人民医院ICU住院的50例肝衰竭患者，根据治疗方法将患者分为对照组(n = 20)、试验组(n = 30)，对照组采用PE + DPMAS治疗，试验组采用DPMAS + PE治疗。比较上机前后两组患者的血清总胆红素、白蛋白、PT活动度。结果：对照组上机治疗后胆红素、白蛋白、PT%均较上机前下降，差异有统计学意义(P < 0.05)；试验组胆红素、白蛋白较上机前下降，PT%较前上升，差异有统计学意义(P < 0.05)。下机后两组组间比较，胆红素、白蛋白、PT%差异有统计学意义(P < 0.05)。结论：DPMAS + PE和PE + DPMAS两种治疗均能有效的清除胆红素，PE + DPMAS治疗效果更好。两种治疗均能不同程度的造成白蛋白消耗，DPMAS + PE影响较小。对于凝血功能，DPMAS + PE能明显的改善凝血功能，而PE + DPMAS则造成凝血因子的丢失。
Abstract:
Objective: To observe the effects of different sequence of PE and DPMAS on serum bilirubin, albumin and coagulation function in patients with liver failure. Methods: Fifty patients with liver failure hospitalized in ICU of the Fourth People’s Hospital of Zibo City from June 2018 to December 2019 were retrospectively analyzed. According to treatment methods, the patients were divided into control group (n = 20) and experimental group (n = 30). The control group was treated with PE + DPMAS, and the experimental group was treated with DPMAS + PE. Serum activity of total bilirubin, albumin and PT% were compared between the two groups before and after operation. Results: In control group, bilirubin, albumin and PT% were decreased after treatment, the difference was statistically significant (P < 0.05). Bilirubin and albumin in experimental groups were decreased, and PT% was increased, with statistical significance (P < 0.05). There were significant differences in bilirubin, albumin and PT% between the two groups (P < 0.05). Conclusion: Both DPMAS + PE and PE + DPMAS can effectively clear bilrubin, and PE + DPMAS has a better effect. Both treatments can cause albumin depletion to varying degrees, DPMAS + PE has little effect. For coagulation function, DPMAS + PE can significantly improve coagulation function, while PE + DPMAS can cause loss of coagulation factors.
1. 前言
