评估生长激素治疗矮小症生长反应指标的研究进展
Research Progress in Evaluating Growth Response Indexes of Growth Hormone Treatment for Short Stature
DOI: 10.12677/acm.2024.1461793, PDF, HTML, XML, 下载: 62  浏览: 130  科研立项经费支持
作者: 贺 颖, 冯 静, 杨 艳, 陈 霞*, 张琼琼:陆军军医大学第一附属医院江北院区(陆军第九五八医院)儿科,重庆
关键词: 矮小生长激素生长反应Short Stature Growth Hormone Growth Response
摘要: 矮小症属儿童内分泌科的常见疾病,机制不明且病因复杂,其中生长激素缺乏症(GHD)及特发性矮小(ISS)是最常见的两种病因。目前矮小症主要治疗措施为生长激素(rhGH)替代疗法,由于治疗剂量及疗程等个体差异较大,临床需要简易及准确性较高的指标评估生长激素的治疗反应,以有利于临床医生制定个体化的治疗方案。本文就近年国内外有关用于评估生长激素治疗矮小症患儿的生长反应指标进行综述。
Abstract: Short stature is a common disease in pediatric endocrinology with unknown mechanism and complex etiology, among which growth hormone deficiency (GHD) and idiopathic short stature (ISS) are the two most common etiologies. At present, the main treatment measures for short stature are recombinant growth hormone (rhGH) replacement therapy. Due to the large individual differences in therapeutic dose and course, simple and accurate indicators are needed to evaluate the therapeutic response of RHGH, so as to facilitate clinicians to develop individualized treatment plans. This article reviews the growth response indicators used to evaluate growth hormone treatment in children with short stature in China and abroad in recent years.
文章引用:贺颖, 冯静, 杨艳, 陈霞, 张琼琼. 评估生长激素治疗矮小症生长反应指标的研究进展[J]. 临床医学进展, 2024, 14(6): 435-442. https://doi.org/10.12677/acm.2024.1461793

1. 引言

矮小症是指在相似生活条件下,同种族、同年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者,或低于第3百分位数,表现为典型的生长迟缓。遗传、环境、精神、心理、内分泌障碍及相关疾病等均可导致矮小症[1],严重影响患儿身心健康[2] [3]。常见的病因包括特发性矮小(idiopathic short stature, ISS)、生长激素缺乏症(growth hormone deficiency, GHD)、甲状腺功能减退、体质发育迟缓等,其中特发性矮小及生长激素缺乏症在所有病因中排在第一、二位。我国儿童矮小症发病率已经达到3%,其中4~15岁需要治疗的患儿约700万[4]。90%的矮小症患者有自卑、抑郁等心理障碍,影响到孩子的受教育水平、就业,甚至婚姻,严重者会影响正常的劳动能力,成为家庭和社会的负担[5] [6]

根据《儿童特发性矮身材诊断与治疗中国专家共识》《过渡期生长激素缺乏症诊断及治疗专家共识》《成人生长激素缺乏症诊治专家共识》《2024中国儿童生长激素缺乏症诊治指南》等,重组人生长激素(recombinant growth hormone, rhGH)替代疗法已被证实是最佳治疗措施之一,有效性、安全性得到广泛认可,但在应用中个体差异较大。

