比较替奈普酶与阿替普酶治疗发病4.5 h内急性缺血性卒中患者的疗效和安全性研究

To Compare the Efficacy and Safety of Teneplase and Alteplase in the Treatment of Acute Ischemic Stroke within 4.5 h

摘要: 目的：比较替奈普酶与阿替普酶治疗发病4.5小时内的急性缺血性卒中患者的疗效和安全性。方法：将54例AIS患者按照溶栓药物不同分为对照组和观察组。对照组患者采用0.9 mg/kg阿替普酶(最大量 ≦ 90 mg)，初始10%静脉注射，其余90%静脉滴注≦1 h。观察组患者采用0.25 mg/kg替奈普酶(最大量 ≦ 25 mg)，5~10 s静脉注射。观察两组患者溶栓后90天时mRS0-2分的比例，24 h、7天时NIHSS评分改善情况，90天时mRS变化情况、90天脑卒中复发率等；以及36小时内症状性颅内出血、任何颅内出血、其他严重的副作用的发生率及90天死亡率。结果：观察组患者24 h NIHSS评分下降 ≥ 4分比例(46.20%)、7天NIHSS评分下降 ≥ 4分比例(68.00%)、90天mRS评分 ≤ 2分比例(92.00%)均高于对照组患者24 h NIHSS评分下降 ≥ 4分的比例(32.10%)、7天NIHSS评分下降 ≥ 4分比例(57.10%)、90天mRS评分 ≤ 2分比例(88.90%)，但差异均没有统计学意义(P > 0.05)。两组患者90天均无复发AIS。观察组患者的90天死亡率、36 h症状性颅内出血、36 h任何颅内出血、36 h其他严重副作用与对照组差异没有统计学意义(P > 0.05)。结论：替奈普酶与阿替普酶溶栓治疗发病4.5 h内的AIS患者的疗效和安全性相似，临床可权衡使用TNK。

Abstract: Objective: To compare the efficacy and safety of teneplase and alteplase in the treatment of acute ischemic stroke patients within 4.5 hours of onset. Methods: Fifty-four AIS patients were divided into control group and observation group according to different thrombolytic drugs. Control group was treated with 0.9 mg/kg alteplase (maximum quantity ≦ 90 mg), the initial 10% was injected intravenously, and the remaining 90% was injected intravenously ≦ 1 h. Observation group received 0.25 mg/kg teneplase (maximum quantity ≦ 25 mg), 5~10 s intravenous injection. The proportion of mRS0-2 score at 90 days after thrombolysis, the improvement of NIHSS score at 24 hours and 7 days, the change of mRS At 90 days, and the recurrence rate of stroke at 90 days were observed in the two groups, and the incidence of symptomatic intracranial hemorrhage within 36 hours, any intracranial hemorrhage, other serious side effects, and 90-day mortality. Results: The proportion of 24 h NIHSS score decreased by ≥4 points (46.20%), the proportion of 7-day NIHSS score decreased by ≥4 points (68.00%), and the proportion of 90-day mRS Score ≤2 points (92.00%) in observation group were higher than those in control group, the proportion of 24 h NIHSS score decreased by ≥4 points (32.10%) and the proportion of 7-day NIHSSThe proportion of scores decreased by ≥4 points (57.10%), and the proportion of 90-day mRS Scores ≤2 points (88.90%), but the differences were not statistically significant (P > 0.05). No AIS recurred in both groups at 90 days. The 90-day mortality, symptomatic intracranial hemorrhage at 36h, any intracranial hemorrhage at 36 h, and other serious side effects at 36 h in observation group were not significantly different from those in control group (P > 0.05). Conclusions: The efficacy and safety of teneplase and alteplase thrombolytic therapy in AIS patients within 4.5 h of onset are similar, and TNK can be used clinically.

