2型糖尿病合并高尿酸血症患者血压变异性的研究进展

Research Progress of Blood Pressure Variability in Type 2 Diabetes Patients with Hyperuricemia

摘要: 2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)又称为非胰岛素依赖性糖尿病，指体内胰岛素分泌相对不足，易发生血管病变，特别是微血管病变，在神经、视网膜、肾、皮肤、肌肉以及心脏等器官中出现微血管基底膜增厚或肥大，严重威胁人们的生命健康。高尿酸血症(hyperuricemia, HUA)是体温37℃时，血清中单钠尿酸盐(MSU)的饱和溶解度为404.5 μmol/L (6.8 mg/dl)，通常定义当血清尿酸水平 > 420 μmol/L (约7 mg/dl)。血压变异性(blood pressure variability, BPV)是定量评价心血管自主神经活动的无创指标，主要反映交感和迷走神经对心血管的动态调节过程。既往研究表明BPV作为独立于血压水平的危险因素，与全因死亡率、心血管疾病死亡率、冠状动脉硬化性心脏病和卒中风险相关。有研究表明，2型糖尿病与血压变异性关系密切，为此，本文总结相关文献内容，综述2型糖尿病合并高尿酸血症患者血压变异性的研究进展，为今后的研究提供参考。

Abstract: Type 2 diabetes mellitus (T2DM), also known as non insulin dependent diabetes, refers to the relatively insufficient insulin secretion in the body, which is prone to vascular diseases, especially microvascular diseases. The thickening or hypertrophy of microvascular basement membrane in nerve, retina, kidney, skin, muscle, heart and other organs is a serious threat to people’s life and health. Hyperuricemia (HUA) is a condition where the saturation solubility of monosodium urate (MSU) in serum is 404.5 μmol/L (6.8 mg/dl) at a body temperature of 37˚C, usually defined as serum uric acid level > 420 μmol/L (approximately 7 mg/dl). Blood pressure variability (BPV) is a non-invasive indicator for quantitatively evaluating cardiovascular autonomic activity, mainly reflecting the dynamic regulatory process of sympathetic and vagus nerves on cardiovascular system. Previous studies have shown that BPV, as an independent risk factor of blood pressure levels, is associated with all-cause mortality, cardiovascular disease mortality, coronary artery atherosclerotic heart disease, and stroke risk. Some studies have shown that type 2 diabetes is closely related to blood pressure variability. Therefore, this article summarizes the relevant literature, reviews the research progress of blood pressure variability in type 2 diabetes patients with hyperuricemia, and provides reference for future research.

1. 2型糖尿病合并高尿酸血症的概述

2型糖尿病是一种常见的慢性疾病[1]。随着经济的发展，人们的生活条件逐渐改善，其患者的数量也在增加[2]。糖尿病已成为严重危害人们健康、影响人们日常工作和生活的重要杀手。研究表明，高尿酸血症与糖尿病有关，血清尿酸(serum uric acid, UA)是糖尿病的独立危险因素[3]。高尿酸血症会增加2型糖尿病患者的发病率和死亡率。它与糖尿病和心血管疾病指标的扩展有关，并且是冠状动脉疾病的重要预测指标。它还会导致糖尿病并发症的预后不良和增加，包括糖尿病神经病变、视网膜病变和肾病[4]。高尿酸血症的副作用，包括内皮功能障碍、肾素–血管紧张素–醛固酮系统活性增强、炎症通路刺激以及促纤维化细胞因子激活等，已被证明有助于糖尿病的微血管疾病的进展，从而导致肾脏损害[5]。一项基于美国2007~2008年国家健康与营养调查中5707名2岁及以上参与者的研究指出，约有26%的HUA患者合并T2DM，且目前HUA合并T2DM的发病率逐年增高[6]。一项国外的荟萃分析显示2型糖尿病患者中高尿酸血症的患病率很高，因此需要定期筛查和诊断高尿酸血症，以防止其病理影响和对糖尿病慢性并发症的贡献[4]。一项Meta分析纳入了8个[7]前瞻性队列研究，共纳入32,016例受试者和2930例T2DM事件，发现血清UA每增加1 mg/dl，T2DM的风险就会增加6% [8]。一项欧洲癌症与营养前瞻性调查(EPIC)-InterAct研究基于24,265名年龄在35~70岁之间的个体数据的分析同样得出类似的结论：UA浓度每增加1 mg/dl，患T2DM的风险就会增加20% [9]。综上所述，UA水平的增加促进T2DM的发生，且HUA患者较易合并T2DM。