rhGH是外源性的一种生长激素,是由重组DNA技术产生的一种蛋白质激素,而该激素通过对大肠杆菌分泌性表达进行基因重组生长而成[7],其具有与生长激素(growth hormone, GH)类似的作用。GH治疗可以促进有或无生长激素缺乏矮小儿童青少年线性生长并提高最终身高(Ht),因而常用于治疗GH分泌不足的相关疾病中[8]。rhGH主要能通过调节GH-IGFs轴,促进胰岛素样生长因子1 (Insulin-like growth factor 1, IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白3 (Insulin-like growth factor binding protein 3, IGFBP-3)生成,进而促进身高增长[9]。IGF-1属多肽蛋白物质,是生长激素生成过程的必需物,具有促进细胞有丝分裂与细胞分化,调节细胞生长、增殖及凋亡[10]。IGF-1合成分泌的浓度达到一定程度后,会反向刺激下丘脑–垂体–IGF-1轴,调节体内的生长激素分泌,不至于出现过量的生长激素[11]-[13]。IGFBP-3则是IGF-1的主要结合蛋白,可调节IGF-1,诱导细胞凋亡,协同生长因子发挥生物学作用[14] [15]。如何有效评估rhGH治疗后的生长反应,对临床医生采用个性化治疗措施非常重要,有利于患儿获得更有益的治疗结局。生长激素治疗的管理关键在于治疗开始1年内对生长反应的评估。现rhGH治疗疗效的常规评估指标,主要有身高、体重、IGF-1、IGFBP-3、血糖、生长速率(growth velocity, GV)、胰岛素等,但在临床医生发现这些指标远不能满足治疗需求,故我们将生长反应的最新评估指标进行综述。

2. 生长反应疗效评估的指标

2.1. 膝关节磁共振成像

在矮小儿童中膝关节磁共振成像,是通过磁共振仪对身材矮小儿童膝关节生长板进行磁共振扫描的一种影像学检查,以此评估儿童生长板闭合程度,尤其适用于青春期晚期矮小儿童在治疗前预测生长反应。Xi Bai等[16]研究发现,根据股骨远端或胫骨近端生长板状态,提出了一种新的膝关节MRI分期系统,未闭合生长板、边缘封闭生长板和近闭合生长板,研究发现生长板闭合程度越完全,生长速度越低,身高增加量减少,有望成为预测生长反应的有效工具。这项研究有50名参与者被招募,包括23名男孩和27名女孩。随着生长板融合程度的增加,患者在rhGH治疗6个月后GV和身高增加依次下降,尤其是胫骨近端分组。此外,生长板的MRI分期是治疗后GV和身高增加的重要变量,特别是根据胫骨近端分组时[17]。因此,MRI分期方法有望成为青春期后期矮小儿童在治疗开始前预测rhGH治疗生长反应的有效工具。目前运动人工智能大数据模型将提高膝关节磁共振成像的适用性。James J Butler等[18]研究了人工智能大型语言模型在提高膝关节影像学报告可读性方面的有效性,结果表明人工智能大型语言模型生成的影像学报告Flesch-Kincaid阅读水平评分、Flesch阅读难易度评分更好。这项研究强调了人工智能大型语言模型作为一种创新的、以患者为中心的策略来提高膝关节放射学报告的可读性的前景。研究的临床意义在于,人工智能大型语言模型生成的膝关节放射学报告可以增强患者对其影像学报告的理解,从而潜在地减轻临床医生负担。当然由于人工智能大型语言模型生成的报告产生的“幻觉”,医生必须始终与患者就报告和相应的图像进行深入沟通。虽然目前并无相关研究将两者结合运用,需更多的临床研究提供更有利的验证,但此项研究证实了膝关节磁共振成像未来可能成为评估rhGH治疗反应的无创重复性良好检查指标。

2.2. 骨健康指数(Bone Health Index, BHI)

目前临床上骨健康指数的运用较少,它是评估骨骼发育的健康状态。它根据手部X光片,测量三个中掌骨的皮质厚度、宽度和长度计算得出的,现对骨健康指数的临床研究较少。Lukas Holzapfel等[19]对矮小儿童在rhGH治疗期间的BHI进行纵向评估,以估计其骨骼健康的变化。研究纳入了2010年至2018年间开始使用rhGH的矮小儿童256例(孤立性生长激素缺乏症(isolated GH deficiency, IGHD) n = 121,多发性垂体激素缺乏症(multiple pituitary hormone deficiency, MPHD) n = 49,宫内生长迟缓(小于胎龄(small for gestational, SGA)) n = 52,矮小Shox缺乏症n = 9,Ullrich特纳综合征(Ullrich Turner syndrome, UTS) n = 25)记录生长激素缺乏症患儿的10年左手连续X线片中的年骨龄和BHI,在rhGH治疗开始前,所有患者的BHI标准差评分均降低,GHD组显著低于非GHD组,但BHI标准差评分在rhGH治疗1年后开始升高,后期无明显升高。证实无论生长激素状况如何,未接受治疗的矮小儿童的BHI标准差评分均降低,在生长激素治疗后最初升高,此后趋于稳定,表明骨骼健康持续改善。提示BHI可能做为GHD及非GHD鉴别诊断指标,而且骨骼健康改善也是rhGH治疗后的生长反应指标之一,但仍缺乏前瞻性研究明确骨健康指数对rhGH治疗剂量及疗程的指导意义。

