1. 背景
颅底软骨肉瘤是一种临床少见的低级别恶性肿瘤，生长缓慢，但具有侵袭性，约占颅内肿瘤的0.1%，占颅底肿瘤的6% [1]；而发生于颅底的高分化软骨肉瘤则更少见，其发病率不确切，目前国内外尚无大宗病例报道，临床误诊率高。颅底高分化软骨肉瘤分化较好，恶性度低，预后良好，但因血运丰富，且易与邻近结构粘连，故手术完整切除难度大。对于病理特征不明显的软骨肉瘤，标本的基因检测非常重要，往往可以发现明确的基因突变或融合。本文通过分析1例经手术病理检查和基因检测证实的颅底高分化软骨肉瘤患者的临床资料，旨在探讨本病的特征性影像学表现及基因检测在其临床诊治中的价值。
2. 病历资料
患者，女，35岁，10年前无明显诱因出现头疼，右侧额颞部为主，呈胀痛，每年十余次，近一年加重，一般持续数小时，近1个月出现视物不清，不伴记忆力下降，无肢体无力，无大小便失禁，无肢体抽动，无呕吐，无视物模糊，无发热。患者既往体健。神志清醒，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，对光反射灵敏。双侧肢体肌力V级，肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出，未见明显阳性体征。MRI检查示：患者右侧蝶鞍部见团块状异常信号，病灶紧邻右侧颈内动脉，T1WI呈等及低信号；T2WI呈不均匀高信号；增强扫描呈不均匀明显强化。垂体柄及视交叉未见明确显示(图1)。诊断右侧鞍旁占位性病变，给予神经导航下手术治疗，标记右耳廓前直切口，右颞下入路，常规开颅，成以颧弓根为基底4 × 4 cm2大小骨窗，悬吊硬膜后，导航引导下在颞下硬膜外分离，电凝离断棘孔处脑膜中动脉，剥离至硬脑膜返折处，进入麦氏囊内，见肿瘤位于海绵窦外侧Meckle’s囊内，灰白色，半透明，血运中等，质脆，侵及侧颅底骨质及外侧海绵窦壁，分块全切肿瘤。术后病理免疫组化结果：CD34 (血管+)、CD99 (部分+)、Ckpan (−)、EMA (−)、ER (−)、Ki-67 (+约2%)、NSE (−)、PR (−)、S-100 (+)、Vimentin (+)，病理回报：(蝶骨右侧)常规组织形态及免疫表型考虑高分化软骨肉瘤(图2)。北京乐土医学检验实验室肉瘤基因检测报告显示，临床意义明确变异IDH1基因R132C突变，突变频率38.5%，IDH突变可用于突变型去分化软骨肉瘤与单一成分肿瘤的鉴别诊断[1]，临床意义不明确变异2个，包括EP300和H3F3A，患者无融合基因变异。术后患者未出现中枢神经损伤症状，恢复良好，出院。随访6个月无复发。
(a) (b) (c)
(d) (e) (f)
Figure 1. Female, 35 years old, with high-grade chondrosarcoma grade I. The CT bone window shows a mass on the right side of the sella turcica, with destruction of the right sphenoid bone and petrous apex. Calcification appears to be visible inside the mass (Figures (a) and (b)). T1WI shows isolow signal, T2WI shows high signal, and Flair shows high signal. The enhanced scan shows uneven and obvious enhancement, with obvious honeycomb like changes separated by edges and interior. A typical “pomegranate seed sign” can be seen (Figure (c)~(f))
图1. 女，35岁，高分化软骨肉瘤I级。CT骨窗显示右侧鞍旁肿块，右侧蝶骨、岩尖骨质破坏，肿块内部似可见钙化影(图(a)，(b))。T1WI为等低信号，T2WI为高信号，Flair为高信号，增强扫描呈不均匀明显强化，以边缘及内部分隔强化较明显，呈蜂窝状改变，可见典型“石榴籽征”(图(c)~(f))
(a) (b)
(c) (d)
