论下呼吸道感染病原体构成和耐药特点

On the Composition of Pathogens and Drug Resistance Characteristics of Lower Respiratory Tract Infections

摘要: 下呼吸道感染非常常见，其病原体主要有病毒、细菌、支原体、衣原体及真菌等，其中细菌感染为主要感染方向。患者感染后将会对其生活质量造成严重影响，因此，为提高治疗效果，保证患者的安全，需要分别掌握下呼吸道感染病原菌的特点及耐药性，同时采取针对性措施，合理使用抗菌药物。本文主要研讨下呼吸道感染病原体构成及耐药特点，所得结论仅供参考。

Abstract: Lower respiratory tract infections are very common, and their pathogens mainly include viruses, bacteria, mycoplasma, chlamydia and fungi, among which bacterial infections are the main direction of infection. Once the patient is sick, it will have a negative impact on the quality of life, therefore, in order to improve the therapeutic effect and ensure the safety of patients, it is necessary to grasp the characteristics of the lower respiratory tract infections and drug resistance, and at the same time, take targeted measures to rationalize the use of antimicrobial drugs. This article mainly discusses the composition and drug resistance characteristics of lower respiratory tract infection pathogens, and the conclusions are for reference only.

1. 前言

下呼吸道感染(lower respiratory tract infection, LRTI)是指发生于支气管、肺部的病原体感染[1]。当前，人们的居住环境发生变化，呼吸道感染患者数量不断升高，其有效治疗成为临床研究的重点。呼吸道感染分为上呼吸道感染、下呼吸道感染，其中，上呼吸道感染为感染性疾病，表示鼻腔、喉部发生急性炎症，下呼吸道感染往往是因感染微生物引发疾病。掌握我国下呼吸道感染病原菌的分布和耐药性情况，在确保治疗效果的同时，对无或少数菌株进行有效治疗，防止过度使用广谱抗菌素[2]。传统LRTI诊断方法存在一定局限，包括低灵敏度、标本低特异度、周转时间较长，以及无法在单一标本中同时检测多种病原体，临床上迫切需要更精准的病原体检测技术[3]。

2. 下呼吸道感染进展

下呼吸道感染是指发生在咽喉以下部位呼吸道的感染，包括社区获得性肺炎、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎，与显著的发病率和死亡率有关[4]。下呼吸道感染包括支气管炎、肺部感染、支气管扩张合并感染、慢性阻塞性肺疾病等，引起下呼吸道感染的主要病原体有肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、支原体、衣原体、病毒等[5]。

治疗下呼吸道感染时，必须明确引起感染的病原体，以便选择有效的抗生素或抗病毒药物[6]。对于老年人、儿童、免疫力低下的人群，以及患有慢性支气管炎、支气管扩张、糖尿病、心脏病等慢性疾病的患者，应注意预防细菌感染，可在医生的指导下适当应用抗生素。

在不能确定是普通感冒还是细菌性下呼吸道感染的情况下，应接受呼吸专科医生的医疗指导，避免滥用抗生素。一般来说，应用抗生素前需要取痰做细菌培养，以便确定病原体。在应用抗生素时，应遵循中华医学会推荐的社区获得性肺炎的经验抗生素治疗，一般抗生素应用3天无效才考虑更换，不宜频繁更换抗生素。

除了抗生素治疗外，对于咳嗽、咳痰、发热等症状，也需要进行对症支持处理，如多喝温开水、多休息等。同时，提高自身的抵抗力也是预防下呼吸道感染的重要措施，如注意营养、加强锻炼、避免受凉等。在公共场合，戴上口罩可以避免交叉感染。

3. 下呼吸道感染病原体构成

3.1. 国外CAP病原体构成

① 对于门诊的CAP (社区获得性肺炎)患者，非典型细菌、呼吸道病毒和典型细菌是门诊治疗CAP的最常见病因[7]-[9]，有22%~31%的患者发现了非典型病原体，在非典型病原体中，肺炎支原体是最常见的[7] [8] [10] [11]，但在某些病例系列中，肺炎衣原体也很普遍[9] [12]。呼吸道病毒在不同队列中的流行率各不相同，这反映了对不同病毒的检测程度不同。一项针对CAP门诊患者的研究发现，PCR检测到的病毒感染患病率为12.1% [13]。然而，一项Meta分析纳入了CAP住院和门诊混合人群的研究，结果显示病毒感染的患病率为22.4% [14]。在不同的研究中，9%~56%的病例检测到典型病原体[7]-[12]。肺炎链球菌仍然是最常见的典型病原体。因此准确的病原体检测可为临床合理、正确使用抗菌药物提供依据,减少耐药的发生[15]。

② 在非ICU病房住院的CAP患者群体中，根据过去30年间北美地区的15篇文献回顾，肺炎链球菌是最主要的病因，占比在20%至60%。常见病毒病原体包括呼吸道合胞病毒，流感病毒A和B，副流感病毒1~3型和腺病毒。非典型细菌病原体是公认的儿童呼吸道病原体，其包括肺炎支原体，肺炎衣原体,合并感染呼吸道病原体在感染中非常普遍，尤其是在中国等欠发达国家[16]；接下来包括金黄色葡萄球菌、肠道革兰氏阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和病毒等，各自的检出率均在10%左右。值得注意的是，有20%至70%的CAP患者无法确定其病原体。

③ 对于需要入住ICU的CAP患者，大约10%的CAP病例会进入ICU治疗。在这些重症患者中，约三分之一能检测到肺炎链球菌，约五分之一可找到肠杆菌科细菌，10%至15%的病例与铜绿假单胞菌有关，然而，依然有大约一半的患者未能确定其感染的病原体。

