脑电图在认知功能障碍疾病早期筛查中的应用价值

Electroencephalogram in the Application Status of Cognitive Function Disorder

摘要: 认知功能障碍疾病是一种神经系统退行性疾病，起病隐匿，不易被发现，发现时多已处于痴呆阶段，而痴呆尚无有效治疗手段，因此早期对认知功能障碍疾病患者进行筛查及干预尤为重要。目前，对认知功能障碍疾病的早期筛查主要采用神经心理学测试与医学生物学相结合的方法，但无法实时反馈神经功能变化，因此探寻一种简便易行、融合客观生理指标的筛查方法势在必行。脑电图(Electroencephalogram, EEG)，是一种无创的、非侵入性的、准确率较高的检测手段，可记录大脑皮层的电生理活动，对早期筛查认知功能障碍疾病具有重要意义。本文通过对既往文献进行汇总、分析，进一步明确了脑电在认知功能障碍疾病早期筛查中的价值，以期为临床工作提供新思路。

Abstract: Cognitive dysfunction is a neurodegenerative disease that has an insidious onset and is difficult to detect. Most patients are already in the stage of dementia when they are discovered. Due to dementia has no effective treatment, it is especially crucial to recognize and intervene in patients with cognitive dysfunction at an early stage. Neuropsychological testing and medical biological tests are two of the current early detection procedures for cognitive dysfunction, although both have drawbacks and are not appropriate for early detection. The cerebral cortex’s electrical activity can be recorded using electroencephalography, a non-invasive, highly accurate, and reasonably priced test that is crucial for the early detection of disorders that cause cognitive dysfunction. By summarizing and analyzing prior material, the relevance of EEG in the early screening of disorders causing cognitive dysfunction is further explained in this study with the goal of generating fresh clinical research ideas.

1. 引言

认知功能障碍疾病是指由于各种原因导致的认知功能损害，是一种神经退行性疾病，包括主观认知功能障碍(Subjective Cognitive Decline, SCD)、轻度认知功能障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)以及阿尔茨海默病(Alzheimer Disease, AD) [1]。《前驱期阿尔茨海默病的简易筛查中国专家共识(2023年版)》已明确指出，脑电生理学检查可以辅助早期识别认知功能下降疾病，对认知功能障碍疾病的早期筛查具有重大价值[2]。当前认知功能障碍疾病的早期筛查仍以神经心理学量表为主，但是由于地域文化的差异及对受试者文化水平的限制，导致大量老年人无法参加早期筛查，造成病情延误[3]，因此通过脑电生理学检查可以有效协助识别认知功能障碍疾病的患者，降低向阿尔茨海默病的转化率。脑电图作为一种无创、非侵入性、准确率较高且相对便宜的检测手段[4] [5]，在国外已被较多应用于认知功能障碍领域，但国内仍处于初级阶段。本文通过对既往文献的整理，明确此技术在认知功能障碍疾病中的应用现状，旨在为我国认知障碍早期筛查临床实践提供依据。

2. 认知功能障碍相关概述

2.1. 认知功能障碍脑病理机制

认知功能障碍疾病是一个连续疾病谱，其病理改变主要表现为β淀粉样蛋白沉积，相关研究显示β淀粉样蛋白在前额叶、颞顶叶、楔前叶等区域最先沉积，以影响大脑功能的完整性[6]。患有此类疾病的人群多存在脑血流量减少及区域性脑低灌注状态的问题，导致神经元缺乏营养，同时降低了对蛋白以及神经毒性产物的清除，进一步加速了病情的恶化。认知功能障碍人群还伴有多区域性的大脑萎缩，如海马、内嗅皮质、灰质萎缩，白质纤维连接被破坏等[7]。病理性大脑萎缩，淀粉样蛋白沉积以及tau蛋白异常磷酸化形成神经元纤维缠结可改变突触前后的神经传递机制，使得异常钙离子流入神经元，导致神经元兴奋性异常、节律模式改变、神经元缺失等[8]。