2. BPV的概述

2.1. 概念

BP值在24小时内是连续动态变化的，在不同日期进行测量也可以观察到显著差异[7] [10]。BP的这种动态行为被定义为BPV，它是指血压在一定时间内基于动态血压监测(ABPM)的波动程度，是神经体液系统为适应外部环境刺激、血管环境和生物自主循环调节相互作用的结果[11]。在生理条件下，BPV代表了一种适应性机制，以维持“体内平衡”并保证足够的器官灌注以响应不断变化的代谢需求。然而，BPV的持续升高也可能反映心血管调节机制的潜在改变[12]，这反过来也可能增加心血管并发症的风险。事实上，许多研究表明，BPV的增加是心血管死亡率、中风、冠状动脉疾病、心力衰竭等心血管疾病的危险因素，与平均血压值无关。2013年国外一项研究显示较高的昼夜收缩压和舒张压变异性与脑小血管病严重程度相关，从另一角度证明与单纯的高血压相比，血压的波动对血管壁的损伤更大，其加速了血压与脑小血管病之间的病理级联反应[13]。综上所述，无论BPV的增加意味着什么，BP的动态性质都不可避免地导致了血压水平的准确评估面临着挑战。因此，未来关于BVP的生理病理、调节机制仍需要进一步探索。

2.2. BPV的影响因素

BPV主要受体内激素、神经调节、外部环境和行为因素的影响。现有的研究表明，BPV还受遗传、种族、年龄、性别、BMI、社会经济地位、久坐不动的生活方式、合并疾病、药物及环境等因素影响[14] [15]。短期BPV以神经中枢及压力感受器调节为主，主要受情绪、睡眠和运动等影响，表现为呼吸动作、体力和脑力活动等的改变；长期BPV主要受季节气候、治疗方案、日常生活行为、药物依从性、血压测量误差等因素影响，表现为睡眠、情绪、晨峰血压和血压的昼夜节律等的改变。大动脉粥样硬化，降压药物，某些疾病如高血压、糖尿病等也可影响血压变异性[16]，并且BPV会随着年龄的增长而增加，且合并基础疾病较多的患者BPV较高[17]。Hughes等发现动物陪伴可以改善BPV，有可能作为一种新的辅助治疗手段，改善老年人的健康状况和生活质量[18]。因此，需要进行更多研究明确BPV的影响因素，为改善BPV提供新的治疗管理策略。

2.3. 分类

BPV有多种分类方法，首先按照发生的原因可分为生理性、病理性和药物所致的变异，其中生理性血压变异包括杓型血压，是指正常人的血压变异，这种生理性的波动对于保护心脏有益，而病理性血压变异是指由于动脉血管弹性下降、血容量增多、神经内分泌调节受损等引起的血压变异，非杓型血压、超杓型血压、反杓型血压和晨峰高血压[19]；其次根据夜间收缩压下降的幅度分为：① 杓型，夜间血压均值较日间血压均值降低10%~20%；② 非杓型，夜间血压均值下降 < 10%；③ 超杓型，夜间血压均值降低 > 20%；④ 反杓型，部分患者(特别是老年高血压病患者)夜间血压均值水平高于日间，属于非杓型血压节律变异的一种特殊类型；⑤ 晨峰高血压，是高血压的一个特殊类型，其是指起床2 h内收缩压平均值与夜间最低收缩压的差值 ≥ 37 mmHg，一项关于血压昼夜节律的研究中表明，清晨血压升高可能是通过交感神经活动增加介导的，并与老年人晚期无症状性高血压脑血管缺血密切相关[20]；另外根据在不同的范围内测量血压可分为4种类型：超短期BPV (每次心搏之间的血压变异)、短期BPV (24 h内的血压变异)、中期BPV (连续数日或数周内的血压变异)和长期BPV (数月及长期随访过程中的血压变异) [21]。诸如此类，还有一些不常用的分类方式，比如根据血压组成种类可分为收缩压BPV和舒张压BPV；根据血压变异速度可分为高频变异、低频变异和极低频变异；BPV的所有分类方式都代表了内在(调节性神经激素和心血管)机制与外在(环境和行为)因素之间复杂、连续和动态的相互作用，对于维持BP“稳态”来确保在不同条件下重要器官的灌注是至关重要。

