1. 引言
1.1. 烯烃的不对称双卤化的作用
据最新统计，在自然界中已经发现了近5000种卤化天然产物，例如氯磺脂类天然产物等曾引起科学家们的广泛关注(图1) [1]。在这些天然产物中，大约有一半包含了手性的碳卤键(C-X)。由于通过分离得到的天然产物的数量太少，人们对该类天然产物的生物活性研究尚不够充分和系统[2]。
Figure 1. Representative natural products
图1. 代表性天然产物
此外，卤素原子作为一种很简单的官能团，可以发生在多种类型的官能团转化反应中(图2)，例如与各种亲核试剂发生的亲核取代反应或者由金属催化的交叉偶联反应等，所以含卤素中间体在有机合成化学中有着广泛的应用。
Figure 2. Enriched chiral building blocks enabled by enantiospecific derivatizations
图2. 通过对映选择性衍生化实现手性产物构建
因此，我们需要通过有机合成的方法引入手性单卤或多卤官能团，从而得到我们想要的产物。在众多方法中，烯烃的卤化官能团化反应是在有机分子中直接引入卤素官能团最直接有效的方法之一，近年来倍受广大化学工作者的关注。
在此基础上，通过改变亲核试剂的种类，该类型反应可以构筑一个C-X键同时形成一个C-C、C-O、C-S、C-N键或者另一个C-X键，新形成的C-X键可以快速官能团转化增加分子结构复杂性与多样性[3] [4]。
烯烃的双卤化反应通常一步会形成两个手性中心，具有良好的非对映选择性，但是控制产物的对映选择性却一直是个难题[5]。
1.2. 立体选择性催化的挑战
首先是卤化试剂的使用。分子卤化试剂无法方便且安全的使用，例如溴单质不易取用且具有剧毒性、挥发性和强腐蚀性。此外，通式为[R4N]+ [(X2)nX]−的晶体化合物聚卤化铵盐，其包含有一种或多种分子二卤的等价物，已被证明是烯烃二卤化的常用化合物。
然而，这些试剂或试剂体系都不适合大多数不对称催化二卤化反应，因为这些卤化剂(如二卤素)对烯烃都表现出快速的加成速率。因此，找到合适的卤化试剂对烯烃的不对称双卤化起着至关重要的作用。
Figure 3. Mechanism of olefin dibromination and challenges for enantioselectivity
图3. 烯烃二溴化反应机理及对映体选择性的挑战
更重要的是，从对烯烃的卤化加成的机理研究看，反应产物具有对映选择性也有着较大的挑战(图3)。首先是生成溴鎓离子时的表面选择性，同时在烯烃存在时溴鎓离子会快速外消旋化。而且在溴鎓离子生成后溴负离子进攻的区域选择性也是反应能否得到单一产物的重要因素[6]。
2. 烯烃不对称催化卤化的方法
2.1. 金属有机催化
Henry课题组在2003年报道了首例二价钯催化的烯烃不对称双溴化反应(图4)，该课题组使用(S)-BINAP等手性双齿膦配体与二价钯结合催化烯烃不对称双溴化反应时，可以最低以90%的ee值得到产物[7]。但是Denmark课题组在2015年发表文章称重复了该反应，无论是更换不同的催化剂还是更换底物，反应均只能得到消旋体，并从各种角度分析了Henry课题组报道的文章不能完全重复性可能存在问题[8]。
Figure 4. Palladium (II)-Catalyzed asymmetric 1,2-Dibromo Synthesis of alkenes
图4. 二价钯催化的烯烃不对称双溴化反应
2013年，Burns课题组使用化学当量的三异丙醇溴化钛(BrTi(Oi-Pr)3)和手性双醇配体结合首次真正意义上实现了金属有机催化肉桂醇类化合物的不对称双溴化反应(图5)，该反应通过手性二醇配体与金属钛配位的机理从而控制反应的立体选择性[9]。由于反应使用了当量的手性配体，所以与使用催化量的手性配体相比，反应立体选择性得到了明显的提升。在该反应中BrTi(Oi-Pr)3作为路易斯酸活化二溴丙二酸酯，同时还可以很好的与肉桂醇底物的羟基配位，从而将分子间的双溴化反应转变为类似分子内的反应，更加有利于提高反应的活性以及控制立体选择性。所以从机理上可以得出，BrTi(Oi-Pr)3既作为催化剂又作为溴负离子源的结论。