各种原因导致的肝衰竭是重症监护室常见病种之一，病死率高达50%⁓70% [1]，严重威胁患者的生命安全。目前肝衰竭的治疗包括传统内科治疗、人工肝治疗、肝移植治疗，但是内科保守治疗效果有限，病死率仍在60%以上[2]。肝移植虽发展迅速，但因为价格昂贵、肝源短缺等因素限制了其在临床上的应用[3]。人工肝支持系统是治疗肝衰竭的有效方法，它通过清除各种有害物质、补充必需物质、改善内环境，为肝细胞的再生及肝功能的恢复创造了条件[4]。近几年来，随着人工肝技术治疗重型肝病临床应用的不断推进，新型人工肝治疗模式——DPMAS双重血浆分子吸附系统成为临床治疗热点。DPMAS不仅可以有效降低血清胆红素水平，同时能清除肝衰竭毒素以及炎症介质，但是DPMAS不能补充凝血因子、白蛋白等[5]，联合血浆置换(PE)就能弥补该技术的劣势，二者联合治疗大大提高了肝衰竭治疗的有效率。李静[6]等研究发现，DPMAS联合PE治疗肝衰竭的有效率可达65.4%，相较单纯PE有效率44.8%和单纯DPMAS有效率44%有统计学意义。一项DPMAS、PE和PE + DPMAS对不同阶段ACLF进行综合物理治疗的NBAL有效性的对比研究中表明PE、DPMAS和PE + DPMAS治疗均有一定的改善ACLF患者的疾病指标。PE + DPMAS可显着提高28天生存率，降低轻度ACLF患者的死亡率(PE: 57.1% vs. DPMAS: 50.0% vs. PE + DPMAS: 84.6%, P = 0.026) [7]。
本研究旨在通过研究PE与DPMAS不同序贯顺序对胆红素清除效率及白蛋白、凝血因子的影响，找到最佳序贯顺序，达到最大程度清除胆红素和炎性介质，同时降低体内白蛋白损耗。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
回顾性分析2018.6⁓2019.12在淄博市第四人民医院ICU住院的50例肝衰竭患者，根据治疗方法将患者分为对照组(n = 20)、试验组(n = 30)，对照组采用PE + DPMAS治疗，试验组采用DPMAS + PE治疗。对照组男14例，女6例；年龄37⁓74岁，平均年龄(53.65 ± 12.68)岁。试验组男23例，女7例；年龄31⁓68岁，平均年龄(50.63 ± 11.93)岁。两组患者性别分布经卡方检验，P = 0.599 > 0.05，无明显差异，有可比性。患者年龄分布进行卡方检验P = 0.433 > 0.05，平均年龄行独立样本t检验P = 0.397 > 0.05，均无明显差异，有可比性。本研究经我院伦理委员会审核批准，患者及其家属对本研究知情同意，且已签署知情同意书。
2.2. 纳入及排除标准
2.2.1. 纳入标准
① 符合《肝衰竭诊疗指南2018版》[5]中肝衰竭诊断标准，临床诊断为肝衰竭的患者；② 短期内黄疸进行性加深，血清总胆红素 ≥ 10 × 正常值上限或每日上升 ≥ 17.1 mmol/L；③ 凝血功能障碍，PT活动度 ≤ 70%；④ 患者及家属知情同意并签署知情同意书。
2.2.2. 排除标准
① PLT < 5 × 109/L或存在活动性出血；② 对血浆、肝素、枸橼酸钠过敏者；③ 存在严重原发性心肺等器官功能障碍者；④ 血流动力学极不稳定者；⑤ 临床资料不全者。
2.3. 方法
2.3.1. 材料
百特血液净化机、膜型血浆分离器(楷图商贸有限公司生产)、BS330胆红素吸附器(珠海健帆生物科技股份有限公司生产)、HA330-II血液灌流器(珠海健帆生物科技股份有限公司生产)、双腔血液透析导管深静脉导管(广东百合医疗科技有限公司生产)及一次性血液过滤管路(海默医疗股份有限公司生产)。
2.3.2. 治疗方法
两组患者入院后根据病情均进行抗病毒、保肝、退黄等对症及支持治疗，患者病情稳定后进行人工肝支持，在上机前均予以右侧股静脉或右侧颈内静脉置管(视患者血管情况而定)，静脉导管用生理盐水及肝素钠预冲。使用血液净化管路将血浆分离器及BS330胆红素吸附器和HA330-II大孔树脂血液灌注装置连接，常规肝素钠生理盐水预冲，治疗抗凝方法为枸橼酸抗凝。试验组先行DPMAS治疗，血流速120⁓150 ml/h，置换量1500 ml/h，治疗时间为2小时，后序贯PE治疗，血流速120⁓150 ml/h，血浆分离速度1200⁓1500 ml/L，置换血浆1500⁓1800 ml，PE治疗前给予患者地塞米松磷酸钠注射液5 mg iv及马来酸氯苯那敏注射液10 mg im。对照组先行PE治疗，后序贯DPMAS治疗。一次治疗约4⁓4.5小时，所有患者隔日行治疗1次，治疗期间进行心电监护。
2.4. 观察指标及判定标准
比较上机前后两组患者血液结果：血清总胆红素、白蛋白、PT活动度。
2.5. 统计学方法
汇总本次研究所获得的各类数据，应用SPSS 27.0进行数据统计处理。定量资料表示为均值 ± 标准差(
)形式，数据正态分布和方差齐检验分别采用One Sample K-S检验、Fisher检验，组内比较，呈正态分布的数据使用配对t检验，偏态分布使用Wilcoxon检验；组间比较时，正态分布且方差齐的数据使用独立t检验、方差不齐时使用矫正t检验，偏态分布数据用Mann-Whitney U检验。定性资料使用卡方检验。结果均以P < 0.05代表差异存在统计学意义。
