1. 引言
世卫组织统计到2021年底全球现存活艾滋病病毒感染者/艾滋病患者(Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS) 3800多万，其中艾滋病病毒感染者3840万，其中有2870万人正在接受抗病毒治疗(Antiretroviral Therapy, ART) [1]。我国2021年艾滋病诊疗指南指出初治患者推荐治疗方案为2种核苷类反转录酶抑制剂(NRTIS)类骨干药物联合第三类药物治疗，第三类药物可以为非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTI) [2]。依非韦伦(Efavirenz, EFV)是第一代非核苷类逆转录酶抑制剂，也全球使用最广泛的非核苷逆转录酶抑制剂之一，用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV) 1型感染[3]，中国推荐的治疗方案之一为富马酸替诺福韦二吡呋酯片(TDF)、拉米夫定(3TC)、EFV [2]。EFV相关的不良事件，最显著的是神经精神类不良反应事件的出现[4]-[7]导致服药者的不耐受，导致中断服药的风险增加，药物依从性欠佳，最终可能存在病毒抑制情况欠佳。
2019年世界卫生组织修订建议，将600 mg EFV的使用仅归于特殊情况，将400 mg EFV与NRTI骨干作为初治抗逆转录病毒艾滋病病毒阳性成人和青少年的唯一替代一线治疗方案[8]。该研究也有提出TDF、3TC和减量EFV的联合配方固定剂量组合(FDC)是批准用于治疗HIV-1感染的单片每日片剂[9]。国外这项多国、双盲、随机性研究表明在第96周EFV 400 mg与EFV 600 mg联合TDF/FTC作为初始抗艾滋病病毒治疗以及安全性差异无统计学意义[10]。我国也有相关研究就EFV 400 mg联合TDF和3TC作为初始抗逆转录病毒方案，结果表明服用EFV 400 mg药物的患者表现出良好的病毒学和免疫学反应，且不良反应比EFV 600 mg少，400 mg EFV在中国艾滋病感染患者中有效安全[11]。我国另一项研究进展也给予EFV剂量调整提供了一定的参考[12]，该研究评估EFV 400 mg对HIV感染患者的药效学。EFV 400 mg联合TDF和3TC作为抗病毒方案，持续48周。评估不同时间点的EFV浓度和T细胞亚群以及HIV RNA载量及神经精神不良反应。该研究表明使用含EFV 400 mg的药物的患者表现出良好的病毒学和免疫学反应且不良反应少于EFV 600 mg。
EFV 400 mg在中国未广泛使用，目前中国TDF、3TC联合使用EFV 400 mg数据有限。该研究旨在评估中国艾滋病病毒感染者将TDF、3TC联合EFV 600 m调整减量至400 mg后患者的临床疗效以及安全性的研究，进而为更多的艾滋病病毒感染者提供调整用药剂量提供依据。
2. 资料与方法
2.1. 资料
选取2022年01月~2023年09月在重庆市铜梁区人民医院感染性疾病科门诊就诊的56名艾滋病病毒感染者。随机分成研究组28名和对照组28名。本研究经重庆铜梁区人民医院伦理委员会批准(审批号：2022-14)。符合《赫尔辛基宣言》的伦理准则。所有参与者均获得书面知情同意。
2.2. 纳入标准和排除标准
纳入标准为：1) 诊断为HIV感染者；2) 接受联合抗逆转录病毒治疗12个月以上；3) 年龄 ≥ 18岁。主要排除标准为：1) 不能规律服用抗病毒药物者；2) 有精神类相关疾病；3) 并严重系统性基础疾病(如痛风、糖尿病、高血压、慢性肾脏病、代谢综合征、恶性肿瘤等)；4) 哺乳期或者怀孕者。
2.3. 方法
所有参与者均接受TDF 300 mg × 30片(成都倍特药业股份有限公司) 300 mg/d、3TC 0.3 g × 30片(石家庄龙泽制药有限公司) 300 mg/d治疗。研究组联合EFV 200 mg × 90片(浙江华海药业股份有限公司) 400 mg/d；对照组联合EFV 600 mg × 30片(上海迪赛诺生物医药有限公司) 600 mg/d治疗。
2.4. 实验室检测
HIV-1病毒载量均由我院送往重庆市公共卫生就诊中心统一检测，定量限值为20 copies/mL，小于定量限制我们界定为0 copies/mL。CD4淋巴细胞检检测采用美艾利尔(德国)技术有限公司Pima Analyser的PIMA-D-008452细胞仪，血常规检测采用迈瑞公司全自动血液细胞分析仪BC-7500 CS，全自动生化分析仪检测采用西门子ADVIA 2400。所有的试剂均为相应配套试剂。通过随访以问卷调查的方式对参与者自我报告不良反应事件。所有不良反应事件均按照国家药品监督管理局(2019版)发布的量表进行记录和分级。
2.5. 统计学分析
数据以中位数四分位数范围(IQR)和数字(%)表示。分类变量采用连续变量的正态假设检验、卡方检验。未配对的连续变量采用曼–惠特尼检验U(M)，配对资料采用威尔科克森符号秩检验。P < 0.05差异有统计学意义。数据分析采用SPSS (第26.0.0版，IBM，纽约，美国)。
3. 结果
3.1. 基本情况