Figure 5. Asymmetric dibromination of cinnamyl alcohols
图5. 肉桂醇类的不对称双溴化反应
2015 年，Burns课题组使用席夫碱作为配体，实现了脂肪族取代的烯丙醇类化合物的不对称溴氯化反应[10] [11]。该反应采用三齿手性席夫碱作为配体，三异丙醇氯化钛ClTi(Oi-Pr)3既作为实际催化剂又作为亲核性氯源，NBS作为亲电性的溴源与烯烃形成溴鎓离子，结果可以以高对映选择性地得到溴氯代产物(图6)。
Figure 6. Schiff base and organic titanium compounds catalyze asymmetric bromochlorination of allylic alcohols
图6. 席夫碱和有机钛化合物催化烯丙醇的不对称溴氯化
2016年该课题组将烯丙醇类化合物的不对称溴氯化反应衍生到不对称双溴化反应，并且用叔丁氧氯代替NBS作为亲电性氯源，与ClTi(Oi-Pr)3结合使用，在相同的催化体系下实现了烯丙醇类化合物的不对称双氯化反应(图7) [12]。在此基础上，他们把不对称双氯化、双溴化反应等应用到多氯代硫脂类天然产物的不对称合成中[13] [14] [15]。与此同时，徐利文课题组也对该类反应做了相类似的工作[16]。
Figure 7. Catalytic enantioselective dihalogenation of allylic alcohols
图7. 烯丙醇的催化不对称双卤化反应
2023年四川大学冯小明院士课题组发现了由有机镱催化的缺电子烯烃的不对称二卤化反应[17]。这种高效的方案提供了简单方便的卤素来源，可以方便地获得各种手性α,β-二溴化，α-溴-β-氯化或α,β-二氯化羰基衍生物(图8)。
Figure 8. Asymmetric dihalogenation of electron-deficient olefins catalyzed by organic ytterbium
图8. 有机镱催化的缺电子烯烃的不对称二卤化反应
2.2. 有机小分子催化
Nicolaou课题组[18]和Bella课题组[19]在2011年首次报道了有机催化立体选择性的烯烃不对称双氯化反应。他们在反应中使用金鸡纳碱二聚衍生物(DHQ)2PHAL作为催化剂，二氯芳基碘试剂作为氯源，在二氯甲烷溶剂中实现了烯丙醇类化合物的不对称双氯化反应(图9)。
Figure 9. Asymmetric dichlorination of allylic alcohols catalyzed by alkaloids
图9. 金鸡纳碱二聚衍生物催化的烯丙醇不对称双氯代反应
虽然该反应的ee值最高能达到81%，但是底物取代基的电子效应以及烯烃的顺反结构都对立体选择性有很大影响。如果用三乙基硅基将烯丙醇类底物的羟基替代，反应就只剩下32%的收率和小于5%的ee值，因此文章分析认为底物烯丙醇的活性氢与催化剂能有效形成氢键从而增强底物与催化剂的相互作用，有利于实现反应的立体控制。
值得注意的是，尽管该反应存在较大局限性，但是Nicolaou课题组的这一工作是烯烃催化不对称双卤化邻域取得的开创性成果，拉开了有机工作者对烯烃催化不对称双卤化反应研究的开端。
2017 年，Soltanzadeh课题组报道了烯丙基酰胺类化合物的不对称双卤化反应[20]。反应在金鸡纳碱二聚衍生物(DHQD)2PHAL催化下，用NBS或者1,3-二氯-5,5二甲基海因(DCDMH)作为亲电试剂，与大大过量的氯化锂(LiCl)为亲核试剂进攻底物，最高可以以98%的ee值得到产物(图10)。
