天麻钩藤饮防治高血压病的研究进展

Research Progress of Tianma Gouteng Decoction in Prevention and Treatment of Hypertension

摘要: 高血压是临床常见的一种慢性疾病，同时也是多种心脑血管疾病的重要危险因素，尤其会增加心梗或脑卒中的发病风险。目前，西医治疗主要以利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂为主，但其药物多具有肝损肾损等副作用。而中药具有多成分、多靶点、整体调节的优势，能够有效地降低副作用，保护靶器官，提高生活质量。近年来，天麻钩藤饮在治疗心血管疾病尤其是高血压病上取得了较好的疗效。临床中常用天麻钩藤饮治疗高血压病，该文就天麻钩藤饮防治高血压病的研究进展进行综述，为后续深入研究奠定基础。

Abstract: Hypertension is a common chronic disease in clinic, and it is also an important risk factor for many cardiovascular and cerebrovascular diseases, especially increasing the risk of myocardial infarction or stroke. At present, Western medicine treatment is mainly based on diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, β-blockers, calcium channel blockers, but most of its drugs have side effects such as liver damage and kidney damage. Traditional Chinese medicine has the advantages of multi-component, multi-target and overall regulation, which can effectively reduce side effects, protect target organs and improve the quality of life. In recent years, Tianma Gouteng Decoction has achieved good results in the treatment of cardiovascular diseases, especially hypertension. Tianma Gouteng Decoction is commonly used in clinical treatment of hypertension. This article reviews the research progress of Tianma Gouteng Decoction in the prevention and treatment of hypertension, and lays a foundation for further research.

1. 引言

高血压病是以体循环动脉血压增高为主要特征，可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征[1]。随着现代生活节奏的加快和人们生活方式的改变，高血压病已成为全球范围内的公共卫生问题，也是中国面临的重大公共卫生问题[2]。我国高血压流行病学调查的结果显示，2015年中国18岁以上人群中已有2.45亿的高血压患者，2017年中国有254万人死于收缩压升高，高血压患病率呈逐年增长趋势，从1959年的5.1%增长到2015年的23.2%和2018年的27.5% [3]。目前对于高血压的治疗主要以控制血压，降低发生心脑肾及血管并发症和死亡的总危险为主，临床上常使用的降压药物包括钙离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂以及由上述药物组成的单片复方制剂，此外，还有新一类的降压药血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂[4]。临床研究表明，沙库巴曲缬沙坦能够有效控制血压，改善心功能，其通过抑制脑啡肽酶降解利钠肽，提升利钠肽水平，扩张血管，控制醛固酮释放，从而降低血压[5]-[7]。

在中国传统医学中并没有高血压病的病名，根据其临床表现高血压可对应中医学中的“眩晕”、“风眩”、“头痛”等病名。《素问·至真要大论》中说：“诸风掉眩，皆属于肝”；《灵枢·海论》曰：“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒。”提出眩晕属肝的理论，其发生与邪中、髓海不足等因素有关。后世医家在此基础上又有了新的认识，如汉代医家张仲景认为痰饮致病，金元时期的朱丹溪更是力倡“无痰不作眩”，提出“治痰为先”的理论。天麻钩藤饮作为中国传统医学治疗高血压的经典方剂，具有深厚的理论基础和丰富的临床经验，在治疗高血压病方面展现出独特的优势。该文旨在综述天麻钩藤饮防治高血压病的研究进展，为临床治疗提供参考。

2. 高血压的发病机制

高血压的发病机制复杂，目前尚未有明确的定论。现在针对高血压发病机制的研究主要包括基因调控、巨噬细胞极化、交感神经激活、肾脏损伤、肾素–血管紧张素–醛固酮系统(RAAS)激活、中枢神经系统功能失调等几个方面[8]。近年来，有文章指出肠道微生物组与宿主的免疫系统相互作用，受生活方式因素如饮食和药物的影响，进而可能影响高血压的风险[9]。YAN等[10]研究发现肠道中脆弱拟杆菌(B. fragilis)及其代谢产物花生四烯酸(AA)能抑制肠道产生的皮质酮，而高盐饮食(HSD)降低了肠道中B. fragilis和AA的水平，这促使血清和肠道中的皮质酮水平提高，从而促进血压升高。此外，还有研究表明非酒精性脂肪肝病(NAFLD)与高血压的风险增加有很强的关联，而且NAFLD可能是高血压的一个独立风险因素[11]。这为高血压的发病机制提出了新的观点。