研究组和对照组均28名艾滋病病毒感染者，研究组28名艾滋病病毒感染者中位年龄为56岁(IQR: 42~66)，71.4% (20/28)的参与者为男性，CD4细胞计数中位数为428 cells/μL (188~579)，HIV病毒载量中位数为0 (0~0) copies/mL。对照组28名艾滋病病毒感染者中位年龄为55岁(IQR: 44~64)，67.9% (19/28)的参与者为男性，CD4细胞计数中位数为372 cells/μL (260~579)，HIV病毒载量中位数为0 (0~0) copies/mL。两组在实验开始时CD4、病毒载量、血红蛋白、淋巴细胞、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐差异均无统计学意义(P > 0.05)。见表1。
Table 1. Basic situation of HIV-infected persons in two groups
表1. 两组艾滋病病毒感染者基本情况
变量 |
组别 |
Z |
P |
研究组(n = 28) |
对照组(n = 28) |
CD4 (cells/μL) |
428 (188~579) |
372 (260~579) |
−0.008 |
0.993 |
病毒载量(copies/ml) |
0 (0~0) |
0 (0~0) |
−0.543 |
0.587 |
血红蛋白(g/L) |
140 (140~160) |
146 (135~163) |
−1.008 |
0.313 |
淋巴细胞(10^9/L) |
1.62 (1.39~2.46) |
1.65 (1.30~2.32) |
−1.164 |
0.244 |
谷丙转氨酶 (U/L) |
31.65 (19.85~60.43) |
24.4 (19.63~28.40) |
−1.426 |
0.154 |
谷草转氨酶(U/L) |
31.65 (22.88~48.75) |
26.4 (21.85~32.13) |
−1.737 |
0.082 |
肌酐(μmol/L) |
62.5 (52.25~73.75) |
61.5 (56.5~76.50) |
−0.033 |
0.974 |
3.2. 两组治疗后CD4水平、病毒载量比较
治疗后，研究组CD4水平、病毒载量、淋巴细胞、血红蛋白、肝功能、肌酐与对照组之间比较差异无统计学意义(P > 0.05)。见表2及表3。
Table 2. Comparison of CD4 level and viral load after treatment between the two groups
表2. 两组治疗后CD4水平、病毒载量比较
组别 |
n |
CD (cells/μL) |
病毒载量(copies/ml) |
研究组 |
28 |
412 (305~628) |
0 (0~0) |
对照组 |
28 |
424 (306~532) |
0 (0~0) |
Z |
|
−0.508 |
−1.633 |
P |
|
0.611 |
0.103 |
Table 3. Comparison of clinical data between the two groups after treatment
表3. 两组治疗后临床数据比较
变量 |
组别 |
Z |
P |
研究组(n = 28) |
对照组(n = 28) |
血红蛋白(g/L) |
141 (130~156) |
146 (135~158) |
−0.812 |
0.422 |
淋巴细胞(10^9/L) |
1.76 (1.34~2.20) |
1.73 (1.26~2.07) |
−1.196 |
0.442 |
谷丙转氨酶(U/L) |
33.05 (17.03~47.1) |
21.85 (18.95~30.83) |
−1.164 |
0.248 |
谷草转氨酶(U/L) |
28.1 (23.08~42.93) |
25.45 (21.1~30.48) |
−1.598 |
0.111 |
肌酐(μmol/L) |
63.5 (54.5~76.75) |
59.5 (52~70.50) |
−0.73 |
0.471 |
3.3. 两组组内治疗前后CD4水平、病毒载量比较
研究组组内比较，治疗1年后CD4水平、病毒载量差异均无统计学意义(P > 0.05)。对照组组内比较，以上指标的差异均也无统计学意义(P > 0.05)。见表4。
Table 4. Comparison of CD4 level and viral load before and after treatment between the two groups
表4. 两组组内治疗前后CD4水平、病毒载量比较
组别 |
n |
CD (cells/μL) |
病毒载量(copies/ml) |
治疗前 |
治疗后 |
治疗前 |
治疗后 |
研究组 |
28 |
428 (188~579) |
412 (305~628) |
0 (0~0) |
0 (0~0) |
对照组 |
28 |
372 (260~579) |
