性别对轻度认知功能障碍因素相关性的研究和进展

Research and Progress on the Correlation of Gender on Mild Cognitive Impairment Factors

摘要: 轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment, MCI)是指患者出现记忆力或其他认知功能减退，但未达到痴呆的诊断标准，是一种介于正常衰老与痴呆之间的认知功能障碍。MCI易转发为痴呆，且发病率随年龄的增长而增高。MCI的危险因素分为不可控性危险因素和可控性危险因素。对MCI相关因素的研究，有利于痴呆的早期干预和治疗，减轻人民、社会及国家负担，具有良好的社会价值和经济效益。本文对轻度认知功能障碍有关流行病学、载脂蛋白E4型基因、影像、危险因素及危险因素的多模态干预的最新相关研究及进展进行阐述。

Abstract: Mild cognitive impairment (MCI) refers to the decline of memory or other cognitive functions in patients who do not meet the diagnostic criteria for dementia, and is a cognitive impairment between normal aging and dementia. MCI tends to be relegated to dementia, and the incidence increases with age. The risk factors for MCI are divided into uncontrollable risk factors and controllable risk factors. The study of MCI-related factors is conducive to the early intervention and treatment of dementia, reduces the burden on the people, society and the country, and has good social value and economic benefits. This article reviews the latest research and progress on epidemiology, apolipoprotein E4 gene, imaging, risk factors, and multimodal interventions for mild cognitive impairment.

1. 前言

MCI是指患者出现记忆力或其他认知功能减退，但未达到痴呆的诊断标准，且不影响日常生活能力的一种认知障碍症候群，该阶段已出现脑内病理改变，但组织损害相对轻微，是痴呆干预的较佳阶段[1]。美国神经病学学会(American Academy of Neurology, AAN)发布的MCI指南中，基于众多研究结果显示，MCI患者较正常对照组的痴呆转化风险明显增高，年转化率可达到10%~15%，严重影响老年人的健康，同时带来巨大的社会经济负担[2]。对MCI的早期干预和治疗将有望减少痴呆的发病率。本文将对轻度认知功能障碍有关流行病学、载脂蛋白E4型基因、影像、危险因素及危险因素的多模态干预的最新相关研究及进展进行阐述。

2. 轻度认知功能障碍的诊断及流行病学

2.1. MCI诊断

MCI的诊断最初由Petersen等[3]在1997年首次提出必须存在记忆障碍。随着对MCI的认知，MCI的诊断提出了强调临床评估和筛查的重要性[4]，以及MCI临床亚型的诊断。生物标记物在诊断MCI中不断的被验证和探索[5]，我国最新阿尔兹海默症源性(AD)轻度认知功能障碍中国专家共识指出MCI的诊断需结合临床诊断与AD生物标记物[6]。很多研究均证实了影像学在MCI早期的诊断及预后评估中的应用价值[7]。

2.2. MCI流行病学

MCI的患病率差异很大，从13.4%~42.0%，2011年一项研究显示全球60岁以上老年人MCI患病率为5.0%~36.7% [8]。不同区域MCI的患病率和发病率差异也很大，2014年宣武医院团队发现65岁以上中老年人中，农村MCI患病率为23.4%，城市MCI患病率为16.8% [9]。我国已有3100万轻度认知功能障碍患者[10]，最新流行病学数据显示MCI整体患病率为15.54%，痴呆的患病率为6% [11]。

3. 轻度认知功能障碍与载脂蛋白E4型基因

轻度认知功能障碍被认为是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的前驱阶段，AD的病理变化往往在MCI阶段就已经出现，而APOE4突变是AD最大的遗传因素之一，许多研究表明APOE4蛋白与Aβ沉淀和神经纤维缠结都有关系[12]，且对女性的影响比男性更大，携带有APOE基因的女性患AD的风险为男性的4倍[13]。因此，MCI与APOE4有一定的关联性[14]，在携带APOE4等位基因的MCI患者中，表现认知损害更严重[15]，各基因型所占总体比例从小到大依次是E4/4 (6.7%)、E2/3 (6.7%)、E3/4 (24.4%)、E3/3 (62.2%)，未发现E2/2、E2/4基因型。E4携带者比例在AD组、MCI组和对照组分别是46.7%、23.3%、23.3%。显而易见，APOE4是造成MCI的风险基因之一。

