GDF15与女性妊娠呕吐的相关性研究进展

Research Progress of Correlation between GDF15 and Female Hyperemesis Gravidarum

摘要: 妊娠呕吐(Nausea and Vomiting of Pregnancy, NVP)是女性在妊娠早期出现的早孕反应。症状的严重程度和持续时间根据孕妇个人体质等实际情况有所不同。少数孕妇呕吐反应比较剧烈导致体液失衡以及新陈代谢障碍，危及母婴生命安全。生长分化因子15 (Growth Differentiation Factor 15, GDF15)被发现在胎盘组织中特异性高表达，对维持妊娠和促进胎儿正常发育相当重要，且与妊娠呕吐关系密切。近年来国内外研究者从GDF15生理作用、遗传研究、动物试验、临床意义等不同角度去挖掘二者间的相关性。本文综述以上关于GDF15与妊娠呕吐的相关研究进展。

Abstract: Nausea and vomiting of pregnancy (NVP) is an early pregnancy reaction that occurs in women during the first trimester of pregnancy. The severity and duration of symptoms vary according to the actual conditions of the pregnant woman, such as her personal physique. A small number of pregnant women vomiting reaction is more severe, resulting in body fluid imbalance and metabolic disorders, endangering the life safety of mothers and children. Growth differentiation factor 15 (GDF15) has been found to be specifically highly expressed in placental tissue and is important for maintaining pregnancy and promoting normal fetal development, and is closely associated with hyperemesis gravidarum. In recent years, researchers at home and abroad have explored the correlation between GDF15 and GDF15 from different perspectives such as physiological effects, genetic studies, animal tests and clinical significance. In this paper, we review the research progress of GDF15 and hyperemesis gravidarum.

1. 引言

妊娠呕吐，是大多数孕妇在怀孕早期经历的不适症状，主要临床症状为食欲不振、恶心、头晕、乏力等主要以呕吐为主的孕期反应。多数患者不用处理可自行恢复，少数孕妇呕吐反应持续时间较长，可发展为妊娠剧吐，引发水电解质紊乱、酸碱平衡失调、甚至诱发妊娠期Wernick’s脑病进而危及生命[1]。其确切原因尚未完全明了，可能与多种因素有关。比如遗传因素、胎盘因素、雌孕激素变化、胃肠蠕动障碍、幽门螺旋杆菌感染、焦虑、抑郁以及生活环境，社会因素等[2] [3]。GDF15与女性妊娠呕吐之间的相关性研究近年来取得了显著的进展。GDF15作为一种作用于脑干的激素，被证实与妊娠期恶心呕吐(NVP)及其最严重形式——妊娠剧吐(Hyperemesis Gravidarum, HG)有关。

本文综述GDF15与女性妊娠呕吐之间的相关性研究，梳理其发展脉络，并展望未来研究方向。

2. GDF15的生理作用和基本特性

GDF15于1997年首次被发现，属于转化生长因子β (Transforming Growth Factor-β, TGFβ)超家族的成员之一，是由活化的巨噬细胞分泌的二聚体蛋白，其结构归纳为人类cDNA，转录过程于胎盘中高表达[4]。GDF15是一个约40 kDa的单体前体蛋白，在二聚化(Dimerize)后被裂解，产生约30 kDa的成熟二聚体，随后以未知的机制分泌[5]。循环GDF15在体内的表达随着年龄的增长而变化，目前GDF15被认为是衰老的可靠生物标志物[6]，其在百岁老人中达到约3~5 ng/mL的水平[7]。由于在胎盘中的高表达，因此妊娠期间循环GDF15的表达非常强烈，在妊娠晚期可高达60~70 ng/mL [8]。研究发现妊娠恶心呕吐及妊娠剧吐患者血清GDF15明显高于非妊娠恶心呕吐或非妊娠剧吐女性，Fejzo等[9]比较了孕12周的妊娠剧吐患者与非妊娠剧吐女性的血清GDF15水平，发现妊娠剧吐患者GDF15水平显著升高，而随着症状缓解，这一差异在2组间消失，提示GDF15过高与妊娠剧吐患者的临床症状之间存在一定联系。