Figure 10. Highly Regio- and enantioselective vicinal dihalogenation of allyl amides
图10. N-苯甲酰基保护的烯丙胺类化合物不对称双卤代反应
该反应最大的亮点是使用了无机盐LiCl为亲核试剂，因为这种无机盐氯负离子与之前报道的烯烃不对称双卤代反应中所使用的亲核性卤源相比不仅亲核能力弱，而且很难与催化剂形成相互作用，所以控制其反应的立体选择性的难度较大。此外，Soltanzadeh课题组报道的这一反应体系对于顺式烯烃具有良好的底物适用性，无论是芳基还是烷基取代的烯丙胺类底物都能以非常好的立体选择性得到双氯代产物，但是芳基烯烃的反应收率会明显降低。
2016年，Jacobsen课题组首次实现了芳基碘试剂催化的烯烃的1,2-二氟反应(图11) [21]，该反应对底物有较好的普适性，无论是芳基烯烃还是烷基烯烃都能够很好地兼容。同时，该课题组在反应中对不对称催化进行了尝试。尽管只尝试了以(E)-2-苯亚甲基-3-甲基丁酰胺作为底物的一个例子，但是在手性芳基碘试剂催化下，产物能够以51%的产率和93%的ee值得到手性二氟化产物。
Figure 11. 1,2-difluorination of alkenes catalyzed by aryl iodide
图11. 芳基碘试剂催化烯烃的1,2-二氟反应
同年，该小组在相同的手性芳基碘试剂催化下实现了烯烃的不对称1,1-双氟化反应(图12) [22]。
Figure 12. Enantioselective 1,1-difluorination of alkenes catalyzed by chiral aryl iodide
图12. 手性芳基碘试剂催化烯烃的不对称1,1-二氟化反应
2019年，Gilmour课题组报道了有机碘试剂催化非活化烯烃的双氯化反应[23]。该实验以无机盐氯化铯为氯源、六氟异丙醇作为添加剂在二氯甲烷溶剂中反应，可以得到相应的邻二氯代产物(图13)。当作者对该体系反应进行不对称催化的尝试时，反应最高只能得到28%的ee值得到产物。
Figure 13. Catalytic dichlorination of unactivated alkenes by aryl iodide
图13. 有机碘试剂催化非活化烯烃的双氯化反应
除了使用手性芳基碘试剂作为催化剂以外，金鸡纳碱衍生物类催化剂也能高效地催化非官能化的环状烯烃的不对称双卤化反应。2019年Hennecke课题组使用1,3-二氯-5,5二甲基海因(DCDMH)和三乙基氯化硅(TESCl)分别作为亲电和亲核氯化试剂，对Z构型烷基取代苯乙烯进行了催化不对称选择性的二氯化反应[24]。
对于环内烯烃，该反应能取得中等到良好的收率以及较好的对映选择性(图14)。对于非环状的内烯，反应不仅对映选择性难以控制，非对映选择性也大大降低，证明了该反应可能是经历了碳正离子中间体而不是氯鎓离子中间体的过程。值得一提的是在该文献中，使用无机盐二氟氢化钾(KHF2)为亲核性氟源，可以实现环内烯烃的不对称氯氟化反应。
Figure 14. Catalytic enantioselective dichlorination of unfunctionalized cyclic alkenes
图14. 非官能化的环状烯烃的催化不对称双氯化反应
同年Denmark课题组报道了有机硒试剂催化烯烃双氯化反应，与传统的双卤化方法不同，他们得到了顺式加成的产物，而且反应具有良好的非对映选择性(图15) [25] [26]。相关文献及基础有机化学教科书中阐述的卤素对烯烃的亲电加成通常是立体专一性地反应加成，其过程主要通过形成三元卤环鎓离子，对于原子半径相对较小的氯原子也有形成碳正离子中间体的情况，但反应产物通常还是反式加成产物为主。Denmark课题组报道的这一工作是首例有机催化的烯烃顺式双氯化反应，并他们设计合成了一系列手性有机硒试剂，对该反应进行不对称催化的尝试，结果最高能够以52%的ee值得到产物。