4. 轻度认知功能障碍与影像

一项研究发现记忆和认知相关的大脑区域海马体和海马旁回的血脑屏障(BBB)出现泄漏，在表现出轻度认知能力下降的APOE4携带者中，这种情况更为严重[16]。同时应用核磁共振成像(MRI)可很好地评估MCI海马区参数[17]，提高诊率。另一项研究表明并强调了基于MRI的蓝斑(locus coeruleus, LC)完整性测量在早期识别AD风险中的潜在效用[18]。脑室旁的白质病变可预测MCI至AD的进展，评分增加1分风险增加59% [19]。内嗅皮层在MCI患者的早期阶段，其萎缩比海马萎缩更严重，也是MCI向AD转化的一个更好的预测指标[20]。临床因素与MRI影像组学相结合，可以提高预测MCI发展为AD的准确性[21]。

5. 轻度认知功能障碍的危险因素

目前最新研究显示针对我国60岁以上老年人MCI的危险因素共12种，分为3种不可控因素和9种可控因素[11]。调节这12种危险因素可能延缓或预防40%的痴呆发生[22]，因此近几年对MCI危险因素的研究越来越受到人们的重视。

5.1. 不可控危险因素

5.1.1. 年龄

年龄是MCI发生的独立危险因素。Unverzagt等[23]一项研究显示MCI的发病率随着年龄的增长而增加。一项针对我国60岁以上MCI调查研究结果显示，60~69岁发病率为11.9%，70~79岁发病率增加到19.3%，80~90岁发病率为24.4%，90岁以上发病率甚至达到33.1% [11]。

5.1.2. 性别

性别与轻度认知功能障碍的关系尚存在争议。魏翠柏等人发现不同性别MCI转化为AD的转化率差异无统计学意义[24]。Sachdev [25]和Teeters [26]等人的调查结果均认为男性MCI的发病率较女性高。然而更多的研究认为女性MCI发病率高于男性[27]，其原因除了女性平均寿命更长，还可能于绝经后雌激素和相关激素的减少[28]，以及大脑结构的差异[29]。一项Meta分析显示，与同龄男性相比，女性从轻度认知障碍(MCI)进展到AD的风险为男性的1.33倍。随着年龄增长到80岁左右，女性的患病风险会显著高于男性[30]。需要进一步研究性别与轻度认知障碍的关系。

5.1.3. 家族史

越来越多的证据显示，与正常患者对照比较，有MCI家族史的群体，MCI发病率较无MCI家族史高，且转化为痴呆风险程度明显升高。其原因可能是有家族史的易携带ApoE等易感基因，该基因可引起脑内淀粉样物质沉积以及神经元纤维缠结引起认知功能的损害[31]。

5.2. 可控危险因素

5.2.1. 职业

很多研究认为职业类别和MCI的患病率是有相关性的。从事农业或简单的职业的人较复杂职业的人MCI的发病率高，农业的人员一般工作相对简单机械，劳动强度高。高强度的劳动可增加机体氧化应激和自由基的产生,氧自由基与膜性结构中的不饱和脂肪酸发生氧化反应生产脂质过氧化物，可破环膜结构的完整性和正常生理功能，引起神经系统退行性病变，认知功能下降[32]。

5.2.2. 教育时间

受教育年限长短与MCI的患病率成反比已经得到越来越多的认可。较长教育年限可增加大脑的储备能力，促进大脑神经元的联系[31]。而较短的教育年限有较高的MCI患病率是多因素的作用结果导致，一般此类人群从事的职业相对简单，大多是农业。同时此类人员的医疗条件相对较差，不健康的饮食和较多的合并症等因素共同参与MCI的发病[33]。随着社会经济的发展以及男女平等理念深入人心，男女受教育程度逐渐趋于平稳，由此教育的差异也会随之改善。

5.2.3. 婚姻状况

婚姻状况和MCI、痴呆有关。婚姻是MCI和AD的保护因素，特别是女性更需要婚姻，研究显示离异、丧偶、独居的人群MCI的发病率明显升高[34]。可能原因是终止婚姻或失去配偶的人会沟通减少出现焦虑抑郁情绪，这些都是导致痴呆和认知障碍的原因[35]。同时健康的婚姻和良好的人际关系对大脑产生刺激作用，增强大脑的储备能力。

5.2.4. 吸烟

吸烟是MCI危险因素之一。香烟中的成分通过增加氧源性自由基的合成和释放损伤血管内皮细胞，机体炎症反应和氧化应激反应增加，导致细胞受损，认知功能下降[36]。同时内皮细胞的受损也可导致血管动脉粥样硬化的发生，脑血管病的发生增加，也可促进MCI的发生和进展[37]。也有研究表明，吸烟导致的血脑屏障障碍与核磁共振成像上的白质高强度有关。白质高强度会继发一系列认知功能障碍。