2.3. 垂体体积(Pituitary Volume, PV)

磁共振成像可用于评估垂体的形态,测量垂体体积。现研究未发现垂体体积可用于鉴别生长激素缺乏症和特发性矮小症。Jun Suk Oh等[20]收集152名矮小儿童的医疗记录,这些儿童接受了生长激素激发试验、鞍区MRI和生长激素治疗。利用椭球体公式计算估算PV。比较生长激素缺乏症患者和ISS患者的PV,评估PV与生长激素缺乏症严重程度之间的关系,以及治疗后的生长反应。GHD和ISS患者的PV无差异。GH缺乏程度越严重,PV越小(P = 0.082)。在GH缺乏症患者中,良好反应组的PV小于不良反应组的PV (P < 0.005)。ISS患者PV与GH治疗反应性无相关性(P = 0.073)。因此,测量PV不能用于GHD和ISS的鉴别诊断。在生长激素缺乏的患者中,PV倾向于随着生长激素缺乏的严重程度而减小,尽管没有统计学意义,这可能是生长激素治疗的一个很好的反应预测指标。由此可见,PV可用于生长激素治疗生长反应的预测指标,但尚需更多前瞻性研究验证。

2.4. IGF-1SDS、IGFBP-3SDS

IGF-1浓度随年龄和性别的变化而变化,标准差分数是对评价数据进行标准化的一种方法,可以在分析比较生长数据时不受种族,性别、人群等差异的限制。在同年龄阶段儿童测量数据呈正态分布,那么平均数表示平均水平,标准差则表示了个体间的离散程度。各年龄阶段标准差(离散程度)不同,如果直接以标准差分数来表示,则可以消除不同年龄段标准差不同的影响。标准差分数(SDS) = (测量值 − 平均数)/标准差(SD)。Miller BS、Kriström B、Thornton PS等[21]-[23]多项研究中,均引用标准差分数评估生长反应,研究发现IGF-1SDS、IGFBP-3SDS等可以反应矮小儿童的生长反应情况,身高的增长与IGF-1SDS有正相关。IGF-1SDS不仅用于帮助判断生长不足的原因,而且还用于评估矮小儿童是否以及在多大程度上从生长激素治疗中受益。IGF-1SDS被证明是生长激素反应的一个重要指标,无论是在第一年还是成年身高IGF-1SDS等对可作为临床上评估生长反应疗效的指标[24]。现在临床医生常用IGF-1评估rhGH治疗后生长反应,但IGF-1会受到BMI、青春期发育等影响。BMI和IGF-1水平之间的关系取决于变量的类型,BMI值极低或极高可能导致IGF-1水平相应有改变,这强调了维持正常的BMI范围对正常IGF-1水平的重要性[25]。由此可见,采用IGF-1SDS、IGFBP-3SDS评估评估rhGH治疗后生长反应,较临床现有的单纯根据IGF-1水平制定rhGH治疗方案更准确。

2.5. 成纤维细胞生长因子21 (Fibroblast Growth Factor 21, FGF21)

