卵圆孔未闭封堵术治疗偏头痛患者的相关研究进展

Research Progress on Patent Foramen Ovale Closure in the Treatment of Migraine Patients

摘要: 大量的研究发现偏头痛与卵圆孔未闭这两种疾病之间存在一定的关系，但关系性质尚不清晰。而引发偏头痛的病理机制也尚不确切，所以针对病因的治疗就存在一定的局限性。多项研究结果也提示，对于合并PFO的部分偏头痛患者，行PFO封堵术后临床症状得以改善，但也有研究认为介入手术的疗效优势尚不明显。本文主要从PFO与偏头痛之间的关系、两者相关的发病机制、PFO封堵术治疗偏头痛的相关研究及临床症状改善的相关因素等方面进行综述。

Abstract: A large number of studies have found a certain relationship between migraine and patent foramen ovale, but the nature of the relationship is still unclear. The pathological mechanism that causes migraines is still unclear, so there are certain limitations in the treatment of the cause. Multiple research results also suggest that for some migraine patients with combined PFO, clinical symptoms can be improved after PFO occlusion surgery. However, some studies suggest that the therapeutic advantage of interventional surgery is not yet significant. This article mainly reviews the relationship between PFO and migraine, the pathogenesis of their correlation, research on PFO occlusion for migraine treatment, and factors related to clinical symptom improvement.

1. 正文

偏头痛是一种常见的、慢性的、具有一定致残性神经系统疾病[1]，其诊断主要依据于第三版国际头痛疾病分类(ICHD-3)。临床一般为单次发作持续4~72小时的单侧、搏动样的中至重度、反复发作样头痛，伴或不伴有畏光、畏声、恶心、呕吐、打哈欠、乏困等其他症状，一定的日常生活可导致头痛症状加重[2]。偏头痛是原发性头痛常见的一种，根据症状的不同可分为有先兆性(MA)、无先兆性(MoA)、特殊类型等其他类型的偏头痛。卵圆孔未闭指出生3年后存在胚胎时期心脏房间隔中部原发隔与继发隔交界处的一个开放区仍不能自行完全闭合的状态。越来越多的偏头痛患者被诊断出合并PFO，而常规的内科药物治疗疗效有限，寻找个性化或特殊化的治疗方案显得尤为重要，本文以期为今后的试验方向及临床治疗提新的思路。

2. 偏头痛与卵圆孔未闭之间关系的相关性研究

最先成为热点并引起研究者关注的是Del Sette等[3]在1998年发表的一项病例–对照研究成果提示：MA患者组右向左分流(RLS)的患病率明显高于无偏头痛患者组，并提出其与年轻卒中患者组RLS患病率无明显差异。本篇研究结果的问世，首先提出了PFO和偏头痛之间存在着某种关系，就此也激发了大量研究者的兴趣。后Carod-Artal [4]等研究者在2006年发表了一项MA或MoA患者与脑卒中患者PFO患病率比较的研究，其结果佐证了PFO在偏头痛患者中的高患病率。Domitrz [5]等人也发表了一项PFO和偏头痛关系的研究结果也同样提醒我们先兆性的偏头痛可能与PFO具有高相关性。

在2016年，Takagi H [6]等人发表的1项荟萃分析认为偏头痛患者PFO患病率是健康人群对照组的3.36倍，其中MA患者PFO的患病率是健康人群对照组的2.46倍，而MoA患者与正常人PFO患病率相似。后在2018年针对我国人群的一项多中心大样本病例对照研究[7]结果提示MA组和MoA组患者RLS患病率均高于健康人的对照组。同期，其他研究[8]也给出同样相似的结论，偏头痛患者组与健康人群对照组的PFO患病率有差异且明显高于健康人组。后Anzol GP [8]等分析了420例PFO患者认为RLS的流量大小与偏头痛的风险增加有一定的关系。其他研究[9]也显示的PFO分流程度与MA的患病率相关，其中MA的偏头痛患者与越大RLS有着较强相关性。

