派安普利单抗抗肿瘤治疗的研究进展

Research Progress of Penpulimabin Antitumor Therapy

摘要: 近年来，随着恶性肿瘤发病率的不断增高，恶性肿瘤已成为全球面临的重大健康问题之一。派安普利单抗是目前世界上唯一进行Fc段改造并采用IgG1亚型的新型差异化PD-1单抗，能够有效增强免疫治疗疗效，减少不良反应，部分临床实验已经证实派安普利单抗单药或联合其他疗法治疗恶性肿瘤表现出良好的疗效及安全性。本文就派安普利单抗抗肿瘤治疗的研究进展作一简要综述。

Abstract: In recent years, with the increasing incidence of malignant tumors, malignant tumors have become one of the major health problems facing the world. Penpulimab is the only new differentiated PD-1 monoclonal antibody with Fc segment modification and IgG1 subtype in the world, which can effectively enhance the efficacy of immunotherapy and reduce the adverse effects, and some clinical trials have confirmed that Penpulimab alone or in combination with other therapies for the treatment of malignant tumors has shown good efficacy and safety. In this article, we would like to briefly review the research progress on the antitumor therapy of Penpulimab.

1. 引言

近年来，随着恶性肿瘤的发病及死亡比例不断上升，世界卫生机构国际癌症研究机构发布了2020年的全球癌症数据，结果显示，癌症已严重危及着人类的健康和生活[1]。过去，癌症治疗方法主要包括手术治疗、放射治疗和化学治疗[2]，随着治疗手段的不断发展，免疫治疗逐渐成为肿瘤领域研究的热点，PD-1/PD-L1抑制剂免疫疗法治疗恶性肿瘤已被证实可以产生良好治疗效果。派安普利单抗是目前世界上唯一进行Fc段改造并采用IgG1亚型的新型差异化PD-1单抗[3]，根据Huang Z等人的研究表明，派安普利单抗能够更有效增强免疫治疗疗效，减少不良反应，临床研究中显示出优越的疗效和安全性[4]。本综述旨在回顾派安普利单抗抗肿瘤治疗的基本原理和临床试验结果，总结派安普利单抗在抗肿瘤治疗方面的应用，包括已经获得我国批准的治疗方法和正在研究中的新兴治疗策略，探讨其在不同实体瘤类型中的抗肿瘤疗效及免疫相关不良事件发生情况。

2. 肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗主要通过激活机体的免疫系统来对抗癌细胞，在肿瘤治疗领域取得了显著的成绩，并发展了以治疗性癌症疫苗、免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)、双特异性T细胞接合物和过继T细胞治疗为代表的治疗体系[5]。ICIs通过抑制免疫细胞或肿瘤细胞表达的免疫检查点，激活机体免疫系统攻击肿瘤细胞，包括程序性死亡蛋白1 (Programmed Cell Death Protein 1, PD-1)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂及程序性死亡蛋白配体1 (Programmed Cell Death 1 Ligand 1, PD-L1)抑制剂[6]。

PD-1是一类在T细胞高表达的免疫检查点分子，当PD-1与PD-L1结合时，可通过抑制磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶、激活蛋白激酶B、激活T细胞刺激信号通路或分泌干扰素等途径来抑制人体T细胞的免疫功能[6] [7] [8]。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合，解除肿瘤细胞对T淋巴细胞活化和增殖的抑制作用，恢复人体免疫系统T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤作用[9] [10] [11]。相较于传统化疗药物，PD-1/PD-L1类单抗药物可适用于多种实体瘤，具有特异性强、疗效佳、安全性可控等优点，先后被用于黑色素瘤、肾癌、肺癌等多种癌症的治疗，并取得了显著的临床疗效[12] [13]。

3. 免疫相关不良事件

在抗肿瘤临床治疗过程中，被认为与免疫机制有关的所有级别的药物不良反应(不包括非特异输液反应)称为免疫相关不良事件(Immune-Related Adverse Events, irAEs) [11]。目前，irAEs的发生原理尚不完全明确，通常认为与ICIs诱导的细胞毒性T淋巴细胞过度激活、表位扩散现象导致T细胞免疫耐受失败及Th1、Th17激活导致的促炎细胞因子增加相关[14]。根据CTCAE5.0版标准，irAEs可分为1~5五个等级，其中1、2级为轻度，3、4级为重度，5级代表患者死亡。1级irAEs可继续ICIs治疗，无需特殊处理；2级irAEs应停用ICIs，并予以对症治疗，待病情好转继续治疗；对于持续5~7天以上的2、3、4级irAEs应立即暂停ICIs治疗[15] [16] [17]。有研究表明，在免疫治疗过程中出现irAEs的患者表现出更好的疗效及更长的生存期，因此，有学者认为irAEs可能是预测某些肿瘤免疫治疗疗效的潜在生物标志物，但还需要更多的研究数据来证实这一点[18]。