3. GDF15妊娠呕吐的初步关联

地中海贫血(Thalassemia)是一种珠蛋白链(Globin Chain)比例失衡的遗传性疾病，会引起GDF15水平终生升高。有研究对于至少一次怀孕并活产的β-地中海贫血妇女进行了调查，并将结果与种族和年龄相匹配的非地中海贫血妇女进行了比较。结果显示，在地中海贫血妇女中，NVP症状的患病率明显较低，只有大约5%的地中海贫血妇女报告有恶心或呕吐，而对照组中有超过60%。所以研究推测，这种高水平GDF15可能会降低发生恶心和呕吐的风险[10] (可能与孕妇长期暴露于高水平应激状态有关)。孕妇胎盘中的GDF15水平随着妊娠进展而增加，与恶心和呕吐的发生密切相关。研究表明，GDF15可能通过调节食欲和恶心来影响孕吐，其作用机制部分通过调节GFRAL受体(仅在脑干中表达)实现[11]。此外，高脂饮食可以导致GDF15水平上升，并可能通过诱发条件性味觉厌恶来增加恶心和呕吐的发生[12]。最后，一些研究表明，GDF15可能通过与COX通路(环氧合酶COX催化花生四烯酸转化为前列腺素PG的通路)相互作用，特别是与前列腺素E2 (PGE2)的相互作用[13]，参与孕吐的调节，尽管其与COX通路的确切关系尚需进一步研究。总的来说，GDF15通过多种途径参与孕吐的发生，包括调节食欲、恶心反应以及与其他生物分子的相互作用。

4. GDF15在女性妊娠期间的表达

女性怀孕期间，GDF15的表达水平会发生显著变化。Fejzo等[10]在一项独立的孕妇队列研究中发现，在妊娠中期测量的孕妇体内循环GDF15的水平，与那些没有恶心或呕吐的孕妇相比有所升高。该研究证明了母体血液循环中较高的GDF15循环水平与NVP和HG的风险增加有关。

GDF15在妊娠呕吐中的作用机制尚不完全清楚，但已有一些研究提出了可能的途径。有研究表明认为，GDF15可作为人类进化的一种信号，向大脑传递外界环境压力，从而回避了与外界环境压力的再次接触[14]。该研究解释了为什么在某些高等哺乳动物的胎盘内，在孕早期进化表达出大量的GDF15，会导致母亲经常会有恶心呕吐现象[15]。也有研究认为，GDF15的强烈表达可以通过调节食欲，进而保护母亲和胎儿回避食源性疾病和毒素，从而在进化过程中，极大地保证了母胎的存活率，由于孕早期母体的免疫抑制状态更容易受到外来感染，故而妊娠呕吐也容易发生在孕早期，同样，GDF15水平也随妊娠进展而降低[16]。

5. GDF15与妊娠呕吐的作用机制

5.1. 动物研究

GDF15是一种公认的细胞应激生物标志物，可从胎盘和羊水中大量检测到，研究发现胎盘滋养细胞是母体血清和羊水中GDF15的主要来源，被认为可能通过抑制子宫内母源性促炎细胞因子的产生来促进胎儿存活[17]。研究发现通过一种特定的后脑受体GFRAL发出信号，缺乏GDF15的小鼠表现出由饮食引起的肥胖，这表明GDF15可能在能量平衡中发挥生理作用，GDF15水平在持续高脂肪喂养或膳食氨基酸失衡后确实会增加，实验证明GDF15的表达受综合应激反应的调节，并在这些环境下的小鼠组织中被诱导[18]。研究发现GDF15药理学给药可以引发条件性味觉厌恶，这表明GDF15可能诱导对营养应激的厌恶反应[18]，间接表明了GDF15与妊娠呕吐的一定关联。

5.2. 遗传学研究

5.2.1. 非妊娠状态下

Fejzo等[10]为了系统地检验非怀孕状态下循环GDF15与HG风险之间的因果关系，在欧洲进行了一项大样本(n = 18184)的循环GDF15的全基因组关联研究，使用顺式蛋白数量性状位点(pqtl)进行了孟德尔随机化分析发现，两个HG风险等位基因(rs45543339和rs1054221)在非妊娠状态下与较低的GDF15相关(rs45543339: β = −0.34 s.d, 95% CI [−0.36, −0.32]; rs1054221: β = −0.34 s.d, 95% CI [−0.36, −0.31])。观察到非怀孕状态下循环GDF15增加可降低HG风险(OR = 0.70; 95% CI [0.65~0.76])。在GDF15位点观察到两个共定位信号(rs45543339和rs12277310)，和上述HG风险等位基因信号相对应。其中两个HG风险升高等位基因都与非妊娠状态下GDF15的降低有关。因此，从对GDF15遗传变异的研究来看，在非怀孕状态下，体内较高的循环激素水平似乎与预防HG有关[10]。

5.2.2. 妊娠状态下

研究发现[19]，GDF15基因与孕吐(HG)存在关联。实验发现，GDF15在细胞模型中的表达与HG相关的风险等位基因(rs1058587，C等位基因)一致增加，这表明GDF15水平与HG呈正相关[19]。此外，GDF15与孕早期胎盘发育相关，而HG与胎盘有关，进一步暗示了GDF15与HG的可能关系。另一项由Fejzo等人进行的研究[19]，妊娠并发症的二元(HG)表型和HG相关的顺序表型(NVP的严重程度)的全基因组关联研究(GWAS)，结果显示有两个基因座chr19p13.11和chr4q12在关联分析中脱颖而出达到全基因组的显著水平(p < 5 × 10⁻⁸)。这两个基因座涉及的基因分别是GDF15和IGFBP7，已知它们参与了胎盘形成、食欲调节和虚弱症。尽管需要进一步研究证实GDF15在妊娠期恶心和呕吐中的作用，但这项GWAS为了解该疾病的遗传风险因素提供了重要见解[19]。