也有相关的调查研究[10]结果提示RLS可能是视觉先兆性偏头痛的形成机制之一。也期待未来有更多的研究能够证实观点，进一步推动偏头痛发病机制的研究进展。

3. 与卵圆孔未闭相关引起偏头痛的发作机制

目前偏头痛的病理机制尚无定论，以下为目前最为学者认可且研究较多的与PFO相关偏头痛的病理生理机制。

3.1. 血管活性物质假说

该假说是指介导传递中枢痛觉信号的血管活性物质可能是引起偏头痛的发作的一种机制。血管活性物质主要指5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)和降钙素基因相关肽。有学者[11]-[13]就认为高浓度血管活性物质可能损伤脑血管的舒缩反应性和自动调节能力，不断刺激血管收缩，造成偏头痛的发生。当存在PFO时，分流存在使得静脉血中的血管活性物质未经酶使得高浓度的血管活性物质直接进入动脉血，入脑经过血脑屏障刺激三叉神经系统，引起偏头痛的发作[14] [15]。同时，右心静脉血进入左心动脉血中，改变了血流动力学，激活大量血小板聚集进而增加5-HT的释放，引起血管收缩，促使偏头痛发作[11]。

3.2. 右向左分流假说

PFO存在，当右心房压力大于左心房时，右心房未氧化的静脉血经卵圆孔流向左心房从而进入动脉血，导致短暂的低氧血症的发生，或形成微小栓子堵塞脑小血管，从而引起偏头痛的发作[16]。有关残余分流的研究[17]也认为一定的术后残余分流会仍会导致偏头痛发作，影响手术疗效，这也反证RLS极可能也是导致偏头痛发作的机制之一。

3.3. 反常栓塞假说

现最被研究者们认可的偏头痛发病机制的是反常栓塞假说。该假说认为右心静脉血液经未闭的卵圆孔进入左心动脉血液后，原有静脉血液中或新形成的微小栓子(空气栓子、静脉血栓及脂肪栓子等)动脉血液循环入脑，造成灌注不足、缺血、缺氧、皮质扩散性抑制或形成颅内动脉栓塞，引起偏头痛的发作[18]。研究者们发现“反常栓塞”更易发生在后循环(椎–基底动脉系统)，以此也能解释为什么临床上会有更多的视觉障碍相关症状[18]。有关研究[19]应用抗血小板药物或抗凝药物以及房颤射频消融术去除血栓形成因素后发现偏头痛的发作较前有所缓解，这也足以证实该假说具有一定的可靠性。

3.4. 血小板在其中的作用

早期有报道表示原本在右心房的血直接经卵圆孔进入左心房，改变了血液血流动力学，激活血小板使其异常活化，参与偏头痛的发作[20]-[22]。Chambers等[23]人采用抗血小板聚集的方法治疗偏头痛的疗效也是非常可观，故认为血小板在致病机制中可能占有一席之地。所以基于血小板相关的机制假说在最近的一篇文章中也有报道。Trabattoni [24]等人发现，在MA患者中，PFO具有通过改变氧化应激状态维持的促血栓形成潜力，这可能与5-HT水平异常有关。该假说也强调了氧化应激在PFO相关偏头痛病理机制中有一席之地。

3.5. 遗传因素

有研究发现，在某些家族性MA患者中，PFO与MA患者都为常染色体显性遗传特征，且为共同的基因[25]。一种遗传性脑小血管疾病[26]，主要为反复发作的卒中、痴呆和先兆偏头痛为临床表现，称之为伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)，该病致病基因为NOTCH3基因突变。有研究发现CADASIL患者中，PFO呈现出更高的患病率[25]，而这两种疾病之间是否具有相同的遗传起源，这仍需要后期的研究加以证实。因为现在各种假说尚不确切，临床学术上报道的PFO导致偏头痛的发病机制多样且复杂，假说也并非单一存在，部分假说之间具有强的相关性、或是因果或是协同作用，所以，与PFO相关的偏头痛发作可能是多种原因共同导致的[27]。