1. 引言

中风是仅次于冠状动脉疾病的第二大死因，全世界每年的发病率约为1220万人[1] [2]。急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)作为较常见的脑卒中类型，超过全部脑卒中比例的80% [3]，其具有较高病死率及致残率，给患者家庭及社会带来了沉重的负担。目前，指南中推荐阿替普酶(rt-PA)静脉溶栓作为符合条件的AIS患者在症状出现4.5 h内的标准治疗方法[4]。然而，rt-PA静脉溶栓的血管再通率低、脑出血的可能性、对纤溶酶原激活抑制剂的敏感性低、半衰期短等局限性限制了其使用，特别是在需要血管内取栓(EVT)的患者中[5]。替奈普酶(TNK)是重组人组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)经生物工程改造后的基因突变体，与rt-PA相比，TNK的纤维蛋白特异性更高、血浆半衰期更长(可以一次性静脉注射快速给药)、对于循环中的纤维蛋白原影响更小，对纤溶酶原激活物抑制剂的抵抗性更强[6] [7]。鉴于此，TNK引起了越来越多的关注，这可以实现其作为rt-PA在AIS患者静脉溶栓中的替代药物。

国外的研究者发起的几项关于TNK治疗AIS剂量选择方面的研究，包括澳大利亚的TAAIS试验、挪威的NOR-TEST试验、加拿大的TEMPO-1试验等研究[8]-[10]，以及我们国内的研究，包括TRACE、CHABLIS-T等研究[11] [12]，均提示静脉注射0.25 mg/kg TNK能获得与标准剂量rt-PA类似的疗效和安全性。故我们研究选用0.25 mg/kg TNK治疗AIS患者。

尽管越来越多的证据支持在AIS患者中使用TNK，但这些数据多来自于外国人进行的试验。因此，该研究旨在分析0.25 mg/kg TNK与0.9 mg/kg rt-PA治疗发病4.5小时内的AIS患者的疗效和安全性，旨在为我国临床TNK的广泛应用提供一定的依据。

2. 资料与方法

2.1. 研究对象

本研究属于回顾性单中心研究，收集2020年1月~2023年8月就诊于子长市人民医院的急性缺血性脑卒中患者，共纳入57例，符合研究标准者54例，因数据不全剔除3例。根据溶栓治疗药物不同分为对照组和观察组，对照组患者采用0.9 mg/kg阿替普酶(最大量 ≦ 90 mg)，初始10%静脉注射，其余90%静脉滴注≦1 h。观察组患者采用0.25 mg/kg替奈普酶(最大量 ≦ 25 mg)，5~10 s静脉注射。该研究经子长市人民医院医学伦理委员会批准，研究对象均签署了知情同意书。

2.2. 纳入与排除标准：

纳入标准：1) 年龄 ≥ 18岁，男女不限；2) 发病到治疗时间 < 4.5 h，症状开始的时间定义为“最后表现正常的时间”；3) 临床诊断为急性缺血性脑卒中，诊断符合《中国急性期缺血性脑卒中诊治指南2018》；4) 卒中前神经功能独立(mRS 0~1分)；5) 符合静脉溶栓条件，NIHSS评分4~26分；6) 患者或者监护人自愿签署知情同意书。

排除标准：1) 有颅内出血病史；2) 颅内肿瘤/动静脉畸形或动脉瘤；3) 3个月内明显头部创伤或卒中颅内或脊髓内手术；4) 最近30天内大手术或严重创伤；5) 1个月内活动性出血(如胃肠道出血、咳血、便血等)；6) 最近3个月内心肌梗死；7) 最近7天内有不可压迫部位的动脉穿刺；8) 急性出血或活动性内出血；9) 血小板计数 < 10⁵/mm³；10) 24 h内接受肝素治疗，APTT ≧ 35 s；11) 正在口服抗凝剂且INR > 1.7或PT > 15 s；12) 血压高(收缩压 > 180 mmHg或舒张压 > 110 mmHg)；13) 血糖 < 2.8 mmol/l或 > 22.22 mmol/l；14) 妊娠或分娩后1周；15) 出血风险高：出血性疾病、出血倾向、出血体质或凝血功能障碍的证据或病史；16) 对本研究所用药物过敏者；17) 合并其他脏器严重疾病，预期生命不超过6个月者。

2.3. 治疗方法

溶栓治疗：对照组患者给予注射用阿替普酶。规格：20 mg/支(Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG)、50 mg/支(德国)。用法：0.9 mg/kg，最大量 ≦ 90 mg，初始10%静脉推注，其余90%静脉输注≦1 h。观察组患者给予注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂(广州铭康生物工程有限公司)。规格：1.0 × 107 IU/16 mg/支。用法：0.25 mg/kg，最大量 ≦ 25 mg，5~10 s静脉推注。

