中医药治疗不同证型非酒精性脂肪性肝病的研究进展

Research Progress on Traditional Chinese Medicine in Treating Different Syndromes of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

摘要: 中医药治疗非酒精性脂肪性肝病取得了一定成效，但NAFLD形成的中医病机复杂，主要分为4种证型，不同证型，治疗方法亦不同，通过查阅相关文献，本文论述近年来中医药在治疗不同证型NAFLD方面的研究进展。

Abstract: Traditional Chinese medicine has achieved certain results in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease. However, the traditional Chinese medicine pathogenesis of NAFLD is complex and is mainly divided into 4 syndrome types. Different syndrome types have different treatment methods. By reviewing relevant literature, this article discusses the research progress of traditional Chinese medicine in treating different types of NAFLD in recent years.

1. 引言

非酒精性脂肪性肝病(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变(Non-Alcoholic Hepatic Steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepatitis, NASH)、肝硬化和肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC) [1] [2]。NAFLD不仅可以导致肝病残疾和死亡，还与代谢综合征(Metabolic Syndrome, MetS)、2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)、动脉硬化性心血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关。NAFLD的中医病名为“肝癖”，病因为饮食不节、劳逸失度、情志失调、久病体虚、禀赋不足，病位在肝，涉及脾、肾等脏腑，脾虚运化失常为病机之根本，痰饮、湿热、瘀血为主要病理因素[3]。非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识(2023)将肝癖的证型分为4种，即：肝郁脾虚证、湿浊内停证、湿热蕴结证、痰瘀互结证[3]。本文通过总结中医药治疗4种证型的肝癖，从而探讨中医治疗的临床优势。

2. 肝郁脾虚证

此型为情志失调，肝气郁结，肝气乘脾，脾失健运，精微物质输布异常，反化为水湿痰饮，治当疏肝健脾。冯丽辉等[4]研究发现柴苓术芍饮(柴胡、当归、芍药、白术、茯苓、炙甘草、煨生姜、薄荷，泽兰、决明子、丹参、山楂、垂盆草、五味子)能使肝郁脾虚型NAFLD大鼠肝组织SOD活性升高明显，MDA含量、肿瘤坏死因子(TNF-α)及白介素-1β (IL-1β)含量及其蛋白表达降低明显，从而改善肝郁脾虚型NAFLD大鼠肝脏氧化应激损伤，降低炎症因子表达。乔会秀等[5]发现逍遥散合调脂方(金钱草20 g，丹参、黄芪各15 g，茯苓、丝瓜络、决明子各12 g，当归、炒山楂、炒白术、炒白、芍各10 g，柴胡、茵陈蒿各9 g，沉香曲8 g，炒枳壳、生甘草、川芎、三七花各6 g，荷叶、红花各5 g)治疗NAFLD (肝郁脾虚型)的效果显著，可有效改善患者临床症状，降低其血清LEP、LPS、NSF-1水平，调节患者糖脂水平，改善其肝脏功能，且安全性较高。刘二兰等[6]采用疏肝健脾法结合穴位埋线治疗青少年非酒精性脂肪肝(肝郁脾虚型)，发现中医症候(胁肋胀痛、腹胀不适、乏力倦怠、食少纳呆、便溏)积分、肝功能指标(ALT、AST、GGT)水平、脂代谢指标(TC、TG、LDL-C)水平和炎症因子(IL-6、IL-8、TNF-α)水平均降低，HDL-C水平升高。李铁强等[7]研究发现当归芍药散(当归10 g，白芍15 g，茯苓10 g，白术10 g，泽泻15 g，川芎10 g)联合运动疗法能降低非酒精性单纯性脂肪肝(肝郁脾虚证)ALT、AST、GGT、TG、TC水平及肝脏CAP值、BMI值。谢维宁等[8]研究发现柴胡疏肝散(柴胡15 g，陈皮10 g，川芎15 g，香附15 g，枳壳15 g，芍药15 g，甘草10 g)能降低肝郁脾虚型非酒精性脂肪肝患者BMI，ALT，AST，TC，LDL-C，GGT，升高HDL-C，降低IL-6，TNF-α，IL-1β，TLR-4，CAP及LSM，肠道菌群方面，双歧杆菌及乳杆菌丰度显著升高，而大肠埃希菌及肠球菌丰度则显著下降。

