泽布替尼在弥漫大B细胞淋巴瘤临床治疗中的应用研究进展

Research Progress of Application of Zebutinib in the Clinical Treatment of Diffuse Large B-Cell Lymphoma

摘要: 弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种最常见的淋巴增生性疾病，侵袭性强且较难诊断。利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松联合用药(R-CHOP)化学治疗方案是当前DLBCL患者的一线标准治疗方案，但约30%的DLBCL患者采用R-CHOP方案治愈后会复发，预后极差。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是B细胞受体信号级联中的关键酶，泽布替尼作为不可逆的小分子BTK抑制剂，参与B淋巴细胞的生长、增殖和存活过程，可有效抑制恶性B淋巴细胞的增殖和存活。本文就泽布替尼在DLBCL患者临床治疗中的应用研究进展作一综述。

Abstract: Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is one of the most common lymphoproliferative diseases, which is aggressive and difficult to diagnose. Chemotherapy with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, chondrine, and prednisone (R-CHOP) is the current first-line standard of treatment for DLBCL patients, but about 30% of DLBCL patients will relapse after being cured with R-CHOP, and the prognosis is very poor. Bruton tyrosine kinase (BTK) is a key enzyme in the B-cell receptor signaling cascade. Zbrutinib, as an irreversible small-molecule BTK inhibitor, participates in the growth, proliferation and survival of B-lymphocytes and can effectively inhibit the proliferation and survival of malignant B-lymphocytes. This article reviews the research progress of the application of zebutinib in the clinical treatment of DLBCL patients.

1. 引言

弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)是一种来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其发生率占NHL的30%~40% [1]。作为一种被广泛认可的标准方案，R-CHOP (利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)能够治愈三分之二的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者，其余患者因R-CHOP耐药而患有难治性或复发性疾病，那些复发/难治性患者的不满意结果促使人们努力发现新的DLBCL治疗方法，包括嵌合抗原受体T细胞、双特异性T细胞接合物、免疫调节药物、免疫检查点抑制剂、单克隆抗体、抗体–药物偶联物、分子途径抑制剂和表观遗传修饰药物[2] [3]。

B细胞受体(B cell receptor, BCR)信号通路控制正常B淋巴细胞的分化和功能[4]，BCR信号通路失调将促进恶性B淋巴细胞的生长和存活[5]。与BCR的抗原结合导致聚集和信号转导和磷酸化级联反应，最终募集BTK，BTK是一种非受体酪氨酸激酶，在正常和恶性B淋巴细胞中BCR和其他细胞表面受体的信号转导中起重要作用。这些不同的信号通路激活最终导致B细胞存活、增殖和分化。BTK抑制通过损害细胞增殖、迁移和NF-κB的激活，导致与B细胞恶性肿瘤以及自身免疫性疾病密切相关的不同下游细胞信号通路的阻断[6]。泽布替尼是一种有效、特异性和不可逆的第二代BTK抑制剂，可在B淋巴细胞生长、增殖和存活过程中发挥作用[7]。本文就泽布替尼在DLBCL患者临床治疗中的研究进展作一综述。

2. DLBCL患者的治疗现状

弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)是一种异质性很强的血液肿瘤，涵盖一组大细胞、转化B细胞为表型的异质性、侵袭性淋巴瘤，导致正常淋巴结结构的弥散性破坏[8]。DLBCL可发生于淋巴结外或结内，发生结外的可分布于结肠、软腭、胃、睾丸、脾脏等，发生于结内的主要集中于颈部淋巴[9]。DLBCL可发生在全身各处，这与体内的免疫系统发生免疫效应相关。人体主要有三级免疫器官，初级免疫器官主要包括骨髓以及胸腺，次级免疫器官包括脾脏、消化道、淋巴结和呼吸道等其他淋巴组织。三级免疫器官分布于全身各处，这些部位均可发生淋巴瘤[10]。根据基因表达谱，DLBCL 可以分为：① 生发中心B细胞(germinal center B-cell-like, GCB)；② 激活B细胞样(activated B-cell-like, ABC)；③ 原发纵隔B细胞淋巴瘤(primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL) [11]。GCB型DLBCL来源于正常生发中心B细胞，ABC型DLBCL来源于浆样分化停滞的后生发中心B细胞，PMBCL来源于胸腺B细胞。GCB型DLBCL常伴组蛋白修饰和染色质重塑相关基因的重现突变，ABC型常伴B细胞信号通路和核因子-κB家族相关的突变[12] [13]。