3. 天麻钩藤饮治疗高血压病的作用机制

3.1. 抗氧化应激

氧化应激是高血压的特征之一，活性氧(ROS)和活性氮(RNS)是氧化应激的主要效应分子，与高血压的发展密切相关，ROS包括超氧阴离子、羟基自由基和过氧化氢等，这些物质在受到有害刺激时超过氧化物清除能力，导致氧化应激亢进，进而损伤内皮组织及影响血管生成，促进高血压的发展[12] [13]。研究发现，Klotho蛋白水平升高能够减少ROS的产生，通过与Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体(AT1R)相互作用，抑制氧化应激损伤，并从细胞水平验证了Klotho在盐敏感性高血压中的保护作用[14] [15]。成纤维细胞生长因子23 (FGF23)可以通过FGF受体和Klotho共同作用，调节磷酸盐平衡，抑制1,25-二羟维生素D的活化，影响肾素生物合成水平与血压升高有关[16]。王建民等[17]通过动物实验发现天麻钩藤饮能显著减少静脉桥血管内膜厚度，提高Klotho表达，降低FGF23表达，从而抑制氧化应激和内膜增生。

3.2. 抑制RAAS系统

RAAS系统是血管收缩舒张以及水盐代谢调节重要的内分泌系统，也是原发性高血压发病机制的基础[18]。当机体处于兴奋状态时，肾脏因缺血而导致肾素分泌的增加，肾素可激活血管紧张素原转化为血管紧张素活化酶，并将血管紧张素Ⅰ (AngⅠ)转化为血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)，而AngⅡ是引起小动脉强烈收缩的主要物质，当小动脉强烈收缩时可导致血管压力增高，而引起高血压[19]。醛固酮(ALD)过度活化盐皮质激素受体，会促进活性氧产生、介导促炎和促纤维化，最终导致心肌肥大、心室重构等心脏病变[20]。此外，AngII还可加速ALD的合成，诱发水钠潴留，导致血压水平进一步升高[21]。柳威等[22]将60例肝阳上亢型高血压病患者随机分为对照组和治疗组，对照组采用常规西医疗法，治疗组在西医疗法基础上加服天麻钩藤饮汤剂，结果显示治疗组的血浆AngII和ALD均比对照组明显降低，差异具有统计学意义(P < 0.01)，表明天麻钩藤饮通过调控RAAS系统来降低血压。

3.3. 抗炎作用

越来越多的证据表明，慢性炎症是高血压发病机制的一部分[23] [24]。先天免疫系统和适应性免疫系统都通过触发血管炎症和微血管重塑来促进血压升高。特别是，活化的T淋巴细胞产生的干扰素-γ (IFN-γ)和白介素-17 (IL-17)通过诱导氧化应激损伤和内皮功能障碍促进高血压的发展[25]。此外，先天性免疫和适应性免疫系统的细胞进入目标组织(包括血管和肾脏)，也会释放包括细胞因子、基质金属蛋白酶和活性氧种类在内的强效介质，这些介质会导致组织损伤、纤维化和功能障碍，从而促进血压升高，导致终末器官损伤[26]。白介素-6 (IL-6)抑制剂能够减轻盐敏感性高血压的发展，IL-6基因的启动子甲基化水平降低可能通过上调IL-6的表达增加高血压的风险[27]。李东等[28]通过将105例2型糖尿病合并高血压患者随机分为观察组和对照组，对照组接受常规治疗，观察组在对照组基础上接受天麻钩藤饮加减治疗，结果显示收缩压、舒张压水平及血清IL-6、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平明显低于对照组(P < 0.05)，统计学有意义，表明天麻钩藤饮加减可以抑制血清IL-6、hs-CRP等血清炎症因子表达。

3.4. 改善血管内皮损伤

血管内皮细胞是一层均匀排列在血管腔内的单层细胞，能合成和分泌多种具有特殊生物活性的物质，有效维持血管正常的收缩和舒张功能[29]。研究表明，当发生高血压内皮损伤时，坎地沙坦和氯沙坦可以改善内皮功能，从而达到降压的作用[30]。因此，通过改善血管内皮损伤，可能达到改善血压水平的作用。其中微小RNA (miRNA)是短的非编码RNA片段，能够结合到信使RNA (mRNA)上，导致mRNA降解或抑制其翻译，在心脏的生理和病理功能中起着调节作用[31]。有研究发现，通过调节mRNA的降解和抑制mRNA翻译可以调节细胞功能，参与血管内皮的生成及修复，对心脏损伤的发生和发展发挥积极作用[32]。周巍等[33]通过观察天麻钩藤饮干预高血压前期自发性高血压大鼠(SHR)对血压、血管内皮功能及相关miRNA的影响，在高血压前期予以天麻钩藤饮，可以通过降低miRNA122-5p表达有效减低高血压进程中血管内皮损伤，可能有延缓高血压进展、保护靶器官等作用。