4. 派安普利单抗

派安普利单抗由中山康方生物医药有限公司生产，由正大天晴康方(上海)生物医药科技有限公司于2021年8月获得NMPA批准上市，是目前世界上唯一进行Fc段改造并采用IgG1亚型的新型差异化PD-1单抗[3]，用药剂量为200  mg/次，3周一个疗程，治疗剂量可根据患者病情和包装剂量进行合理调整[19]。临床研究显示出优越的安全性：1) IgG1亚型：稳定性是天然IgG4的100倍以上，为疗效的发挥提供保障；不与其他IgG结合，不会介导免疫逃逸；宿主蛋白残留低，减少因宿主蛋白引起的发热、输注反应等；2) Fc改构：去除ADCC/ADCP/CDC效应，避免吞噬或杀伤免疫细胞；减少ADCR效应，减少IL-8释放增强疗效，减少IL-6释放降低免疫相关不良反应；3) Fab优化：与PD-1结合紧密并缓慢解离，从1而有效激活免疫细胞活性。

派安普利单抗单药治疗：AK105-201研究旨在研究派安普利单抗单药治疗曾接受过至少二线治疗的复发或难治型经典型霍奇金淋巴瘤的疗效和安全性。结果显示，派安普利单抗单药治疗的客观缓解率高达89.4%，完全缓解率为47.1%。接受派安普利单抗单药治疗的460例患者中，所有级别的不良反应发生率(研究者判定为与本品相关的不良反应发生率)为69.3%，发生率 ≥ 10%的不良反应包括：甲状腺功能减退症(16.7%)、皮疹(12.4%)、贫血(11.7%)和丙氨酸氨基转移酶升高(10.7%)。3级及以上不良反应发生率为17.0%，发生率 ≥ 1%的包括：贫血(2.0%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(1.3%)、血小板计数降低(1.3%)、皮疹(1.1%)、高脂血症(1.1%)和肺部感染(1.1%) [20]。

派安普利单抗联合化疗治疗：AK105-302研究旨在对比派安普利单抗与安慰剂联合紫杉醇和卡铂治疗转移性鳞状非小细胞肺癌的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂组相比，派安普利单抗组的中位无进展生存期及总生存期均延长了2.8个月，客观缓解率提高了26.3%。接受本品联合化疗治疗的173例患者中，所有级别的不良反应发生率(研究者判定为与本品相关的不良反应发生率)为93.1%，发生率 ≥ 10%的不良反应包括：丙氨酸氨基转移酶升高(24.9%)、皮疹(16.8%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(15.0%)、高脂血症(15.0%)、疲乏(13.9%)、食欲下降(12.7%)和骨骼肌肉疼痛(12.7%)。发生率 ≥ 2%的3级及以上不良反应(研究者判定为与本品相关的不良反应发生率)包括：高脂血症(4.0%)、丙氨酸氨基转移酶升高(2.3%)和骨骼肌肉疼痛(2.3%) [21]。

派安普利单抗联合靶向药物治疗：AK105-203旨在研究派安普利单抗联合安罗替尼对不可切除肝细胞癌一线治疗的疗效及安全性。结果显示，派安普利单抗联合安罗替尼中位无进展生存期为8.8个月，12个月中位无进展生存期率估计值为33.7%，6个月的总生存期率估计值为93.2%和12个月的总生存期率估计值为69.0%。治疗组的31例患者中，所有级别的不良反应发生率(研究者判定为与本品相关的不良反应发生率)为90.3%，≥3级不良反应发生率为25.8%。最常见的不良反应包括AST升高(41.9%)、ALT升高(35.5%)、全身性疾病及给药部位反应(35.5%)、皮肤和皮下组织病变(32.3%)、血小板降低(25.8%)和乏力(25.8%) [3]。

5. 派安普利单抗irAEs的处理

目前的研究表明，接受派安普利单抗治疗所发生的大多数免疫相关不良反应是可逆的，安全性良好，可通过中断派安普利单抗治疗、应用皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。对于部分2级(如免疫相关性皮肤不良反应、免疫相关性心肌炎、免疫相关性肾炎等)、3级、4级免疫相关不良反应，可根据临床指征，给予皮质类固醇治疗(1~2 mg/kg/天强的松等效剂量)，直至改善回退≤1级，如若继续恶化或无明显改善，应考虑增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。对于复发性的3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2级或3级免疫相关不良反应未改善到0~1级(除外内分泌疾病)，以及末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤10 mg/天强的松等效剂量，应永久停止本品治疗。对于发生部分3级(如免疫相关性肺炎、免疫相关性肝炎、免疫相关性心肌炎等)及4级免疫相关性不良反应需永久停止本品治疗[19]。

6. 展望与小结

上述研究表明，派安普利单抗单药或联合治疗在临床试验中表现出优越的临床应用价值，大多数irAEs可控，安全性良好，期待未来在抗肿瘤领域中发挥越来越多的作用，延长肿瘤患者的生存期并改善生活质量。

NOTES

^*通讯作者。