3. 结果
3.1. 两组患者的胆红素比较
治疗前两组胆红素水平对比P = 0.107 > 0.050，两组有可比性；治疗后两组胆红素均较前下降，前后对比两组均P < 0.001，有统计学意义；两组治疗后对比P = 0.016 < 0.050，有统计学意义。说明两种治疗均可明显降低胆红素，但试验组下降34.5%，对照组下降40.3%，对照组较明显。见表1。
Table 1. Bilirubin count (
, umol/L)
表1. 胆红素计数(
, umol/L)
组别 |
干预前 |
干预后 |
对照组 |
266.49 ± 79.10 |
159.18 ± 50.14 |
试验组 |
303.42 ± 77.13 |
198.82 ± 58.17 |
3.2. 两组患者白蛋白比较
经t检验，两组治疗前对比P = 0.780 > 0.050，有可比性；治疗前后对比两组均P = 0.043 < 0.050，有统计学意义；两组治疗后对比P < 0.001，有统计学意义。两种治疗方式均会造成白蛋白丢失，但对照组下降11.9%，试验组下降6.6%，试验组对白蛋白影响较小。见表2。
Table 2. Albumin (
, g/L)
表2. 白蛋白(
, g/L)
组别 |
干预前 |
干预后 |
对照组 |
32.29 ± 3.01 |
28.46 ± 2.71 |
试验组 |
32.50 ± 3.01 |
30.36 ± 3.44 |
3.3. 两组患者凝血指标比较
经t检验，两组治疗前对比P = 0.072 > 0.050，有可比性；治疗前后对比两组均P < 0.001，有统计学意义；两组治疗后对比P = 0.020 > 0.050，有统计学意义。对照组治疗出现PT%下降，试验组PT%升高，能明显改善凝血功能。见表3。
Table 3. PT% (
)
表3. PT% (
)
组别 |
干预前 |
干预后 |
对照组 |
41.45 ± 6.29 |
36.55 ± 6.86 |
试验组 |
36.9 ± 11.16 |
45.13 ± 10.12 |
4. 结论
DPMAS + PE和PE + DPMAS两种治疗均能有效的清除胆红素，PE + DPMAS治疗效果更好。两种治疗均能不同程度的造成白蛋白消耗，DPMAS + PE影响较小。对于凝血功能，DPMAS + PE能明显的改善凝血功能，而PE + DPMAS则造成凝血因子的丢失。
5. 讨论
人工肝血液净化技术治疗是治疗肝衰竭的有效办法之一，目前已经在临床得到广泛应用，并且其疗效得到广泛认可。当患者血清胆红素明显升高，或者患者面临多个问题需要同时解决，比如高胆红素、肾功能不全、水电解质酸碱平衡紊乱等，此时建议采用组合模式。DPMAS + PE是临床常用的组合模式。血浆置换(PE)是非生物型人工肝治疗的经典模式[8]，优势是能够清除毒素、同时可补充体内缺乏的白蛋白和凝血因子等[9]-[11]，但对小分子水溶性毒素清除能力差，对肝性脑病、肝肾综合征等并发症治疗效果欠佳，同时容易产生代谢性碱中毒、脑水肿、过敏反应、血源性传播疾病等副作用[12] [13]。DPMAS即双重血浆分子吸附系统，在胆红素吸附治疗的基础上增加一个可以吸附中大分子毒素的广谱血浆吸附剂，可有效吸附胆红素、胆汁酸，还可以清除体内毒素、炎性介质等，但是对白蛋白剂凝血因子等物质有一定的消耗[14]。
本研究回顾性分析了DPMAS联合PE不同序贯方式用于肝衰竭患者的临床疗效，发现DPMAS + PE和PE + DPMAS两种治疗均可有效降低血清胆红素水平，其中PE + DPMAS治疗降低明显，且与DPMAS + PE组比较有统计学意义(P < 0.05)，这与秦华等[15]研究结果一致。两组均可降低血清白蛋白水平，这与钟珊等[14]研究结果一致，考虑DPMAS其吸附蛋白和毒素之间的高亲和力还会增加白蛋白的消耗[14]。其中PE + DPMAS组下降明显，DPMAS + PE组对白蛋白影响较小，两组比较有统计学意义(P < 0.05)。DPMAS + PE组PTA较治疗前有所升高，PE + DPMAS组PTA较治疗前有所下降。本研究表明DPMAS与PE联合治疗有效清除了血清胆红素水平，节约了血浆用量。PE后序贯DPMAS治疗，可明显降低血清胆红素水平，但对白蛋白及凝血因子仍有一定消耗。DPMAS治疗后序贯血浆置换，虽胆红素清除有效率不及对照组，但此种联合方式对白蛋白及凝血因子的影响相对小。
本研究为回顾性研究，样本数据也较少，可能存在某种程度的系统误差，但DPMAS联合PE治疗总体上的疗效值得肯定，大大提高了胆红素的清除能力，减少了血浆的用量，但二者序贯顺序的有效性、安全性及生存率影响等仍需进一步前瞻性研究以证实。