3.5. 延缓血管衰老

血管衰老是高血压病的重要表现之一，导致血管功能减弱、弹性降低，增加心血管事件的风险。线粒体融合蛋白(MFN2)是一种在维持线粒体结构和功能稳定性方面起着重要作用的蛋白[34]。通过增强MFN2表达，可以有效维持线粒体的正常功能，减少氧化应激和细胞凋亡，从而延缓血管衰老的发生。姚佳梅等[35]通过将20只64周龄SHR大鼠随机分为衰老组、治疗组(天麻钩藤饮5.48 mg·kg⁻¹)，64周龄Wistar-Kyoto (WKY)大鼠为正常组，14周龄自发性高血压病模型大鼠为青年组，进行为期12周的天麻钩藤饮干预，结果显示通过天麻钩藤饮干预，能够显著降低血压，血管内膜增厚减轻，MFN2表达增强，衰老相关分子SIRT1和Klotho表达增强，但p21和p53表达下降，表明天麻钩藤饮可以通过增强MFN2的表达来延缓高血压病血管衰老的作用，通过调控衰老相关蛋白的表达，比如p53、p21等，能够有效减少细胞的老化程度，延缓血管衰老的进程。

3.6. 抑制血管重塑

高血压可能导致血管壁的结构和功能发生改变，其中包括血管平滑肌细胞(VSMCs)的凋亡。VSMCs的凋亡可能导致血管壁变薄，影响血管的弹性和血压的调节，从而导致血管重塑。促凋亡配体(TRAIL)属于肿瘤坏死因子超家族中一员，可与Fas等相关的死亡结构域相结合，激活半胱天冬酶-8 (Caspase-8)而诱导凋亡级联反应[36]。近年来有研究发现，天麻钩藤饮能通过上调破骨细胞抑制因子(OPG)、TRAIL和死亡受体5 (DR5)的表达，以及下调Caspases 8, 7, and 3来发挥抗凋亡作用，可能通过上调蛋白激酶B (AKT)表达来发挥抗凋亡和促生存作用，并抑制凋亡来逆转心血管重塑[37]。

4. 天麻钩藤饮的药理学研究

天麻钩藤饮包含多种化合物成分，主要包括生物碱类、黄酮类、有机酸等，这些成分能够调节血压，如天麻素、钩藤碱、黄芩素、水苏碱、栀子苷、益母草碱等[38]。侯玮琼等[39]通过研究发现天麻素能有效降低高血压病大鼠尾动脉血压、左心室肥厚指数和血清AngⅡ、IL-6水平，改善其心室重构。王舸等[40]研究表明钩藤碱的降压作用可能与增加血浆中CGRP、AngⅠ含量及降低ALD、AngⅡ含量，增加主动脉组织AngⅡ含量，进而调节肾系–血管紧张素–醛固酮系统，舒张血管平滑肌，使血管收缩能力减弱有关。另一项研究发现钩藤碱能在一定程度上改善肠道菌群紊乱，优化肠道菌群组成[41]，这可能与近年来新发现的肠道菌群可影响高血压的发病风险有关。张铃等[42]通过网络药理学研究发现黄芩素可能通过调控代谢途径、氮代谢、JAK-STAT信号通路、PI3K-AKT信号通路、趋化因子信号通路等来发挥降低血压和调控炎症的作用。水苏碱、栀子苷、益母草碱等成分可以通过抗炎、抗氧化应激、保护心肌细胞等作用来调控血压[43]-[45]。

5. 天麻钩藤饮的临床应用

多项临床研究表明，天麻钩藤饮在治疗高血压病方面确有疗效，并在安全性方面有一定的保证。它可以降低血压、改善心血管功能、减少并发症的发生等。徐佳等[46]临床采用天麻钩藤饮治疗肝阳上亢型高血压患者184例，观察组接受天麻钩藤饮加减方治疗，对照组接受非洛地平缓释片治疗结果表明天麻钩藤饮加减治疗肝阳上亢型高血压病疗效确切，可通过改善内皮细胞功能和干预RAAS系统有效降低患者血压。张晓娟等[47]通过将天麻钩藤饮联合美托洛尔治疗中年高血压并发左心室肥厚患者61例，结果表明天麻钩藤饮联合美托洛尔能显著提高治疗效果，降低血压，改善中医证候，逆转左心室肥厚，降低心脑血管事件发生率。林龙胜[48]应用天麻钩藤饮加减联合西药治疗高血压肝阳上亢证患者50例，治疗组在对照组应用苯磺酸氨氯地平片的基础上加用天麻钩藤饮加减，结果发现，研究组的总有效率高于对照组，中医证候积分和血压水平均有所改善，且不良反应总发生率低于对照组，表明天麻钩藤饮加减联合西药治疗高血压肝阳上亢证具有确切的治疗效果，可以改善临床症状，控制血压，并且安全性良好。

6. 总结和展望

天麻钩藤饮作为一种传统中药复方制剂，在治疗高血压病方面具有潜在的疗效。通过联用常规西药治疗，天麻钩藤饮不仅能够缓解高血压患者的临床症状，更能有效改善患者的心血管功能，从而延缓疾病的进程。这一治疗方案不仅提高了患者的生存质量，降低了再入院和死亡的风险，同时也表现出良好的安全性和减少不良反应的特点。但是，目前关于天麻钩藤饮治疗高血压作用机制方面的研究还相对较少，尚需进一步深入研究其作用机制、优化药物组方以及开展更大规模的临床试验，以期为高血压的治疗提供新的思路和方法。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。