2.4. 计算方式

BPV指数旨在量化整体变异性，并考虑BP值的分散性、顺序和不规则性，或评估特定的BPV模式，例如夜间血压下降、夜间血压水平与白天血压水平的比率和早晨血压激增[10]。目前已经提出了许多用于评估和量化BPV的指标。最常使用的标准差，因为它可以评估原始BP值的离散度并且计算简单明了。然而，血压水平的标准差高度依赖于平均血压值[22]。此外，变异系数(标准差除以相应的平均值)是BPV的另一个广泛使用的参数，因为它与平均BP水平无关，因此可以比较具有不同平均值的数据。鉴于标准差和变异系数都受到昼夜血压变化的影响，在评估24小时BPV时，应根据清醒期和睡眠期的持续时间对这些参数进行加权[23]。此外，还有其他专门用于研究的BPV指数包括平均实际变异性(ARV)、时

间速率指数、最大血压减去最小血压等。其中ARV的计算公式如下：$\text{ARV}=\frac{1}{N-1}{\displaystyle {\sum }_{k=1}^{N-1}\left|\text{BPk}+1-\text{BPk}\right|}$ ，

其中N为有效测量次数，k为每名受试者的测量顺序，因此ARV更依赖于动态血压读数的次数，并独立于平均值的测量方法[24]。所有这些指标都评估了复杂BPV现象的不同方面，并且没有统一的临床和预后值。例如，由于平均血压水平不同，血压水平标准差相同的个体可能会呈现不同的变异系数值，而变异系数值相同的个体可能会呈现时间速率指数中反映的血压变化方向的不同概况。

2.5. BPV的临床意义

2015年加拿大高血压教育计划专家委员会发布的高血压指南指出24小时动态血压监测(ABPM)是特殊情况高血压的一种金标准。因为血压(BP)水平在环境、行为和情绪等因素的刺下激随着时间的推移而发生显著变化，ABPM相比较传统测量可以更全面地描述潜在的血压波动，并更好地预测心血管风险，ABPM还评估睡眠期间血压下降的程度(DIP)。由此可见在临床上检测BPV有非常重要的意义：首先，长期(临床内、季节性、就诊) BPV与脑卒中、冠状动脉事件和靶器官损伤有关[25]；其次，中期(数日或数周) BPV与靶器官损伤、心血管疾病、脑卒中和痴呆的风险有关[26]；最后，短期(24小时) BPV可显著预测未经治疗的高血压患者的长期心血管死亡率，检测短期BPV可以进行高血压的危险分层、病情评价及预后判断[27]。