5.2.5. 高血压

大多研究认为高血压是导致MCI一个重要和可控的危险因素。高血压可能引起机体炎症反应、氧化应激和血脑屏障的破坏，导致脑血流紊乱、脑内β淀粉样蛋白的沉积导致认知功能的下降和痴呆的发生[38]。同时有研究发现使用钙通道阻滞剂控制血压可以减缓高血压患者认知功能的减退，同时血压波动情况和认知功能障碍也有一定的相关性。但也有研究证实舒张压低于70 mmHg的人群可能更容易发生痴呆[39]。目前，仍缺乏不同的血压水平对认知功能影响是否存在差异。

5.2.6. 高血脂

高脂血症会使发生MCI的危险性增加约1.9倍，尤其是发生sdMCI的风险。其对认知功能的损伤主要是由于一方面血液中胆固醇的升高会加速动脉粥样硬化，降低脑血流量；另一方面，胆固醇的升高也参与神经元的变形而促进了认知功能障碍的发生[40]。我国一项研究显示：HDL-C与更高的MCI患病风险和更差的总体认知表现显著相关。同时也证实了HDL-C低与白质体积和海马体积的减少下显著相关[41]。综上所述，高脂血症会增加脑血管病的风险同时也会增加阿尔兹海默病的发生，预防和干预高脂血症能有效的降低MCI早期认知功能障碍发生。

5.2.7. 糖尿病

血糖与MCI的关联性强，血糖控制差的糖尿病与痴呆和AD患病风险相关。流行病学调查结果显示：横向研究糖尿病患者的认知障碍发生率高于非糖尿病患者，纵向研究结果显示，糖尿病患者也会加快MCI转化为痴呆的速度[42]。糖尿病对认知功能的影响，除了在认知功能心理学评估方面有体现，在影像学上可使糖尿病患者灰质密度减少，且可见脑白质及基底节弥漫或局灶性损害。同时我国一项研究显示：空腹血糖受损、血糖控制的好的糖尿病均与痴呆或AD患病风险无关[43]。这也证实了，对危险因素糖尿病的控制，可能对MCI的发病和进展有一定影响。

5.2.8. 心脏疾病

心脏病包括心肌梗死、心房纤动、充血性心力衰竭等，这些心脏病均为脑卒中的高危因素,可间接影响认知功能。其机制一方面是低灌注引起认知功能障碍，另一方面是心脏疾病常常和脑血管疾病同时存在也相互影响，影响人的认知功能[43]。我国的一项调查结果显示，有心脏病的人群MCI的风险升高程度可增加17%，痴呆的风险程度可增加98% [11]。因此重视心脏疾病在MCI进展中的作用，对预防MCI的发生和向痴呆的转归有重要的意义。

5.2.9. 脑血管病

脑血管病是认知功能障碍中非常重要的危险因素，目前已经得到广泛的认可。研究表明，多达三分之一的痴呆病例可归因于脑血管病及其危险因素。病理学研究表明，约34%的AD病例脑内存在明显的血管损伤病变[36]。脑血管病导致MCI及痴呆的机制：一方面脑血管病直接可导致认知功能障碍发病机制的产生，另一方面长期的低灌注和脑血管所继发脑白质损伤、脑萎缩等改变导致MCI的发生和进展[44]。因此，防治MCI的发生发展，除了对脑血管病的积极治疗和干预，对脑血管病相关危险因素的干预也可阻止MCI的发生和向痴呆的转化。

6. 轻度认知功能障碍多模干预

目前越来越多的观点提出，需将痴呆的诊断和治疗窗口提前至MCI期，甚至更早期[45]。如需降低MCI的发生和发展，需针对MCI的危险因素采取多模干预。多模干预包括药物治疗如：胆碱酯酶抑制剂和离子型谷氨酸受体拮抗剂[46] [47]。非药物治疗包括：认知功能刺激、认知康复、认知训练[48]、运动[49] [50]、艺术干预[51]等。同时多模干预也需要各个领域和不同区域的协作才能将多模干预的理念成为现实。

7. 总结展望

本文对MCI的诊断、流行病学和12种危险因素的最新研究进展进行了阐述，旨在全面地识别MCI发生的危险因素并在早期进行针对性干预。12种危险因素种，有9种可干预因素，对可干预因素的进行调控，这将对阻止MCI向痴呆转化发挥重要的作用，同时对减轻家庭及社会负担具有重要的现实意义。今后还需进一步加强对MCI治疗学的研究，以建立一个可行的、效果明确的早期干预方案，防治其进一步进展。

基金项目

青海省科技厅应用基础研究(项目编号：2021-ZJ-756)；科技部科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目(项目编号：2022ZD0211602)。

NOTES

^*通讯作者。