FGF21是一种主要由肝脏产生的代谢调节激素。它对葡萄糖和脂质代谢有益的作用,并已被证明可以提高胰岛素敏感性,促进肥胖实验动物和人类的体重减轻,改善异常的循环和肝脏脂质水平。FGF21对骨骼生长也有抑制作用。过度表达FGF21的转基因小鼠比野生型小鼠体积小,FGF21降低IGF-1水平,但不降低GH水平。FGF21过表达的影响之一是信号转导和转录激活因子5 (signal transducer and activator of transcription 5, STAT5)的浓度降低,STAT5是一种调节IGF-1响应GH的转录因子,并降低细胞因子信号传导抑制因子2 (suppressor of cytokine signaling 2, SOCS2)的表达,从而下调GH信号传导。Yun Jeong Lee等[26]纳入了171名青春期前患有GHD (n = 54)、ISS (n = 46)和正常身高(n = 71)的儿童。在rhGH治疗期间,空腹FGF21水平在基线和每6个月测量一次,研究了生长激素治疗后影响GV的相关因素。与对照组相比,矮小患儿的FGF21水平更高,无论是患有还是不患有GHD的儿童。GHD患儿FGF21水平与游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)水平呈负相关。在rhGH治疗的GHD儿童中,预处理FGF21水平与rhGH治疗后的GV呈负相关。GV越高,FGF21水平的增加越明显。研究结果表明儿童中存在GH-FFA-FGF21轴。由此可见,FGF21水平可能成为rhGH治疗后反应生长反应的指标之一。

2.6. 脂肪因子

GH是一种蛋白质激素,可促进蛋白质合成及脂肪分解,并抑制糖异生,从而参与机体的生长发育及免疫等多种生理过程,是多功能的细胞因子激素。GH缺乏可出现血脂代谢紊乱,引起机体脂肪异常分布,体脂含量上升;相反,GH水平升高,体脂含量减少。Cañete MD等[27]前瞻性观察随访和病例对照(36例GHD儿童和38例健康儿童)研究持续6个月,比较各组的平均值,对照组与GHD基线组、GHD基线组与GHD组rhGH替代治疗6个月后的平均值。对脂质谱、葡萄糖、胰岛素、稳态模型评估–胰岛素抵抗(homeostatic model assessment-insulin resistance, HOMA-IR)、瘦素、脂联素和可溶性细胞间粘附分子-1 (soluble intercellular adhesion molecule-1, sICAM-1)均进行了分析。结果表明,GHD儿童的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白B和sICAM-1的基线水平较高,但游离脂肪酸、胰岛素和HOMA-IR水平较低。治疗6个月后,胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、T胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇、胰岛素、HOMA-IR和瘦素水平下降。研究证实了rhGH治疗和脂肪因子的相关性,由于GH的脂肪分解作用和合成代谢作用,促使总胆固醇、低密度脂蛋白、HOMA-IR和瘦素等水平降低。因此rhGH治疗反应与脂肪因子水平发生改变有相关性,临床可通过随访脂肪因子评估rhGH治疗疗效及副作用。

2.7. 骨特异性碱性磷酸酶(Bone-Specific Alkaline Phosphatase, BAP)

BAP由成骨细胞分泌和合成的糖蛋白,可通过促进成骨生成加快机体骨骼发育,BAP作为成骨细胞表面特征性指标,其水平升高则表示成骨细胞活性增强[28]。牛文忠等[29]研究中,纳入97例ISS患儿为ISS组、100名健康对照组,ISS组患儿入院后均给予rhGH治疗,对比分析12个月rhGH治疗后血清BAP、IGF-1及IGFBP-3的水平。血清BAP、IGF-1及IGFBP-3水平均显著低于健康对照组,差异均有统计学意义(P < 0.05)。患儿血清BAP、IGF-1及IGFBP-3水平均显著偏低,三者可作为ISS临床诊断和rhGH治疗的疗效评估指标。不同剂量rhGH的治疗与BAP水平具有相关性。研究表明,大剂量rhGH治疗矮小症更能提高身高和骨代谢指标[30]。由此可见,临床上BAP可作为rhGH治疗的疗效评估指标。