Figure 15. Enantioselective syn-dichlorination of unbiased alkenes
图15. 有机硒试剂催化的烯烃顺式双氯化反应
2021年北京大学宋颂教授课题组报道了氧铵盐(TEMPO = 2,2,6,6-四甲基哌啶硝基氧化物)催化烯烃、炔烃和芳烃的高效选择性卤化反应[27]。文章报道了TEMPO及其衍生物作为烯烃、炔烃和芳烃亲电卤化反应的活性催化剂(图16)。这些催化剂是稳定且容易获得的，并且具有足够的活性，可以激活包括Br+，I+或者Cl+试剂在内的卤化物。该催化体系适用于各种卤化反应，包括烯烃的卤芳化反应或炔的二溴化反应，这在以前的路易斯碱催化或路易斯酸催化中很少实现。文章还研究了其高催化能力归因于亲电卤化试剂的协同活化模型，其中羰基和卤素原子都被目前的TEMPO催化激活。
同年，南方科技大学谭斌教授课题组实现了脲基定向有机催化烯烃和炔的多用途不对称二卤化反应[28]。
在该体系中，尿素有导向地安装在烯烃上，这种操作可以使底物与卤素亲核试剂结合，从而避免了反应中的区域选择性问题(图17)。此外，该反应也可以使用普通碱卤化物作卤化试剂。同时，作者还将这种合成策略扩展到炔烃，最终形成了轴向手性烯烃。
Figure 16. Selective halogenation of alkenes and alkynes by TEMPO and its derivatives catalyze
图16. TEMPO及其衍生物催化烯烃及炔烃的卤化反应
Figure 17. Urea group-directed organocatalytic asymmetric versatile dihalogenation of alkenes and alkynes
图17. 脲基定向有机催化烯烃和炔的不对称多用途二卤化反应
Figure 18. Organophosphorus or cincinona dimers catalyze the bromochlorination of olefins and alkynes
图18. 有机磷或金鸡纳碱二聚物催化烯烃和炔烃的溴氯化反应
2022年Bayeh-Romero课题组开发了一种高选择性溴氯化烯烃和炔烃的新策略[29]。他们报道了由路易斯碱控制氯化物释放氯源，以此催化不饱和体系的溴氯化反应(图18)。该方法的主要特点是利用亚硫酰氯，在被路易斯碱催化剂或路易斯碱取代基作用之前，亚硫酰氯作为潜在的氯源。而且作者已经证明了这种催化、区域选择性和非对映选择性卤化反应的实用性，只需使用1 mol%的三苯基膦或TPPO作为廉价的催化剂。
此外，这种方法还可以扩展到其他各种的二卤化反应，其需要简单地改变所采用的卤化试剂。
3. 总结
总而言之，烯烃的对映选择性二卤化目前仍然是一个值得探索的研究领域，科学家们也正在发现一系列催化的新的不对称二卤化的新策略。邻二卤化物不仅作为活性中间体出现在有机合成化学中，而且广泛存在于具有生物活性的海洋天然产物中。烯烃的二卤化是合成邻二卤化物最直接、最有效的方法。由于手性卤代烃与未反应的烯烃之间总是存在交换过程，引起外消旋，因此烯烃的催化对映选择性二卤化的发展是一个很大的困难。
近年来，烯烃对映选择性二卤化方法的出现及发展使得手性二卤化物合成得以实现，手性二卤化物的需求也得到缓解[30]。虽然目前已知的方法还有待完善，但是这些已经实现的方法在有机合成研究上具有十分重要意义，也因此国内外对于不饱和烷烃的二卤化研究方兴未艾。
NOTES
*通讯作者。