Figure 2. During surgery, the tumor was seen to be semi-transparent, with moderate blood supply and brittle texture, invading the lateral skull base bone and the lateral cavernous sinus wall, surrounding the petrous segment of the internal carotid artery, but with clear boundaries. The arterial wall and nerves were not invaded (Figures (a) and (b)). Under the pathological microscope, the tumor cells are oval shaped and the cytoplasm is rich in mucus (HE, ×200). Immunohistochemical staining S-100(+) is used (Figure (c), (d))
图2. 术中可见肿瘤呈半透明，血运中等，质脆，侵及侧颅底骨质及外侧海绵窦壁，包绕颈内动脉岩骨段，但边界较清晰，动脉壁及神经未受侵袭(图(a)，(b))。病理镜下显示肿瘤细胞呈卵圆形，胞质富含黏液(HE，×200)免疫组织化学染色S-100(+) (图(c)，(d))
3. 文献回顾与讨论
软骨肉瘤以产生软骨基质的肿瘤组织为特点，可在任何年龄发生，但中年男性发病率略高。软骨肉瘤分为原发性和继发性两种，还有其他亚型包括透明细胞型、去分化型、黏液型和间质型软骨肉瘤。肿瘤组织形态呈分叶状，偶见钙化，细胞大小、形状异，多为卵圆形或多角形，存在轻度异型性，胞核较大、浓染，常见双核细胞；间质黏液变性和软骨样基质液化是软骨肉瘤典型表现；可观察到坏死和核分裂象。免疫组织化学染色，肿瘤细胞胞质和胞核均表达S-100蛋白(S-100)，胞质表达D2-40和异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1) R132H [2]。中枢神经系统分化的软骨肉瘤罕见，多发生于颅底鞍区或颅底鞍上方，即垂体区域，此区域常见垂体腺瘤，其次是血管瘤、脑膜瘤、神经纤维瘤等，而高分化软骨肉瘤较罕见，文献中病例报道较少，颅内软骨肉瘤临床症状缺乏特异性，颅底发病最常见症状为头晕和复视[3]。EPAS1基因扩增导致软骨肉瘤患者的不良预后，与HIF-2水平上调有关[4]。分子基因检测揭示HEY1-NCOA2基因融合[5]、IRF2BP2-CDX基因融合及IDH1/2突变[6]在软骨肉瘤领域检出率较高。在本例中，患者分子基因检测显示IDH1基因突变，突变率为38.5%，与文献报道相符。分子技术可用于检测特异性融合基因的存在和确诊某些实体肿瘤，尤其是缺乏典型组织病理学特征的外科标本。患者MRI显示T1WI呈等及低信号；T2WI呈不均匀高信号；增强扫描呈不均匀明显强化，与文献报道较一致[7]。本病主要与垂体腺瘤，脑膜瘤，颅咽管瘤，脊索瘤相鉴别[8] [9]。
在治疗方面，颅内软骨肉瘤虽属颅内恶性肿瘤，但经过积极的显微外科手术切除加上放射治疗的综合治疗，患者可获得较良好的预后[10] [11]。当然还有一些正在探索中的治疗方式，比如质子碳离子治疗取得了较好的短期疗效，长期疗效及不良反应仍需要进一步随访[12]，还有靶向基因药物的治疗，有针对IDH1的潜在获益药物，比如：Ivosidenib (敏感，C级)，HH2301，二甲双胍联合氯喹等，还有发现miR-140-5p在人软骨肉瘤中的靶基因可能为GLUT-1 [13]，治疗靶向药物也正在研究。希望在不久的将来，颅底软骨肉瘤可以有更好的治疗手段来达到预期的预后效果，减少病人的痛苦。
综上所述，中颅窝底肿瘤发病率低，临床症状不典型。影像学检查对中颅窝底肿瘤的诊治至关重要。通过完善影像学检查不仅有助于避免误诊误治，更可精确显示病变的范围。颅底结构深在复杂，中颅窝底肿瘤手术不仅需要完整切除肿瘤，更强调保留颅神经功能，提高生存率和生活质量。因此应根据术前影像学显示的病变侵犯范围选择恰当的手术入路。分子技术可用于检测特异性融合基因的存在和明确诊断，尤其是缺乏典型组织病理学特征的外科标本。
NOTES
*通讯作者。