摘要: 本研究探讨了移植前作为潜在的预测指标，预后营养指数(PNI)和尿素–肌酐比值(UCR)对单倍体造血干细胞移植(HID-HSCT)患者结局的影响。通过对55例行HID-HSCT患者移植前的临床数据进行了回顾性分析。采用生存曲线比较不同组别的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。研究发现与低PNI组(PNI < 38.6)相比，高PNI组(PNI ≥ 38.6)的OS (
P = 0.0394)和PFS (
P = 0.0417)更好。两组的3年OS分别为34.6%和74.1%。与高UCR组(UCR ≥ 54.1)相比，低UCR组(UCR < 54.1)的OS (
P < 0.0480)和PFS (
P < 0.0454)更优，3年OS率分别为43.7%和84.5%。此外，与其他三组相比，低PNI + 高UCR组患者的OS和PFS更差，3年OS率差异有统计学意义。多变量分析结果显示，PNI + UCR (HR = 2.424, 95% CI: 1.985~5.965,
P = 0.047)是影响患者OS的独立风险因素。结论：移植前高PNI、高UCR、低PNI + 高UCR的患者行HID-HSCT预后较差。
Abstract:
This study investigated the impact of pretransplantation, as potential predictors, prognostic nutritional index (PNI) and urea-creatinine ratio (UCR) on the outcome of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation (HID-HSCT) patients. Clinical data from 55 HID-HSCT patients before transplantation were analyzed retrospectively. Survival curves were used to compare overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in different groups. It was found that OS (P = 0.0394) and PFS (P = 0.0417) were better in the high PNI group (PNI ≥ 38.6) compared to the low PNI group (PNI < 38.6). The 3-year OS of the two groups were 34.6% and 74.1%, respectively. Compared with the high UCR group (UCR ≥ 54.1), the low UCR group (UCR < 54.1) had better OS (P < 0.0480) and PFS (P < 0.0454), with 3-year OS rates of 43.7% and 84.5%, respectively. In addition, patients in the low PNI + high UCR group had worse OS and PFS compared with the other three groups, and the difference in 3-year OS rates was statistically significant. The results of multivariate analysis showed that PNI + UCR (HR = 2.424, 95% CI: 1.985~5.965, P = 0.047) was an independent risk factor affecting patients’ OS. Conclusion: Patients with high PNI, high UCR, and low PNI + high UCR before transplantation underwent HID-HSCT with a poorer prognosis.
1. 前言
HID-HSCT克服了供者来源的问题，使得越来越多的患者被纳入到移植的队伍中[1]。但是移植后仍有部分患者面感染和严重移植物抗宿主病(GVHD)的困扰，预后不良风险极大[2]。移植前后的许多因素，如疾病危险分层、疾病缓解状态等目前已被证实是影响患者移植结局的重要因素[3]。而目前对于移植前患者的营养状况与移植结局之间的关系尚未完全阐明。
PNI是一种基于炎症的营养评分，最近一项自体造血干细胞移植患者中的研究中发现，PNI ≤ 50的患者5年PFS、OS明显低于PNI > 50的患者[4]。移植前肌酐和尿素水平对于HSCT预后的影响已有相关方面研究，尿素的持续升高可能反映了肌肉分解代谢、氨基酸释放和新陈代谢的增加。而Haines等人发现相比于肌酐或尿素，尿素肌酐比值能够更好的预测患者长期预后，提供了影响长期危重症患者代谢变化的依据[5]。而在HSCT移植方面，关于患者移植前营养状况较差普遍认为与预后不良的相关研究较少，因此本研究探讨了患者移植前PNI和UCR在HID-HSCT预后的预测价值。