DLBCL患者在应用一线标准方案R-CHOP (利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松)治疗后，大约有50%~70%的患者可达到较为长期的无病生存状态[14]。然而，根据国际预后评分(IPI)中不良预后因素的数量，20%~50%的DLBCL患者对R-CHOP难治或在达到完全缓解(CR)后复发[15]。对于一线治疗失败后的患者有以下两种情况：难治性患者(原发性、继发性难治)和完全缓解后复发的患者。这些患者称之为复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(Relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma, R/RDLBCL)患者，其预后极差[16]。在这种情况下，挽救性化疗(eg:R-DHAP、R-EPOCH或R-ESHAP等)因其大剂量的毒性反应而难得到广泛应用[17] [18]。近年来，造血干细胞移植(Hematopoietic stem cell transplant, HSCT)和嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T-Cell, CAR-T)法治愈了少数R/RDLBCL患者。主要针对的是非老年、有足够免疫功能的、没有并发症的患者[19]。虽然HSCT和CAR-T治疗在较短的时间内改变R/RDLBCL的治疗格局，但因二者治疗的成本偏高，对技术有定要求，需要有配套的移植仓或者相应实验设备，所针对的患者群体较小，使得HSCT和CAR-T疗法的应用受限[20] [21]。随着科技的发展人们一直在研究新型抗原，这些抗原可以通过免疫疗法靶向并鉴定以消除恶性细胞，而不管其分子发病机制如何，已经研究了多种新型免疫疗法，包括单克隆抗体(mAb)、抗体–药物偶联物(ADC)、双特异性抗体(BsAbs)、CAR-T细胞疗法、免疫检查点抑制剂(ICI)以及靶向独特途径和生物过程的小分子[22]。针对特定的分子位点设计药物，不仅抑制肿瘤细胞生长，甚至使肿瘤细胞完全消退，而肿瘤周围的正常组织细胞不会被波及。对于那些有合并症以及年龄偏大的患者来说，靶向药物或许成为其最好的选择[23] [24]。

3. 泽布替尼

BTK抑制剂是Tec非受体酪氨酸激酶家族的5个成员之一，是B细胞抗原受体(B cell receptor, BCR)和细胞因子受体通路的信号分子[25]。在B细胞中，BTK信号是激活B细胞增殖、转运、趋化和粘附所必需的途径。BTK的激活通过2个步骤进行：在激酶结构域的Y551位被Syk或Src激酶磷酸化，随后在SH3结构域的Y223位自动磷酸化。泽布替尼是二代的BTK小分子抑制剂，与BTK活性位点上的半胱氨酸残基第481位(C481)形成共价键，从而抑制其223位点酪氨酸磷酸化，进而抑制BTK活性，具有最小的脱靶效应，其不良反应可耐受[26]。在CLL/SLL患者中，Zanubrutinib显示出良好的抗癌活性，且毒性可控[27]。与伊布替尼相比，Zanubrutinib对BTK的相对抑制作用选择性更强，包括对EGFR、FGR、FYN相关激酶(FYN-related kinase, FRK)、人类表皮生长因子受体-2 (human epidermal growth factor receptor-2, HER2)、ITK、JAK 3 (janus kinase 3)、LCK和TEC等的作用，并由此降低腹泻、血小板减少、出血、房颤、皮疹和疲劳等不良反应的发生概率[28]。

4. 泽布替尼治疗DLBCL的临床效果

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是B细胞受体信号通路的中间体，在B淋巴细胞的发育和BCR信号通路中起关键作用[29]。根据接受BTK抑制剂治疗的各种B细胞恶性肿瘤患者(例如非GCB DLBCL)产生的临床数据，BTK已被验证为治疗靶点。Ibrutinib是同类首创的BTK抑制剂，其总体缓解率(ORR)为23%，对R/R DLBCL具有中等活性[30]。

与伊布替尼相比，泽布替尼(BGB-3111)是一种新型小分子，是一种口服BTK抑制剂，在BTK蛋白的三磷酸腺苷结合口袋内的半胱氨酸残基(Cys481)处形成不可逆的共价键。泽布替尼在几项治疗B细胞恶性肿瘤的临床研究中被证明具有良好的安全性和强大的活性[31]。

泽布替尼的Ⅱ期临床研究结果显示，泽布替尼单药治疗R/R DLBCL具有适度的抗肿瘤活性和良好的安全性，ORR为29.3%，完全缓解(CR)率为17.1% [32]。临床上泽布替尼单药治疗并不能完美的解决问题，因此药物的联合使用是解决R/R DLBCL的未来方向。

5. 泽布替尼与其他药物在DLBCL患者中的联合应用

周佩瑶[33]等研究发现，泽布替尼联合来那度胺及利妥昔单抗(ZR2方案)治疗老年难治性弥漫大B细胞淋巴瘤不良反应较少，在老年患者中安全性较高，具有一定的疗效，可作为老年难治性DLBCL患者合适的治疗选择之一，20例患ORR为75.0% (15/20)，CR率为65.0% (13/20)，PR率为10% (2/20)。

石磊等[34]研究发现，在继发中枢神经系统(CNS)侵犯的复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中，泽布替尼联合化疗方案挽救性诱导治继发中枢神经系统淋巴瘤(SCNSL)特别是CNS复发患者，有显著且持续的疗效，其主要毒性反应可控且低于第一代BTK抑制剂。

现有临床病例报告表明，HDAC和BTK双重抑制在CD19靶向CAR-T治疗失败后的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中取得了令人满意的疗效[35]。研究表明，泽布替尼联合pracinostat能够协同抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞株NU-DUL-1 (ABC型)和SU-DHL-6 (GCB型)的增殖，并通过激活caspase-3和caspase-8，增加PARP1剪切，诱导细胞凋亡，从而发挥协同抗肿瘤效应[36]。

6. 总结

DLBCL是一种最常见的侵袭性淋巴瘤，随着新的分子标志物的不断发现，意味着DLBCL的预后指标及靶向治疗也在不断完善。泽布替尼作为选择性BTK抑制剂，可有效抑制恶性B淋巴细胞的增殖和存活，但在应用过程中也会出现不良反应。临床上泽布替尼单药治疗并不能完美地解决问题，因此探索泽布替尼或与其他药物联合应用是未来治疗DLBCL的研究方向。

NOTES

^*通讯作者。