4. PFO封堵术治疗偏头痛

根据2022年中国偏头痛诊治指南[28]，目前主要推荐为药物治疗，根据用药时机和目的，可分为急性期治疗与预防性治疗。其中其他(替代)治疗中推荐卵圆孔封堵术的患者人群为：1) 既往无与PFO相关卒中的偏头痛病人，首先推荐药物，其次可选该封堵术治疗；2) 对于常规药物治疗效果不明显的偏头痛患者，在严格评估PFO封堵的获益及风险后，且患者同意并有明确意向时可合理选择卵圆孔封堵术。

同时中国常见先天性心脏病精辟介入治疗指南[29]也指出，对于合并PFO的偏头痛患者，伴有中-大量RLS且内科治疗效果不明显时，有手术意愿的患者可选择PFO封堵术治疗。

上述相关的两份指南均指出PFO封堵术具有一定的临床治疗价值，同时一项单中心的临床研究[30]也证实了经导管封堵PFO手术是一种安全性高、成功率高、创伤小、并发症发生率小的治疗方法。

5. 卵圆孔封堵术治疗偏头痛相关研究

最先是Wilmshurst等[3]在2000年首先报道了偏头痛患者可从PFO封堵术中获益。其后Schwerzmann等[31]在2004年发表的研究也提示PFO封堵术治疗偏头痛(先兆性或无先兆)可能有效。2012年，Khessali [10]等发表的研究探索了PFO封堵术对视觉先兆的影响。该研究说明PFO、偏头痛以及视觉先兆可能存在共同的机制，且PFO封堵术可明显缓解偏头痛和视觉先兆。

迄今为止，大多数单中心研究结果显示，PFO封堵术可有效预防偏头痛发作，虽然如此，而被众所周知的3项大型随机对照试验(MIST)、PRIMA和PREMIUM均报告了阴性结果[32]-[34]，认为其治疗效果是不明显的。近期的经皮封堵PFO治疗有先兆的偏头痛研究[33] [35]也同样提示两组间尽管头痛有所减少，但结果未见明显差异。所以该种治疗方法其证据不足以为有先兆偏头痛的PFO封堵提供常规推荐。因此，这种介入封堵手术的治疗效果仍然存在争议。

我们国内亦有关于这一问题的前瞻性研究，一项基于中国人群的非随机对照临床研究[36]，该研究结果显示PFO封堵术后患者偏头痛所引起对生活的负面影响大大减少。同时，研究内亚组分析进一步提示女性、固有型RLS的亚群患者有可能是提示PFO封堵术的指征。2020年，贺耀德[37]也通过5年随访证实了PFO封堵术治疗偏头痛的远期有效性。同时，发现病程小于10年、年龄小于45岁和存在大量RLS的偏头痛疗效较其他偏头痛患者更加明显。

因针对大量的RLS的患者更能从该治疗方案中受益，所以小剂量的RLS分流及程度是否会引发偏头痛，是否相关仍是一个疑问。有研究也认为大剂量RLS的PFO患者与偏头痛有更高的相关性[17]，在术后疗效的一项研究[38]观察中显示PFO介入封堵术治疗大量RLS分流的PFO合并偏头痛患者症状有一定程度的好转。其他相关研究[39]也提出偏头痛和PFO也可能存在“剂量–反应”关系。例如，PFO的大尺寸、持久性以及PFO的解剖学变异会加剧RLS，进而导致偏头痛的发生。这不仅为不同患者提供了更准确的治疗选择，也有助于完善手术治疗的最佳指征。

因上述研究都有提出偏头痛的发作均与RLS相关，且封堵术后临床症状有改善，但症状完全缓解的患者数量虽有但占比不大，所以是否完全封堵或是术后残余分流(rRLS)这一因素有被相关研究提出。