2. 病例和方法
纳入2017年12月至2022年12月在我院行HID-HSCT的55名首次进行移植的患者。所有临床和实验室数据来自电子病历和机构HSCT登记处。PNI的计算方法是PNI = 血清白蛋白(g/L) + 5 × 淋巴细胞绝对数(×109/L)。本移植中心所采用的预处理方案为白消安3.2 mg/Kg (−7~−4天)，环磷酰胺50 mg/Kg (−3~−2天)以及ATG 5 mg/Kg (−3~−2天)或ATG 7.5 mg/Kg (−4~−2天)。在移植前−2天开始常规予以口服环孢素2.5 mg/Kg/d和吗替麦考酚酯0.5 g q12h，同时在移植后的+1天，+3天和+6天分别予以甲氨蝶呤8 mg、5 mg和5 mg静脉用药，在移植后+3和+4予以环磷酰胺14.5 mg/Kg静脉用药联合预防移植后GVHD的发生。感染的预防常结合本单位经验性用药。
移植后的统计指标包括中心粒细胞植入时间、血小板植入时间，根据Glucksberg标准评估急性GVHD的分级[6]，根据NIH的标准进行慢性GVHD的诊断和分类[7]。研究终点为移植相关死亡、PFS和OS。移植相关死亡(TRM)考虑移植后100天内无疾病进展或复发的任何死亡。PFS为移植后至疾病进展或复发或因任何原因死亡的时间。OS定义为移植至死亡时间(从任何理由)或末次随访时间。
所有统计分析均采用SPSS version 26.0软件进行。描述性统计以分类变量的数字和百分比表示，连续变量的平均值 ± 标准差和中位数(最小值 − 最大值)表示。连续变量的正态分布采用可视化和分析方法进行评估，分类变量的独立组间比较采用χ2检验。
3. 结果
55名患者中男性35例，女性20例。经过计算得到每个患者PNI和UCR数值，计算ROC曲线后将所有患者分为低PNI组24人(43.6%)、高PNI组31人(56.4%)和低UCR组20人、高UCR组35人。各组间患者的基本特征可见表1。
Table 1. Basic patient characteristics
表1. 患者基本特征
Characteristics |
PNI |
UCR |
<38.6 (n = 24) |
≥38.6 (n = 31) |
P |
<54.1 (n = 20) |
≥54.1 (n = 35) |
P |
Age (year) |
38.5 (±12.6) |
40 (±11.5) |
0.708 |
37.9 (±2.9) |
40.5 (±1.9) |
0.500 |
Sex |
|
|
|
|
|
|
Male |
15 (62.5%) |
20 (64.5%) |
0.877 |
13 (65.0%) |
22 (62.9%) |
0.874 |
Female |
9 (37.5%) |
11 (35.5%) |
0.877 |
7 (35.0%) |
13 (37.1%) |
0.874 |
Disease risk index |
|
|
|
|
|
|
Low-Intermediate |
11 |
18 |
0.368 |
12 |
17 |
0.414 |
High-Very high |
13 |
13 |
0.368 |
8 |
18 |
0.414 |
ALB (g/L) |
33.8 (±1.6) |
40.3 (±4.2) |
0.001 |
36.1 (±0.67) |
38.2 (±0.88) |
0.310 |
ALC, cells × 109 /L |
0.52 (±0.34) |
1.13 (±0.51) |
<0.001 |
0.85 (±0.14) |
0.87 (±0.08) |
0.843 |
Serum Creatinine (umol/L) |
86.0 (±4.59) |
81.3 (±3.70) |
0.420 |
88.95 (±3.77) |
80.18 (±3.92) |
0.145 |
Serum urea (mmol/L) |
5.11 (±0.36) |
4.55 (±0.19) |
0.235 |
4.28 (±0.15) |
5.09 (±0.27) |
<0.001 |
Infused CD34 cells (×109 /L) |
4.72 (±2.60) |
3.38 (±1.50) |
0.002 |
4.53 (±0.68) |
3.64 (±0.22) |
0.447 |
PNI各亚组之间中性粒细胞植入时间、血小板植入时间、病毒感染方面无明显差异。但低PNI组的GVHD累积发生率较高比值组显著升高(P = 0.001)，低PNI组的II-IV级和III-IV级GVHD发生率较高比值显著升高，并且以GVHD为首要死亡原因的患者中大部分属于低PNI组。不同UCR分组间患者移植后中心粒细胞和血小板植入时间、GVHD发生率等方面无统计学差异，详见表2。
Table 2. Patient transplantation outcomes
表2. 患者移植结局
Characteristics |
Low-PNI
(n = 24) |
High-PNI
(n = 31) |
P |
Low-UCR
(n = 20) |
High-UCR
(n = 35) |
P |