424 (306~532) |
0 (0~0) |
0 (0~0) |
Z |
|
|
−1.070 |
|
−1.718 |
P |
|
|
0.295 |
|
0.098 |
3.4. 两组不良反应发生情况比较
我们评估了艾滋病病毒感染者服用抗病毒药物后的不良反应。研究组的不良反应的总发生率为25% (7/28)。其中最常见的不良反应为眩晕14.286%，对照组的不良反应的总发生率为53.57% (15/28)，最常见的不良反应仍为眩晕35.714%，所有的不良反应都是轻度或中度，没有严重的不良反应事件发生。研究组不良反应发生情况显著低于对照组差，P = 0.029 (P < 0.05)差异有统计学意义。见表5。
Table 5. Comparison of adverse reactions between the two groups of HIV-infected people taking antiviral drugs [n (%)]
表5. 两组艾滋病病毒感染者服用抗病毒药物不良反应发生情况比较[n (%)]
组别 |
n |
眩晕 |
头痛 |
失眠 |
多梦 |
皮疹 |
总人数 |
研究组 |
28 |
4 (14.286) |
1 (3.571) |
1 (3.571) |
0 |
1 (3.571) |
7 (25.00) |
对照组 |
28 |
10 (35.714) |
1 (3.571) |
2 (7.143) |
1 (3.571) |
1 (3.571) |
15 (53.57) |
χ2 |
|
|
|
|
|
|
4.791 |
P |
|
|
|
|
|
|
0.029 |
4. 讨论
在这项前瞻性研究中，我们评估依非韦伦减量后对艾滋病病毒感染者的临床疗效及安全性研究。我们的研究结果表明TDF、3TC联合减量为EFV 400 mg的不良反应发生率显著减低，但是临床疗效CD4变化情况以及病毒抑制情况方面均无显著差异。因此，艾滋病病毒感染者在选择TDF、3TC联合EFV抗病毒治疗方案时可考虑将EFV调整为400 mg。
有研究表明艾滋病病毒感染者服用TDF、3TC和400 mg EFV能有效地保持药物浓度以及病毒抑制情况[13]。虽然该研究的终点时间为24周。我们的研究终点时间为1年结果表明，艾滋病病毒感染者服用TDF、3TC联合减量为EFV 400 mg的临床疗效方面CD4变化情况以及病毒抑制情况方面与联合EFV 600 mg无显著差异，这与我国之前一些研究表明联合减量为EFV 400 mg与EFV 600 mg在CD4细胞计数的变化无差异，也有相似的病毒抑制水平，与该结果相一致[14]。我国的另一项研究显示联合EFV 400 mg抗病毒治疗48周后CD4水平低于EFV 600 mg，但病毒抑制是良好[11]。这种差异可能来源于治疗开始时基线CD4水平的差异。这些结果均表明联合减量为EFV 400 mg临床疗效似乎未见明显的降低，且抗病毒治疗的有效性。
艾滋病病毒感染者给予TDF、3TC联合EFV抗病毒治疗的安全性的数据有所报道，川北医学院的一项研究包括300例HIV/AIDS成年患者，均接受替诺福韦酯 + 拉米夫定 + 依非韦伦初始高效抗逆转录病毒治疗12个月后，检测外周血中高精度HIV病毒载量、CD4+T淋巴细胞计数等指标，该研究显示替诺福韦酯 + 拉米夫定 + 依非韦伦该治疗方案针对HIV/AIDS能在短期内有效抑制患者血浆中HIV病毒复制，明显提高CD4+T淋巴细胞计数并同时具有良好的安全性[15]，广西的一项研究关于TDF、3TC联合EFV、TDF + 拉米夫定联合克力芝，齐多夫定、拉米夫定联合EFV3种高效抗逆转录病毒治疗方案的疗效的研究，发现TDF、3TC联合EFV有成本低、安全性高的优势[16]。但EFV减量后的研究报道仍较少。因此，我们评估了EFV减量后对艾滋病病毒感染者安全性研究。EFV常见不良反应有皮疹、头晕、恶心、头痛、乏力以及神经系统症状和精神症状其中包括眩晕、失眠、困倦、注意力不集中，异梦、抑郁、自杀倾向、非致命的自杀企图、攻击性行为、偏执和躁狂等[7]。我们研究表明艾滋病病毒感染者联合减量后的EFV 400 mg不良事件的总体发生率为25%，显著减低对照组53.57%。有相关研究也表明服用EFV 400 mg相比EFV 600 mg不良事件较少[17] [18]。但是各个研究的不良反应率存在着差异，这种差异可能归因于联合抗病毒治疗的艾滋病病毒感染者主观感受不同。艾滋病病毒感染者联合服用EFV 400 mg抗病毒治疗无严重不良反应事件发生，安全性良好。
本研究的不足：1) 本研究为单中心研究；2) 参与者数量较少，且以男性艾滋病病毒感染者较多，不能反映艾滋病群体的整体情况；3) 本研究艾滋病病毒感染者无合并重大疾病或特殊合并症。对于特殊人群需要进一步探索，以及希望后续通过增加参与者数量以及扩大参与者群体类别进一步观察EFV 400 mg对临床疗效以及安全性的影响。
本研究表明艾滋病病毒感染者改用减量后的EFV 400 mg联合TDF、3TC抗病毒治疗后可保持有效的病毒抑制以及机体免疫功能的恢复，同时可减少不良反应事件的的发生。
NOTES
*通讯作者。