其他治疗：根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》《急性缺血性脑卒中血管内治疗中国指南2018》等，由研究者根据患者病情，给予对应的抗凝、抗板、改善循环等特异性治疗。

2.4. 研究指标

有效性指标：主要指标：90天mRS0-2的比例。次要指标：1) 24 h、用药7天神经功能改善或NIHSS评分及基线相比降低数值(NIHSS评分下降 ≧ 4分)；2) 90天mRS变化情况；3) 90天脑卒中复发率。

安全性指标：主要指标：36小时内症状性颅内出血发生率(按照ECASS-III标准)。次要指标：1) 36小时内任何颅内出血的发生率；2) 36小时内其他严重的副作用；3) 90天死亡率。

其他指标：患者溶栓治疗延误原因。

2.5. 统计学方法

采用SPSS27.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以x ± s表示，采用t检验；计数资料以率表示，进行χ²检验。采用双尾检验P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 两组的一般资料比较

两组的一般资料比较见表1。由表1可知，两组患者的年龄、性别、既往疾病包括(高血压、糖尿病、冠心病、脑梗死后遗症、TIA、房颤)、血脂、病因分型包括(大动脉粥样硬化型、小动脉闭塞型、心源性栓塞型、其他原因型、不明原因型)、吸烟史、饮酒史等一般资料比较，P值均>0.05，提示差异无统计学意义，两组具有可比性。

Table 1. Comparison of general data between the two groups

表1. 两组患者的一般资料比较

	TNK组(n = 26)	rt-PA组(n = 28)	P^*
年龄(岁)	62.19 ± 8.40	64.11 ± 12.86	0.52
性别——男n (%)	14 (53.80%)	21 (75.00%)	0.10
既往疾病
高血压n (%)	13 (50.00%)	15 (53.60%)	0.79
糖尿病n (%)	8 (30.80%)	6 (21.40%)	0.43
冠心病n (%)	2 (7.70%)	2 (7.10%)	1.00
脑梗死后遗症或TIAn (%)	3 (11.50%)	6 (21.40%)	0.54
房颤n (%)	4 (15.40%)	2 (7.10%)	0.59
血脂 ≥ 2.59 mmol/ln (%)	13 (50.00%)	10 (35.70%)	0.28
病因分型			0.67
大动脉粥样硬化型n (%)	8 (30.80%)	9 (32.10%)
小动脉闭塞型n (%)	8 (30.80%)	12 (42.90%)
心源性栓塞型n (%)	4 (15.40%)	2 (7.10%)
其他原因型n (%)	0 (0.00%)	0 (0.00%)
不明原因型n (%)	6 (23.10%)	5 (17.90%)
吸烟n (%)	9 (34.60%)	12 (42.90%)	0.53
饮酒n (%)	4 (15.40%)	7 (25.00%)	0.59

标注：^*P < 0.05。

3.2. 两组的临床疗效比较

两组的临床疗效比较见表2。由表2可知，观察组患者发病时间(114.42 ± 49.371)、入院时NIHSS评分(6.92 ± 4.39)均高于对照组患者的发病时间(64.11 ± 12.86)、入院时NIHSS评分(6.54 ± 3.35)，但差异均没有统计学意义(发病时间：P = 0.84；入院时NIHSS评分：P = 0.72)。观察组患者DNT (42.92 ± 19.756)、入院时mRS评分(2.77 ± 1.50)均低于对照组患者的DNT (43.43 ± 30.293)、入院时mRS评分(3.5 ± 1.23)，但差异均没有统计学意义(DNT：P = 0.94；入院时mRS评分：P = 0.06)。观察组患者治疗24 h NIHSS评分(3.27 ± 4.86)、治疗7天NIHSS评分(1.76 ± 3.25)、90天mRS评分(0.8 ± 0.91)均低于对照组治疗24 h NIHSS评分(3.68 ± 2.89)、治疗7天NIHSS评分(2.11 ± 1.83)、90天mRS评分(1.30 ± 0.95)，但差异均没有统计学意义(P > 0.05)。观察组患者24 h NIHSS评分下降 ≥ 4分[12 (46.20%)]、7天NIHSS评分下降 ≥ 4分[17 (68.00%)]、90天mRS评分 ≤ 2分[23 (92.00%)]均高于rt-PA组患者24hNIHSS评分下降 ≥ 4分的比例[9 (32.10%)]、7天NIHSS评分下降 ≥ 4分[16 (57.10%)]、90天mRS评分 ≤ 2分[24 (88.90%)]，但差异均没有统计学意义(P > 0.05)。两组患者90天均无复发AIS。