Neutrophil engraftment time, days |
11.3 (±1.05) |
12.3 (±3.68) |
0.430 |
11.3 (±0.36) |
12.3 (±0.57) |
0.113 |
Platelet engraftment time, days |
14.21 (±4.49) |
16.1 (±6.65) |
0.624 |
14.9 (±1.25) |
15.5 (±1.02) |
0.894 |
aGVHD (any grade), number |
13 (54.2) |
4 (12.9) |
0.001 |
7 (35.0) |
10 (28.6) |
0.620 |
Grade II-IV |
7 (29.2) |
2 (6.5) |
0.031 |
4 (20.0) |
4 (11.4) |
0.443 |
Grade III-IV |
4 (16.7) |
1 (3.2) |
0.016 |
3 (15.0) |
1 (2.9) |
0.131 |
cGVHD (limited or extensive), number |
7 (29.2) |
4 (12.9) |
0.180 |
3 (15.0) |
8 (22.9) |
0.728 |
Relapse, number |
9 (37.5) |
14 (45.2) |
0.568 |
7 (35.0) |
16 (45.7) |
0.438 |
Non-relapse mortality, number |
10 (41.7) |
4 (12.9) |
0.041 |
3 (15.0) |
12 (34.3) |
0.039 |
GVHD |
5 (20.8) |
1 (3.2) |
0.012 |
1 (5.0) |
5 (14.3) |
0.147 |
Infection |
2 (8.3) |
2 (6.5) |
0.985 |
1 (5.0) |
3 (8.6) |
0.967 |
Others |
3 (12.5) |
1 (3.2) |
0.307 |
1 (5.0) |
4 (11.4) |
0.285 |
各组生存曲线比较，高PNI组患者预后较好，两组间PFS (图1(a))和OS (图1(b))有统计学差异。高PNI组1年和3年OS率分别为87.4%和74.1%，低PNI组1年和3年OS率分别为70.1%和34.6%，3年OS率差异有统计学意义(P = 0.0394)。UCR分组中低UCR组患者预后较好，PFS (图2(a))和OS (图2(b))均有统计学差异。高UCR组患者1年和3年OS率分别为74.7%和43.7%，低UCR组患者1年和3年OS率分别为90.2%和66.5%，3年OS率差异也有统计学意义(P = 0.0480)。
Figure 1. PFS (1a) and OS (1b) curves of Haplo-HSCT patients in high and low PNI groups
图1. 高PNI组和低PNI组Haplo-HSCT患者PFS (1a)和OS (1b)曲线
Figure 2. PFS (2a) and OS (2b) curves of Haplo-HSCT patients in high and low UCR groups
图2. 高UCR组和低UCR组Haplo-HSCT患者PFS (2a)和OS (2b)曲线
将PNI和UCR联合起来评估HID-HSCT患者预后的影响，结果显示，与其他三组患者相比，低PNI + 高UCR患者具有更差的PFS和OS (图3(a)和图3(b))，具有统计学差异。而其他三组之间相互比较，PFS及OS均无明显差异。低PNI + 低UCR组、高PNI + 低UCR组、高PNI + 高UCR组的1年生存率分别为100%、86.7%和88.7%；3年的生存率高PNI + 低UCR组67.7%，高PNI + 高UCR组51.9%。低PNI + 高UCR组与其余3组的3年OS率差异具有统计学意义(P = 0.001, P = 0.032, P < 0.001)。
Figure 3. PFS (3a) and OS (3b) curves of Haplo-HSCT patients in high PNI + low UCR, high PNI + high UCR, low PNI + low UCR and low PNI + high UCR groups
图3. 高PNI组 + 低UCR组、高PNI组 + 高UCR组、低PNI组 + 低UCR组和低PNI + 高UCR组Haplo-HSCT患者PFS (3a)和OS (4b)曲线
Table 3. Univariate and multivariate analysis
表3. 单因素和多因素分析
Factors |
Univariate analysis |
Multivariate analysis |
HR (95%CI) |
P |
HR (95%CI) |
P |
Age |
1.005 (0.973~1.039) |
0.749 |
|
|
Sex |
1.272 (0.541~2.984) |
0.583 |
|
|
ALB (g/L) |
0.916 (0.824~1.018) |
0.102 |
|
|
ALC |