Rovera C等[40]在2014年发表的一项Meta分析中，指出PFO封堵后rRLS发生率为12.1%。随后，就有众多研究者开始研究RLS的患病率及其对偏头痛的影响，但是却鲜有学者去研究偏头痛患者封堵术后rRLS的影响情况。根据HeQ等[41]于2020年发表的一项研究结果示PFO封堵术后6月，没有发生rRLS的患者偏头痛发作的频率较术前减少了至少一半，其占比有rRLS患者的约4.6倍，这项研究表明术后偏头痛的发生和rRLS存在仍有一定的关系。同期，Ben-Assa E等[17]研究也同样表明rRLS与术后偏头痛的发作直接相关，是影响术后临床症状改善因素之一。然而仍有一些研究[42]发现，对于一些封堵术后偏头痛患者，其临床症状并无明显改善，提示我们或许偏头痛的发作与RLS并无相关性，又或许存在其他我们未知的原因，例如RLS的程度、rRLS的程度等。2021年一项研究[43]告诉了我们虽然PFO介入封堵治疗术后依然存在rRLS，但是偏头痛的临床症状有了很大程度的改善，且发作次数和发作频率明显减低，这或许提示rRLS的量或程度通过PFO介入封堵治疗已经下降到无法激发偏头痛的神经元阈值。这些仍是目前未解决的问题。

对于选择PFO封堵术治疗偏头痛患者年龄分层上的不同，其不同研究有不同的结果。国内的最新一项回顾性分析研究[44]结果提示PFO封堵术对合并PFO的青年偏头痛患者的有明显疗效，能够改善并提高一定的生活质量。同期，谭永斌[45]等人通过对卵圆孔介入封堵治疗偏头痛患者的术后随访发现显著改善偏头痛患者的症状，且认为PFO封堵对偏头痛的疗效对于年龄越小的患者效果越好。同时也指出在排除其他原因时，一定程度上也缓解了部分患者的头晕、肢体麻木、癫痫发作、一过性晕厥、一过性双眼黑蒙或视物模糊等相关症状。同样也有研究[46]反应出经针对老年人PFO合并偏头痛的患者在管超声引导下介入封堵术其治疗疗效显著，并且随访期间血栓栓塞事件发生率低。这些研究也提示我们，对于偏头痛合并PFO的患者，在选择是否进行PFO封堵术时，年龄或许也不是其考虑的相关因素，甚至对于老年人，是否会获得更大的益处，例如预防卒中发作等。

在2017年发表的一项国外的随机对照试验[34]结果提示较药物治疗，PFO封堵术使得偏头痛的发作频率和时间明显减少。我国近期也有一项研究[47]将封堵术联合药物组及仅药物组两组作对比以探究治疗偏头痛患者的疗效，结果不仅证实了偏头痛与PFO具有一定联系，还发现偏头痛的严重程度与RLS程度有关；行介入封堵术联合药物治疗不仅能改善患者症状，还能降低脑血流速度。

随着PFO封堵术安全性高、手术操作的不复杂性，越来越多的患者也愿意且接受了该种治疗方案。我国近期的一系列相关研究[48]-[54]结果也提示偏头痛患者采用PFO封堵术临床症状都有不同程度的改善，表明该介入的治疗方式对此类患者都有一定的成效。也有越来越多的研究开始将研究重心放在影响临床症状改善的相关因素分析中。一项回顾性的研究认为[55]高水平的平均血小板体积(MPV)、血小板计数(PLT)及血小板分布宽度(PDW)与PFO相关偏头痛术后影响存在一定关系，且MPV ≥ 9.881 fL、PLT ≥ 221.257 × 10⁹/L、PDW ≥ 16.919 fL均是PFO相关偏头痛患者术后偏头痛未缓解的危险因素，这是否意味着控制住这些危险因素对改善术后偏头痛的发作及程度能有一定的改善，这都有待后期大量的试验研究去加以证实。

6. 问题与展望

对于PFO和偏头痛两者之间关系，研究者们也对此进行了很多研究。但目前PFO封堵术对治疗合并偏头痛的疗效仍褒贬不一。但从目前发表的研究结果来看，我认为其治疗疗效是可观的。该手术具有安全性高、操作较简单，且术后住院日短，术后并发症少，无论诊断哪个年龄阶段的患者来说，益处都是非常客观的。该治疗方案的提出，因不同人群受益大小不一，所以就此引发我们思考，到底什么样的偏头痛患者亚群更适合PFO封堵术的治疗方案，这就需要后期大量的临床研究去不断探索。

NOTES

^*通讯作者。