3. 湿浊内停证

脾虚为NAFLD的根本病机，脾虚则运化失常、统摄失司，化生浊邪，停聚中焦，发为本病，治当祛湿化浊[3]。高晓慧等[9]研究发现参芪降脂汤(党参20 g、黄芪20 g、佛手30 g、苍术30 g、薏苡仁30 g、泽泻10 g、焦山楂30 g、虎杖10 g、枳实6 g)对缓解湿浊内停证代谢相关脂肪性肝病患者的中医症状，调节肝功能和血脂，降低脂肪肝程度的整体效果，要优于服用多烯磷脂酰胆碱胶囊。洪丹等[10]采用五苓散加味(泽泻15 g，猪苓10 g，茯苓10 g，白术10 g，桂枝10 g，薏苡仁20 g，陈皮10 g，法半夏15 g)治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病，发现在改善BMI指数、肝脏B超、CAP值、肝功能、血脂水平、中医证候疗效方面均优于对照组(维生素E软胶囊 + 二甲双胍片)。徐兴龙[11]发现祛湿化浊汤(茯苓15 g，白术10 g，泽泻6 g，陈皮10 g，郁金15 g，五味子10 g，僵蚕10 g，山楂15 g等)对湿浊内停型非酒精性脂肪肝病有保肝降酶、调节血脂功能。郑珏[12]研究发现在运动 + 饮食作为基本干预方式下，采用推拿拍打操联合耳穴贴压干预轻度非酒精性脂肪肝(湿浊内停证)，能清除肝内脂肪蓄积，降低ALT、AST、GGT及BMI。

4. 湿热蕴结证

随着疾病的进展，浊邪停聚中焦日久，郁而化热，出现湿热内蕴，病机由虚转实，虚实夹杂，治当清热化湿。郑丁[13]研究发现加味茵陈五苓散(茵陈20 g，猪苓15 g，茯苓15 g，泽泻15 g，生白术15 g，桂枝10 g、白扁豆10 g、炒麦芽15 g、生山楂15 g、陈皮10 g)能够改善湿热蕴结证NAFLD患者临床症状、肝功能、血脂水平、IR及糖耐量，对改善体重指数及腰臀围无明显作用，提高血清FGF21水平；其作用机制可能通过降低肝脏miR-34a表达，进而上调PPAR-α、FGF21的表达。刘巧红[14]研究发现中药复方祛湿化瘀方(茵陈16 g，田基黄12 g，虎杖12 g，姜黄8 g，生栀子8 g)能够有效降低NAFLD湿热蕴结证患者血清肝酶ALT、GGT水平及影像学下肝脏脂肪含量，改善NAFLD湿热蕴结证患者中医证候及证候相关临床症状，且在降低血清GGT水平、中医证候积分及改善中医症状大便黏腻不爽评分方面优于阳性对照药当飞利肝宁胶囊；并能纠正NAFLD湿热蕴结证患者肠道菌群的结构紊乱。袁庆亮等[15]研究发现与单纯常规西药治疗方法相比，柴胡化浊饮(柴胡10 g，法半夏10 g，黄芩10 g，枳实10 g，虎杖10 g，生白芍20 g，半枝莲10 g，绞股蓝10 g，生山楂10 g，丹参10 g，炙甘草10 g)联合常规疗法治疗NAFLD老年患者效果满意，且能更好地改善临床症状、血管凝血条件、动脉硬度等，从而降低老年患者心脑血管疾病发生的风险，把针对NAFLD治疗合并到全身脂质代谢相关疾病的治疗上，体现了中医治病的整体观和“治未病”理念。王争艳等[16]研究发现大黄利胆片能降低非酒精性脂肪性肝病湿热蕴结证患者ALT、AST、LDL-C、TC、TG、IL-1β、IL-18及湿热蕴结证证候评分，升高HDL-C、IL-1RA，肠道双歧杆菌、乳酸杆菌显著高于对照组，大肠杆菌明显低于对照组。杨书山等[17]研究发现化滞柔肝颗粒(茵陈，决明子，大黄，泽泻，猪苓，山楂，苍术，白术，陈皮，瓜蒌，女贞子，墨旱莲，枸杞子，小蓟，柴胡，甘草)可改善湿热蕴结型非酒精性脂肪肝临床证候，保护肝功能，促进血脂好转，降低患者血清β-arrestin-1和升高OCN水平。