1.017 (0.463~2.236) |
0.966 |
|
|
Creatinine |
1.007 (0.987~1.027) |
0.519 |
|
|
Urea |
1.364 (1.039~1.790) |
0.025 |
1.138 (0.857~1.512) |
0.371 |
PNI |
0.412 (0.187~0.907) |
0.028 |
0.267 (0.076~0.940) |
0.040 |
UCR |
1.055 (1.010~1.102) |
0.017 |
1.032 (0.982~1.085) |
0.208 |
PNI + UCR |
3.376 (1.504~7.577) |
0.003 |
2.424 (0.985~5.965) |
0.047 |
Disease risk index |
0.788 (0.343~0.925) |
0.045 |
0.911 (0.391~2.122) |
0.828 |
Transplantation variety |
1.172 (0.489~1.485) |
0.654 |
|
|
Infused CD34 cells |
0.996 (0.825~1.203) |
0.970 |
|
|
单因素回归分析结果显示，血清尿素、低PNI、高UCR、低PNI + 高UCR以及疾病危险分层与较短的OS相关，差异具有统计学意义(P < 0.05)。多因素回归分析结果显示，PNI (HR = 0.267, 95% = 0.076~0.940, P = 0.040)，PNI + UCR (HR = 2.424, 95% = 0.985~5.965, P = 0.047)是影响HID-HSCT患者OS的独立危险因素，其中较高的PNI水平与较长的OS相关，低PNI联合高UCR与较短的OS相关(表3)。
4. 讨论
本研究探讨移植前PNI和UCR对于HID-HSCT患者移植后结果的影响。PNI的概念由Onoder等在1984年提出，是一种用于通过使用术前血清白蛋白和总淋巴细胞计数来评估胃肠道手术患者围手术期营养状况的测量方法[8]。高水平的血清白蛋白可以改善机体的细胞免疫、体液免疫及细胞吞噬等肿瘤防御机制，而低水平的血清白蛋白与肿瘤坏死因子水平增加相关[9] [10]。因此，血清白蛋白水平降低可能表明机体存在严重的炎症反应和较差的营养状况，意味着移植患者预后更差。淋巴细胞通过激活P53信号通路和分泌诱导肿瘤细胞死亡和抑制肿瘤细胞增殖的IL-17发挥重要的抗肿瘤作用[11]。当淋巴细胞计数减少时，可能会导致、生长和转移，提示癌症患者预后不良。白蛋白和淋巴细胞作为常规化验的生化指标，操作简便，获取比较容易[12]。
本研究发现高PNI组患者的ALB和ALC水平较低PNI组也明显升高，并且高PNI组患者有着更好的PFS和OS，其3年的OS较低PNI组有显著差异(74.1% vs. 34.6%, P = 0.0394)。淋巴细胞数量减少提示机体存在免疫缺陷，使得免疫防御及抗肿瘤能力减弱[13]。而免疫缺陷往往是移植后患者感染的重要危险因素，同时低血清白蛋白水平提示机体处于营养不良状态，不仅使患者肿瘤防御机制减弱，同时对于治疗的反应及耐受性变差[14]。
目前对于UCR的研究多基于重症监护室患者[15]。尿素和肌酐都是体内能量物质代谢产物，在一定水平上可以反应机体蛋白质代谢水平，目前单一的肌酐或者尿素来预测患者结果的研究效果不一[16]。相比之下尿素–肌酐比值对于预测危重症患者的预后有着良好的价值，虽然尿素和血清肌酐浓度会受到肾功能的变化而变化，但它们的比值已被证实受到的影响较小[5]。UCR升高可能反映肌肉生物能量衰竭、分解代谢、体内蛋白质稳态改变以及持续的肌肉萎缩。在UCR分组中同样可以观察到，低UCR分组的PFS和OS较另一组结局也更好，两组间的3年的OS (84.5% vs. 43.7%, P = 0.018)。另外，本研究将PNI与UCR结合起来评估患者的预后，结果显示，高PNI联合低UCR组患者预后较其他3组更差，多因素分析结果显示，PNI + DUCR是影响HID-HSCT患者OS的独立危险因素，因此，将PNI与UCR联合起来评估患者预后的价值较单独的PNI、UCR更大，这提示了PNI和UCR在预测HSCT预后有着重要的地位。另外，在PNI的亚组间，可以观察到高PNI组的急性GVHD发生率较低PNI组有着显著差异。PNI 是由淋巴细胞和白蛋白计算得来，而淋巴细胞作为移植GVHD发生的重要参与者。目前很多研究已经证实了淋巴细胞参与移植后急慢性GVHD的发生发展[17]，提示PNI对于预测GVHD也有着重要意义，但是目前暂未有相关研究提示高PNI与移植后急性GVHD的发生存在关系，这也是本研究的新发现之一。
综上所述，移植前的患者营养状况对于移植后患者的预后的判断有着重要的价值，本研究发现营养指标PNI和UCR对于预测结局有着更好的作用，有望作为有效评估HID-HSCT患者预后的新指标，对于移植前低PNI、高UCR的患者，及时调整治疗方案加强营养支持，是否能够进一步提高患者的生活质量、延长患者的生存周期，也值得进一步探讨。另外，本研究是单中心的回顾性研究，样本量小、随访时间短，需要更大的样本和更长的随访时间进行进一步验证。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。