GDF15被认为通过直接作用于中枢神经系统发挥其厌氧性作用。全身给药与下丘脑弓状核(Arc)、下丘脑室旁核(PVN)和脑干后脑区(AP)神经元的激活有关[20]。有实验表明病毒介导的GDF15在下丘脑中基底核的多度表达导致了严重的厌食症和体重减轻[20]，GDF15通过食欲调节作用，可能是引起妊娠恶心呕吐及妊娠剧吐的原因之一。基于全外显子测序的研究通过对大量样本进行基因组学分析，发现了与妊娠剧吐(HG)相关的新变异，唯一达到外显子组显著性(p < 10⁻⁶)的变异是GDF15中的rs1058587 (等位基因p = 9.98 × 10⁻¹¹，显性基因p = 1.14 × 10⁻⁸) [21]。研究表明GDF15基因存在与HG相关的罕见变异，同时研究还揭示了GDF15变异位点rs1058587在不同族群中的遗传特征，并指出部分变异导致了蛋白质结构上的改变[21]。这些发现为理解HG的遗传机制提供了重要线索，进一步验证了GDF15在HG发病中的关键作用。GDF15基因与妊娠剧吐(HG)的关联改变了领域内关于该病病因的主流假设。传统假设认为人绒毛膜促性腺激素(hCG)在HG的发生中起关键作用，但基因组关联研究(GWAS)保留这一假设外，还发现GDF15基因与HG密切相关，同时GDF15基因突变可导致HG [21]。这一发现不仅改变了疾病病因的认知，也为HG的预测、诊断和治疗提供了新的方向和可能性。

6. GDF15与妊娠呕吐相关性的临床意义

妊娠呕吐的首选药物是抗组胺药物，如多吡拉明、二甲苯胺、美克洛嗪和普鲁马星[22]。这些药物主要通过阻断呕吐中枢中的组胺H1受体，从而抑制恶心和呕吐[22]。

Fejzo等[10]基于大量研究结果观察提出GDF15对预防和治疗HG具有明显的意义，正常妊娠期间GDF15的急剧上升可能是导致HG的必要因素。由此推论，阻断孕妇GDF15的作用对于患有HG的女性来说应该是一种非常有效的治疗方法。在临床应用中，重组GDF15的安全性，已经在一期临床试验中得到证实，可以在妊娠前以低剂量给药，以诱导GDF15/GFRAL脱敏，该试验主要用于短期及妊娠期外治疗，具有一定局限性[23]，未来需要进行大规模、多中心的临床试验研究以明确更多关于人类GDF15脱敏的剂量反应和时间过程的信息。另外，有研究发现二甲双胍可提高人类GDF15水平[24]，并可作为HG的预防药物进行测试。在非人类灵长类动物试验中，顺铂等药物引起GDF15的急性增加从而导致呕吐，通过阻断GDF15可明显降低其呕吐[25]。Sanger等[26]研究多种药物通过抑制呕吐或者增加胃排空的方式治疗胃轻瘫，比较更加合理的阻断途径、筛选更加优秀的胃排空机制。采用5-HT3、D2、H1拮抗剂、阿米替林，去甲替林等药物进行评价，提出使用受体激动剂或GDF15等新靶点能得到更加准确的客观评估。

总之，了解GDF15与妊娠呕吐的相关性具有重要的临床意义。通过监测孕妇血清中GDF15的水平，可以预测妊娠呕吐的发生风险和程度，为早期干预和治疗提供依据[8]。其次，针对GDF15及其受体的研究可能为开发新的妊娠呕吐治疗方法提供新的靶点[27]。例如，通过调节GDF15的表达或阻断其与受体的相互作用[28]，可能有助于减轻妊娠呕吐的症状。

7. 结语

综上所述，GDF15与女性妊娠呕吐之间存在密切的相关性。随着对GDF15在妊娠期间表达变化和作用机制的深入研究，可以有望更好地理解妊娠呕吐的发生机制，并为妊娠呕吐的预防和治疗提供新的策略。未来的研究可以进一步探讨GDF15与其他激素或信号分子的相互作用，以及其在不同妊娠阶段和个体差异中的表达变化，为妊娠呕吐的个体化治疗提供更多依据。

NOTES

^*通讯作者。