3.2. 我国CAP病原体构成

下呼吸道感染是最致命的传染病，在全球十大致死原因中排名第6位[17]。2003年，中华医学会进行了全国性的CAP病因学研究，初步数据显示，肺炎支原体所致的感染比例分别为36.0% (100例中的36例)和20.5% (215例中的44例)。通过提升苛养菌的培养技术，肺炎链球菌的检测率提升至14.2%和10.4%，流感嗜血杆菌的整体检出率分别为9.9%和12.4%，这些数据与中国以外的欧美地区报告相吻合。研究揭示，肺炎支原体已超越肺炎链球菌，成为我国成年CAP的主要病因，肺炎链球菌和流感嗜血杆菌则持续占据最常见的CAP病原体之列。值得注意的是，细菌与非典型病原体的混合感染比例较高，这应当引起临床医疗工作者的关注。至于呼吸道病毒在成人CAP中的流行状况，目前在我国尚无明确的了解。

在国外，世界卫生组织(WHO)统计发达国家下呼吸道感染的主要病原体为病毒，而发展中国家的主要病原体为细菌，且每年约有200万5岁以下儿童死于下呼吸道感染，严重危害了儿童的身体健康[18]。大约40%至60%的医院获得性肺炎(HAP)病例涉及到多种病原体的共同作用，其中，革兰氏阴性杆菌占据主导地位，比例约为55%至85%，尤其以铜绿假单胞菌最为突出。金黄色葡萄球菌，特别是耐苯唑青霉素金黄色葡萄球菌(ORSA)，约占20%至30%，同样扮演着重要病原体的角色。根据美国NNIS的数据，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌、克雷伯菌属、大肠杆菌、黏质沙雷氏菌以及变形杆菌属，依次是导致HAP的主要微生物。在中国，HAP的病原体分布有所不同。细菌在HAP中是最普遍的病原体，革兰氏阴性菌，如铜绿假单胞菌、肠杆菌属及不动杆菌属，占比在55%至85%之间。革兰氏阳性球菌，特别是金黄色葡萄球菌，占比约20%至30%。值得注意的是，在金黄色葡萄球菌感染的患者中，超过80%的病例涉及耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)。在需要长时间使用呼吸机的重症监护室(ICU)患者中，铜绿假单胞菌和不动杆菌属感染构成了HAP的30%至50%。在国内不同地区和医疗机构，MRSA的患病率变化在20%至80%。

4. 下呼吸道感染病原体耐药特点

抗微生物药物耐药性对人类健康构成明显威胁，并导致下呼吸道感染患者治疗失败率增加，下呼吸道感染是传染病相关死亡的主要原因[19]。由于常规病原体检测灵敏度低、检测时间长等不能满足临床需求,寻求一种快速简便的病原体检测方法是抗感染治疗的当务之急[20]。产超广谱β内酰胺酶的细菌主要以大肠杆菌和肺炎克雷伯菌为代表，它们对第三代头孢菌素的抗性增强，一旦确认产ESBLs，即使体外药敏测试结果如何，都应视为耐药[21]。碳青霉烯类抗生素，如亚胺培南和美洛培南，对这些耐药菌的耐药率低至0.4%至0.7%，成为治疗严重感染的首选。β-内酰胺类抗生素和酶抑制剂的组合，如头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/三唑巴坦，体外效果良好，但细菌耐药率分别在8.4%至28.0%和13.8%至24.4%之间。考虑到产ESBLs菌对氨基糖苷类和喹诺酮类药物可能存在交叉耐药，使用非β-内酰胺类抗生素时需依据药敏测试。

研究显示，肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌在革兰阴性菌中较为多见。白色假丝酵母菌仍然是真菌中检出率最高的一类[22]。第四代头孢菌素和碳青霉烯类对抗生素展现出良好的抗菌活性，而氨基糖苷类和喹诺酮类的应用需依据药敏实验。对于产质粒介导AmpC酶的克雷伯菌和大肠埃希菌感染，由于常常伴随ESBLs，第四代头孢菌素疗效不确定，喹诺酮类耐药率超过60%，而碳青霉烯类是可靠的选择。头霉素类对产生AmpC酶的典型细菌，如阴沟肠杆菌和柠檬酸杆菌属，耐药性显著。头孢吡肟对肠杆菌科的敏感性在82%到100%之间。

在革兰阳性球菌的耐药性方面，耐苯唑西林的表皮葡萄球菌检出率约为80%，中国目前已有异质性耐万古霉素金葡菌(hVRSA)的报道，但未发现耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA) [23]。学者研究认为，多重耐药及泛耐药铜绿假单胞菌耐药率检出率较高[24]。肺炎链球菌对青霉素中介或耐药的比例在14%到26.6%之间，低于亚洲其他国家，但与欧洲相当。提高肺炎链球菌培养的阳性率是当前的重要任务。此外，屎肠球菌对万古霉素中介的比率从3.77%上升到9.5%，需引起医疗工作者和微生物学家的关注。

5. 结束语

综上所述，由于下呼吸道感染病原体的构成变化和葡萄球菌属的严重耐药性，临床上主张联合使用抗菌药物进行治疗，并添加对G+球菌有效的药物。同时，对于葡萄球菌属的耐药性，需要继续进行深入的研究，以发现新的治疗策略和方法。此外，抗微生物药物耐药性已成为人类健康面临的最紧迫问题之一，对于感染的有效治疗越来越需要对药物耐药性进行早期和准确的评估。

NOTES

^*通讯作者。