2.2. 脑电图原理及常用工具

脑电图(Electroencephalogram, EEG)是应用精密的仪器，从头皮上将脑部的自发性生物电位加以放大记录而获得的图形，记录脑电细胞群的自发性、节律性电活动。根据脑电波频率可划分为4个波段，即α (8~13 Hz)、β (12~30 Hz)、δ (0.5~4 Hz)、θ (4~8 Hz)。脑电图反映了大脑皮层锥体细胞产生的突触后电位总和，可实时反馈大脑突触功能，从而实时反馈大脑的功能状态[4] [5]。因此，应用EEG早期识别认知功能障碍人群具有一定优势。目前，已有较多研究者通过不同算法分析认知功能障碍人群的脑电信号，多维度反映该类人群的认知状态，并建立各种风险预警模型，这对于认知功能障碍疾病早期识别具有重大意义[9]。当前常用的脑电测量工具为脑电图仪，从便携性角度来看，主要分为落地式脑电图仪与便携式脑电图仪。因受研究地点的局限，便携式脑电图仪越来越受到研究者的青睐。国内外已有较多高校与公司针对不同患病人群设计了不同种类的便携式脑电图仪，如2013年比利时基础研究中心IMEC与霍尔斯特中心合作，设计了适用于癫痫患者的耳机式脑电采集设备，只需将其戴在头部即可检测大脑活动[10]。2015年美国Neuro Sky公司推出了Mind Wave Mobile脑立方系列耳机，仅需通过前额叶脑电信号的采集，就可以评估受试者的注意力状态[10] [11]。但是尚未探寻到针对认知功能障碍人群设计的便携式脑电图仪。

3. 脑电在认知功能障碍人群中的应用效果

近年来脑电已被逐步应用于认知功能障碍人群早期筛查中。其中静息态脑电图(Resting State Electroencephalogram, rsEEG)、事件相关电位(Event-Related Potential, ERP)分别监测受试人群在静息态和任务态时大脑功能状态，从不同角度反映了受试者的认知情况，基于此构建风险预测模型能够更加高效、准确的筛查出认知功能受损的人群[12]。

3.1. rsEEG与认知功能障碍疾病

rsEEG是指在非任务的静息闭眼或睁眼状态下头表脑电的活动。认知功能障碍人群静息状态下的脑电信号，主要表现为慢波化、去复杂化、去同步化以及神经调节的缺陷[13] [14]。正常人的脑电波主要由四种波段组成，即α、β、δ、θ [15]。

3.1.1. α波

α波是人在清醒、安静时EEG记录的主要频率，在枕叶和顶叶最为显著。静息α波是认知神经的重要信号，对人的高级认知功能极为重要，并且与情感加工密切相关。Smailovic等的研究表明，认知功能障碍疾病患者rsEEG的α功率下降[16]，α波节律的下降也代表着受试者注意力的减退[17]。同时α波功率与简易精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)的分值呈显著正相关，说明α波功率大小与认知功能密切相关，是评测认知功能变化的一个重要指标[18]。

3.1.2. β波

β波通常被认为是大脑皮层活跃的表现。Neto等人的研究发现，相较于正常老年人，AD组和血管性痴呆(VaD)组β功率普遍下降[19]。Gianotti等人的研究也证实了AD 患者会出现β1、β2和β3波段的功率降低[20]。这些证据暗示β波功率可能成为认知功能障碍疾病进程的潜在标志物。

3.1.3. δ波

δ波是频率最慢，波幅最大脑电波。Babiloni等人的研究显示，相较于正常老年人，AD和VaD患者的δ功率均较高[21]。与一项荟萃分析结果一致，相较于正常老年人，AD患者的全脑绝对δ功率显著增高，但全脑相对δ功率差异无统计学意义[22]。因此未来仍然需要进一步讨论，探寻δ波功率在认知功能障碍早期的变化，以期成为前驱认知衰退的敏感指标。

3.1.4. θ波

近年来有研究证实θ振荡与人的记忆、认知功能密切相关，在认知功能障碍疾病患者中能够监测到θ波功率的升高。高利等研究证实，与正常老年人相比MCI患者各脑区的θ频段相对功率均显著增高[18]。此外有学者认为患有认知功能障碍疾病的患者脑血流灌注量下降，从而导致神经细胞代谢速度降低，因此会导致脑电波频率减慢，出现慢波(θ波或δ波) [23]。因此，θ波对于区分正常老年人与认知功能障碍患者具有较高的临床价值，有望成为认知功能障碍疾病的早期标志物[24]。

除了单个波段的功率值发生变化，多个波段的相对功率比值对认知功能障碍疾病的早期筛查也具有较好的特异性和敏感度，如θ/α、δ/α、α/δ、(δ + θ)/(α + β)的功率比等。研究表明，在血管性痴呆(VaD)患者中(δ + θ)/(α + β)与神经心理学量表评分结果成反比，(δ + θ)/(α + β)比值越大，提示疾病越严重[25]。但未来仍然需要进一步探索，以期发现敏感度更高的指标。

3.2. ERP各成分与认知功能障碍疾病

事件相关电位(ERP)是指外加一种特定的刺激，作用于感觉系统或脑的某一部位，在给予刺激、撤销刺激或当某种心理因素出现时，脑区所产生的电位变化，是认知加工评估常用的手段之一，反映了认知过程中大脑的神经电生理变化，与大脑对刺激信息处理过程有关[26]。常用的ERP成分包括P50、N170、MMN、P300、N400，根据各成分的潜伏期及振幅能够检测出认知功能的细微变化。