Table 2. Comparison of clinical efficacy between the two groups

表2. 两组患者的临床疗效比较

	TNK组(n = 26)	rt-PA组(n = 28)	P^*
发病时间^a	114.42 ± 49.37	111.61 ± 50.56	0.84
DNT^b	42.92 ± 19.75	43.43 ± 30.29	0.94
入院时NIHSS评分	6.92 ± 4.39	6.54 ± 3.35	0.72
入院时mRS评分	2.77 ± 1.50	3.5 ± 1.23	0.06
治疗24 h NIHSS评分	3.27 ± 4.86	3.68 ± 2.89	0.71
治疗7天NIHSS评分	1.76 ± 3.25	2.11 ± 1.83	0.63
24 h NIHSS评分下降 ≥ 4分n (%)	12 (46.20%)	9 (32.10%)	0.29
7天NIHSS评分下降 ≥ 4分n (%)	17 (68.00%)	16 (57.10%)	0.42
90天mRS评分 ≤ 2分n (%)	23 (92.00%)	24 (88.90%)	1.00
90天mRS评分	0.8 ± 0.91	1.30 ± 0.95	0.06
90天复发率n (%)	/^c	/

标注：^a发病到入院时间；^b入院到治疗时间；^c未发现卒中复发；^*P < 0.05。

Table 3. Comparison of patient safety between the two groups

表3. 两组患者安全性比较

	TNK组(n = 26)	rt-PA组(n = 28)	P^*
90天死亡率n (%)	1 (3.80%)	1 (3.60%)	1.00
36 h症状性颅内出血n (%)	1 (3.80%)	1 (3.60%)	1.00
36 h任何颅内出血n (%)	2 (7.70%)	3 (10.70%)	1.00
36 h其他严重副作用n (%)	0 (0.00%)	1 (3.60%)	1.00

标注：^*P < 0.05。

3.3. 两组的安全性比较

观察组患者的90天死亡率[1 (3.80%)]、36 h症状性颅内出血[1 (3.80%)]、36 h任何颅内出血[2 (7.70%)]、36 h其他严重副作用[0 (0.00%)]与对照组90天死亡率[1 (3.60%)]、36 h症状性颅内出血[1 (3.60%)]、36 h任何颅内出血[3 (10.70%)]、36 h其他严重副作用[1 (3.60%)]之间的差异均没有统计学意义(P > 0.05)，详见表3。

4. 讨论

该研究显示，在发病4.5 h时间窗内，rt-PA或TNK溶栓治疗AIS患者的疗效和安全性相似。在疗效方面，两组均表现出3个月时功能恢复良好，TNK组表现出更大的3个月临床改善(0~2 mRS)，尽管统计学上差异没有统计学意义；治疗24 h、7天的神经功能改善(NIHSS)两组相似，TNK组表现出更高的早期改善率，但差异无统计学意义；两组患者脑卒中复发率相当。在安全性方面，两种药物溶栓后36 h症状性脑出血、任何脑出血及其他严重的副作用的发生率是可比的；TNK组(3.80%)与rt-PA组(3.60%)患者90天死亡率相似。在溶栓时间延误方面，两组患者发病时间及DNT时间差异没有统计学意义，具有可比性。