5. 痰瘀互结证

先天禀赋不足，或久病及肾，肾精亏虚，病机又由实转虚，气化失司，痰浊不化，内结阻滞气机，气滞血瘀，瘀血阻络，痰瘀互结，治当活血化瘀，化痰散结。张金付[18]采用橘丹汤(橘皮12 g、丹参18 g、荷叶15 g、决明子15 g、川芎12 g、泽泻18 g、海藻12 g、山楂12 g、柴胡9 g)治疗痰瘀互结证型非酒精性脂肪肝，发现其能改善患者血脂、肝功能指标。邓芳等[19]发现六君子汤合膈下逐瘀汤加减治疗能降低痰瘀互结型非酒精性脂肪肝患者中医证候积分、ALT、AST、GGT、TC、TG 水平。张思淼等[20]发现当飞利肝宁胶囊加中药茶饮(太子参、葛根、茵陈、丹参、荷叶、金银花各10 g，玫瑰花6 g，山楂和鸡骨草15 g)能降低非酒精性脂肪肝痰瘀互结证患者HDL-c、LDL-c、TC、TG、GGT、AST、ALT、HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN水平。郭召平等[21]发现化痰助运通络方(苦参15 g，虎杖15 g，玉米须30 g，皂角刺10 g，威灵仙10 g，丹参15 g，红花10 g)能改善痰瘀互结型非酒精性脂肪肝患者临床症状、部分肝功能指标、血脂及血清肝纤维化等指标。

6. 讨论与展望

随着饮食习惯、生活方式的改变，NAFLD已成为我国第一大慢性肝病，大陆地区成年人NAFLD总体患病率已达29.88% [22]，可导致肝硬化乃至肝癌，严重危害人民生命健康。因此，如何有效地防治非酒精性脂肪性肝病成了临床中急需解决的一个重要难题。本病的治疗目标在于纠正代谢紊乱，减少肝脏脂肪沉积，阻止肝病进展和最小化心血管风险。西医治疗主要是生活方式干预(调整饮食结构和减重)、代谢综合征治疗及保肝抗炎药物。严重肥胖患者及肝移植术后NAFLD复发的患者可以考虑代谢手术。肝移植适用于NAFLD相关终末期肝病和肝细胞癌患者[3]。

NAFLD中医病名为“肝癖”，根本病机为脾虚，治疗当以健脾化湿为基础。并根据疾病特定时期的病机特点，采用祛湿化浊、清热化湿、化瘀散结等治法。当注意，临床复合证型常见[23]，应不囹于脾虚、痰湿、瘀血之限，在“证”病机的基础上，加深对“病”病机的认识，以提高中医药治疗NAFLD的临床疗效，提升中医药防治NAFLD的学术水平。现代中医名家有很多NAFLD的临床经验，比如张磊认为涤除浊邪应从治肺入手，开流澄源，清肺化浊，恢复肺主治节功能，以绝生浊之源，主方为苇茎汤[24]。周仲瑛认为应从脂浊内聚、痰瘀痹阻、水湿内停入手，采用燥湿化痰、活血利水之法，临证多以苍术、茯苓、泽泻等燥湿健脾利水，制南星、法半夏、莱菔子等化痰祛湿，鬼箭羽、马鞭草、生山楂等活血祛瘀，同时配伍天仙藤、路路通等通络药以加强利水之功[25]。李振华认为NAFLD属痰饮为患，治疗当从脾论治，临证验方多以白术、茯苓、泽泻、玉米须健脾利湿；桂枝振奋脾阳，助膀胱之气化以通阳利湿；旱半夏、橘红、厚朴、砂仁等理气燥湿，祛痰导滞；山楂、鸡内金消积化瘀；桃仁、丹参、莪术活血化瘀[26]。罗凌介认为脂肪肝当分期辨治，早期多为肝郁脾虚证，当以疏肝健脾为主；中期肝郁脾虚迁延反复，病情进展，水湿内停，聚而生痰，辨证当为痰湿内停；若湿浊不化，郁而化热，当辨证为湿热蕴结；疾病后期气滞血瘀、痹阻肝脉，辨证则为瘀血阻络，治以祛瘀通络，兼顾扶正[27]。

除中药内治外，中医外治法亦取得一定疗效，比如针刺和埋线疗法是目前循证医学证据最为丰富的外治疗法。中医药治疗NAFLD安全有效，有效性主要体现在三方面：一是明显改善症状；二是显著保肝降酶作用；三是长期治疗或可病理逆转脂肪肝。但缺乏多中心、大量本的临床研究，无法形成高质量的循证医学证据[28]。未来，中医药治疗NAFLD的研究可参考国内外权威指南规范进行设计和实施，并选择公认的结局指标，同时提高研究方案和结果报告的透明度，不断丰富中医药治疗NAFLD的循证医学体系。

基金项目

2021年台州市社会发展科技计划项目(21ywb90)。

NOTES

^*通讯作者。