3.2.1. P50

P50是中潜伏期听觉诱发电位，是由听觉刺激开始后，在头皮表面记录的50 ms的听觉神经通路的电位变化[27]。有研究显示，随着年龄的增长P50的波幅越高，患有认知功能障碍疾病的患者较正常人波幅更高[28]。李晓裔等人组织的研究中发现MCI组的P50波幅显著高于正常老年人组[29]。

3.2.2. N170

N170是面部结构编码和构型信息的提取指标，在刺激呈现大概170 ms达到峰值，是位于枕区的负电位[30] [31]。早期认知功能障碍疾病患者主要表现为记忆力下降，但随着病情的进一步发展，在认知功能障碍疾病中期，患者往往表现为语言与视空间能力的下降，特别是存在面孔识别障碍。有研究发现，与正常人相比认知功能障患者处理面部图像的速度更慢，精准度更低；此外相较于女性，男性认知障碍疾病患者的N170潜伏期长，面部情绪任务处理速度慢，准确性低[32]。N170的异常表明患者存在人脸面孔的认知与加工障碍，是区分健康人与认知功能障碍疾病患者的神经电生理标志物。

3.2.3. MMN

失匹配负波(Mismatch Negativity, MMN)是重复标准刺激的序列减去偏差刺激的ERP获得的波形的负成分[33]。MMN最初被发现在听觉诱发试验中，反映了受试者对偏差刺激的自动处理能力。与健康人相比，认知功能障碍患者MMN的波幅降低，潜伏期延长[34]，反映了认知功能障碍疾病患者更容易分心。此外MMN波幅的下降与语言学习能力成正比，MMN波幅越低，表明语言学习能力越差[35]。这些证据暗示了MMN对认知功能障碍疾病患者的鉴别诊断存在一定的价值。

3.2.4. P300

P300是在刺激呈现后300 ms出现的正成分，与人脑的高级心理认知活动密切相关，在认知功能障碍疾病的早期筛查中被广泛应用。P300成分分为P3a和P3b，P3b多由经典的oddball范式诱发，由标准刺激与偏差刺激组成，受试者需要对偏差刺激做出判断。研究发现，认知功能障碍疾病患者的P300潜伏期延长，波幅降低，并且认知测评得分越低，P300的潜伏期越长[36]。因此P300振幅越低，潜伏期越长，暗示受试者整体认知功能越差，特别是与记忆力、执行力等维度相关性更强[37]。因此P300对于区分正常老年人与认知功能障碍患者具有较高的临床价值[38]。

3.2.5. N400

N400与语言加工能力密切相关，是在刺激呈现后400 ms左右的负波，可以作为语义启动的神经生理指数。语义记忆损伤是认知功能障碍患者的主要表现之一，并且有研究证明MCI和AD患者可出现N400的波幅降低，潜伏期延长[39]。在未来的研究中需要更好的应用该神经电生理指标，从而降低认知功能障碍疾病的发病率。

3.3. 其他

当前线性动力学指标脑电功率频谱与ERP在临床上应用较为广泛，但是有研究者发现人脑是一个复杂的、具有较高特异性的非线性动力学系统，因此线性动力学指标不完全适合检测人脑的状态。目前非线性动力学在认知功能筛查领域仍处于初步探索阶段，应用较多的指标有[40]：复杂度(近似熵[41]、多维熵[42] [43]、L-Z复杂度[44]等)、相关维数等。且已有研究表明，认知功能障碍患者的脑电复杂度下降，应用该指标可很好的区分AD患者与正常老年人，但是尚不能准确区分MCI与正常老年人，因此未来仍然需要进一步探索非线性指标在认知功能障碍疾病早期筛查中的应用价值。

4. 总结与展望

认知功能障碍疾病患者在早期就会出现脑部结构与功能的改变，EEG是一种能够快速捕捉大脑电生理信号的非侵入性检测工具，对认知功能障碍疾病的早期筛查具有重要意义。目前已有学者探究了认知功能障碍人群的特异性脑电指标，如α、β功率降低、δ、θ功率增加等，但是尚未形成完整的证据链条。此外目前的脑电测量工具仍有一定的改进空间，如导联数量多导致佩戴时间长等问题，都加大了临床研究难度，因此设计针对认知功能障碍人群的脑电图仪至关重要。未来应进一步研究脑电各成分与各个脑区的关系，以及融合多生理信号建立早期预测模型，探寻认知功能障碍疾病的早期发现的关键点，为早期筛查、干预效果监测提供新思路，从而延缓认知功能障碍疾病的发展，降低痴呆的发病率，对减轻家庭与社会负担具有重要价值。

基金项目

江苏省社会科学基金项目，编号：20GLB018；国家自然科学基金面上项目，编号：72174095；江苏省社会发展面上项目，编号：BE2022802。

NOTES

^*通讯作者。