本研究结果与既往多项研究结果一致[13]-[16]。国内一项III期、多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点非劣效性研究(TRACEII)证明对发病4.5 h的AIS患者，0.25 mg/kg TNK溶栓治疗不劣于0.9 mg/kg rt-PA，3个月时临床预后较好[17]。我们的研究与Parson等[8]和Campbell等[18]的研究不同，后者的主要结局是24小时后的再灌注。Parson等发现TNK在治疗后24小时再灌注和临床改善的主要终点方面优于阿替普酶[8]。Campbell等的试验是非劣效性的，并以24小时再灌注评估为主要终点，尽管在最初的血管造影评估中有大量的再灌注，但90天功能独立的患者比例(64% vs 51%; P = 0.06)和早期神经功能改善(至少减少8分或72小时NIHSS评分为0或1分) (P = 0.053)在TNK组和阿替普酶组之间具有可比性[18]。实际上，再灌注必须转化为更好的功能结果，这一观点仍受到质疑。先前有两项对五项随机对照试验的荟萃分析显示，尽管TNK溶栓再通效果明显改善，但TNK和阿替普酶在功能独立性(mRS 0~2)或症状性或任何脑出血风险方面相似，差异没有显著意义[19] [20]。

分析我们的研究及既往研究的基线特征发现，与rt-PA相比，使用TNK在3个月时显示出更好的功能结局[8]或相对更好的功能恢复[18]的研究的基线NIHSS评分分别为14分和17分，而包括我们的研究在内的在3个月时显示类似功能结局的研究[13]-[15]的基线NIHSS评分为12分或更低。较高的NIHSS提示近端闭塞有较大的血栓。由此可见，TNK与rt-PA对小血栓的疗效相近。然而，当面对较大血栓引起的闭塞时，TNK比rt-PA表现更好，可能是由于其具有更高的纤维蛋白特异性和更低的清除率[21]。在我们的研究中，TNK组患者表现出更大的早期临床改善(NIHSS变化更大)，尽管统计学上不显著。然而，两组的主要疗效结果相似。这一观察结果与几项印度和西方研究的结果一致，这些研究描述了TNK和rt-PA组的疗效和安全性相当[8] [18] [20] [21]。我们的研究在溶栓时间方面与我国以往的研究一致[17]，均是纳入发病4.5 h内的AIS患者。

关于TNK的安全性方面，在本研究中，TNK和rt-PA组之间的颅内出血(有症状和无症状)是相当的，但高于我国先前试验中报道的。TRACE II试验报告TNK组及rt-PA组均2%的患者出现症状性脑出血[17]。EXTEND-IA TNK试验报告TNK和rt-PA组各有1%的患者出现症状性脑出血[18]。与TRACE II试验和EXTEND-IA TNK试验相比，我们的研究实验数据少，规模小，这可能是我们研究中脑出血率略高的原因。虽然我们的研究没有比较溶栓过程中不同剂量的TNK，但先前的研究表明，较高剂量的TNK与症状性颅内出血的风险较高相关。我们的研究中rt-PA组出现1例咳血的患者，应用止血药物治疗后好转。咯血是一种罕见的溶栓后并发症，查阅文献，未发现相关报道。

综上所述，在发病4.5 h时间窗内，rt-PA或TNK溶栓对AIS患者的疗效和安全性相似，临床可权衡使用TNK。但本研究纳入样本量较少，可能使疗效和安全性分析结果产生一定偏差，需在今后的研究中开展多中心大样本的研究进一步证实。

5. 结论

在发病4.5 h时间窗内，rt-PA或TNK溶栓对AIS患者的疗效和安全性相似。

1) 在疗效方面，两组均表现出3个月时功能恢复良好，TNK组表现出更大的3个月临床改善(0~2 mRS)，尽管统计学上差异没有统计学意义；治疗24 h、7天的神经功能改善(NIHSS)两组具有可比性，并且TNK组表现出更高的早期改善率，但差异无统计学意义；两组患者脑卒中复发率相当。

2) 在安全性方面，两种药物溶栓后36 h症状性脑出血、任何脑出血、其他严重的副作用、90天死亡率均相似。

6. 创新与展望

回顾性设计、单中心研究和小样本量是本研究的主要局限性。然而，结果参数足够稳健，结果与先前文献报道的结果一致。在临床环境类似于我们的情况下，需要一项更大样本量的多中心随机研究来证实我们的发现。

NOTES

^*通讯作者。