3. 血压变异性与2型糖尿病和高尿酸血症的关系

3.1. 血压变异性与2型糖尿病

近年来，随着糖尿病患病率的不断增加，我国糖尿病患者数量急剧上升。往往血压升高和糖尿病同时存在，并且两者都是代谢综合征的组成部分。心血管风险的增加与糖尿病和血压波动的发生密切相关。如果治疗不当会导致严重的并发症，增加患者的死亡率并产生更高的卫生系统成本。糖尿病作为一种以高血糖为主要症状的代谢性疾病，其存在的形式主要以T2DM为主。T2DM患者的死亡风险比非糖尿病患者高2倍，而心血管疾病是这类人群死亡的主要原因[11]。已知T2DM患者的高血压患病率及其知晓率和控制率非常高。由于高血压与糖尿病之间存在密切关系，因此糖尿病患者应定期监测血压，以预防与糖尿病相关的主要并发症。HSIEH等进行了一项观察性研究，探讨T2DM患者的血压参数(收缩压、舒张压、脉压、平均血压和BPV)与心血管疾病及全因死亡率之间的关系[11]。研究使用Cox回归模型估计心血管疾病及全因死亡率危险因素的95% CI的风险比，结果显示，在随访期间，T2DM患者的收缩压、舒张压、平均血压的变异性可以预测全因死亡率；其脉压变异性可预测心血管疾病死亡率。然而，在调整BPV后，随访期间T2DM患者的收缩压、舒张压、脉压和平均血压与心血管疾病及全因死亡率均无显著相关性[23]。RADAELLI等的研究指出，在T2DM患者中，有心血管疾病病史的患者，其收缩压BPV高于无心血管疾病病史的患者[11]。有研究证明，糖尿病会增加高血压患者的血压变异性，通过改善患者体内糖代谢，可以极大程度的改善血流动力学，以达到减少心血管疾病的发生率[28]。高血压是2型糖尿病患者中非常常见的合并症，尤其是在代谢综合征的背景下，代谢综合征还包括血脂异常和内脏肥胖等，导致世界各地不断增长的糖尿病人群患心血管疾病(CVD)的风险增加。与非糖尿病患者的高血压相比，糖尿病人群的高血压具有特殊的临床特征。最常见的特征是变异性增高、脉压增宽、收缩压升高、盐敏感性和顽固性高血压并有高钾血症的趋势。这些特征中的大多数被认为是心血管疾病的独立危险因素，比如血压变异性，因此对于指定这些高危人群的治疗策略尤为重要。所以血压变异性可能被认为是T2DM临床管理中一个潜在的重要治疗靶点。

3.2. 血压变异性与高尿酸血症

尿酸是嘌呤代谢的终产物，高尿酸血症是由UA合成和排泄失衡引起的，当UA生成增多或排泄减少时，则会表现为血UA水平的升高。血清尿酸(SUA)和高血压之间的相关性已在多项研究中得到证实。一篇大型meta分析纳入了18项前瞻性队列研究，纳入了55,607例受试者的数据，结果显示，血清UA每增加1 mg/dl，发生HTN增加13% [29]。一项前瞻性纵向流行病学研究纳入了基线时无心血管疾病的患者，结果显示，根据内膜介质厚度评估，血清UA升高与高血压和亚临床动脉粥样硬化的发生密切相关[30]。在另一项纳入健康成人的纵向队列中，基线血清UA超过6.5 mg/dl的患者在调整了包括肾功能在内的多个参数后，发生HTN的风险增加了25% [31]。国外一项研究结果进一步表明，收缩压与SUA呈正相关，收缩压较高(>120 mmHg)的个体比收缩压正常的个体具有更高的SUA水平[32]。UA水平升高是HTN和心血管病的危险因素之一，HUA可增加HTN、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动等心血管病的患病风险[33]。有研究发现，血UA水平升高不仅可导致HTN的发生，而且与高血压患者血压变异性有密切关联。血压变异性可导致动脉、心脏、脑、肾脏等多种靶器官损害，并且血压变异性是心脑血管病的独立危险因素之一[34]。研究发现，血尿酸水平对心血管事件具有较强的预测功能[35]。Çağlı等[36]研究提示，血尿酸血水平与24 h、白天和夜间血压变异性显著正相关[37]。因此HUA与血压升高及BVP之间是相辅相成、互相促进的关系，控制血压波动及血压升高是可能有助于HUA管理和治疗，控制SUA也是有可能有助于降低BVP的风险。

4. 结语

随着BVP的社会关注度的提高，BVP的相关研究逐渐增多，并且越来越多的证据认为临床实践中评估BPV可能是有用的，并考虑将BPV的稳定性作为进一步改善预后的治疗目标。T2DM与HUA在我国时常相伴发生,发生率有逐年增高的趋势，两者与心血管疾病关系密切，严重威胁人们的健康。有相关证据表明两者都与BVP存在密不可分的关系，我们希望在治疗T2DM与HUA的基础上关注BVP的稳定性, 有助于T2DM合并HUA患者的管理，可以进一步降低心脑血管事件发病率，有效保护靶器官，从而更好地指导治疗，提高患者生活质量。此外，尽管BPV的许多指标已被证明具有预后价值，但是还没有专门的干预性纵向研究去证实哪些BPV指标的水平应该被重视，控制哪些BPV指标的水平可以达到降压治疗的目的。因此，有许多关于BVP的未知的问题需要大家进一步探索以及解决。