2.8. 网膜素-1 (Omentin-1)、生长激素释放激素(Growth Hormone Releasing Hormone, Ghrelin)

Omentin-1是由内脏脂肪组织分泌表达的一种新型脂肪分子。据研究表明,Omentin-1可调节脂代谢,降低机体脂肪储备,增加血清脂肪酸含量,降低血清胆固醇和低密度脂蛋白水平。而且由于Omentin-1能够降低细胞对胰岛素的敏感性,减少外周组织对葡萄糖的利用,使血糖升高,而儿童葡萄糖的作用是为儿童的生长发育提供足够的营养,因此Omentin-1与特发性矮小症的发生存在直接关系。血清Ghrelin是中枢神经系统通过多巴胺、5-色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控分泌的,可刺激骨端软骨细胞分化、增殖,从而促进骨生长,使骨长度增加,或者直接刺激成骨细胞代谢,并对维持骨矿物质含量、骨密度起重要作用,协同性激素及促钙化激素共同干预骨的重塑,调节机体生长发育与能量平衡。另外,Ghrelin在心血管系统、消化系统、碳水化合物代谢等方面也起到重要作用,可以刺激蛋白质合成和组织生长,减少糖的利用,增加糖元生成,促进脂肪分解,血清Ghrelin的降低可能会导致特发性矮小症的发生。经Pearson相关性检验发现,血清Ghrelin、Omentin-1水平与特发性矮小症体重指数呈正相关,提示随着疾病的发生,特发性矮小症患儿血清Ghrelin、Omentin-1水平降低,能够较好地反映特发性矮小症患儿的生长发育[31]

2.9. 基因表达特征预测

rhGH治疗费用高,然而治疗对患者并不总是成功的,目前还没有预测阳性或阴性反应的基因组标记物。曾有治疗预测模型但在实践中难以实施。治疗前的血液转录组先前已被证明与rhGH治疗的第一年反应有关,然而人们对这种关联的预测价值及其与长期治疗反应的关系知之甚少。转录组代表了一定水平的“组学”数据,反映了遗传信息、与年龄相关的发育阶段以及当地环境的影响,因此有可能对rhGH的反应进行分类。Adam Stevens等招募GHD (n = 71)和特纳综合征(n = 43)患者,研究5年内对rhGH的反应。使用1219个遗传标记和基线(预处理)血液转录组进行分析。随机森林法确定与生长反应相关的转录组学数据的预测值。没有遗传标记通过预测的严格标准。研究人员在GHD和特纳综合征中发现了一组相同的基因,其表达可用于对rhGH的治疗反应进行分类,准确度很高(AUC > 0.9)。将转录组标记与临床表型相结合可显著降低预测误差。这项工作将转化为与预测算法相关联的单个基因组测试,以改善临床管理[32]

3. 总结

rhGH自1985年首次获批以来,已广泛用于多种病因的矮小患儿。儿童生长激素治疗的管理应包括在治疗开始1年内评估生长反应。如果反应较差,应考虑进一步查明原因或停止治疗。如果继续生长激素治疗,应考虑增加生长激素的剂量,使其符合批准的适应症剂量。不同年龄阶段、性发育水平、遗传背景等rhGH治疗反应出现较大差距。比如对于青春期后期身材矮小的儿童,由于生长板部分融合和骨龄较大,rhGH的反应往往不如青春期前的儿童。此外,rhGH治疗反应在不同患者中差异很大,这取决于治疗开始时的年龄、性别、病因和rhGH剂量。随着年龄的增长,体重增加意味着可能需要更高的rhGH剂量和成本。据报道rhGH治疗GHD、ISS、SGA等生长反应的预测模型即将上市,这些模型将解释40%~60%反应变异性,但是预测可能与个别患者的实际反应相差甚远。因此,寻找能够预测rhGH生长反应的指标对于矮小儿童个体化治疗是至关重要的。这些指标分为:1) 医学上影像学指标:包括膝关节磁共振成像、BHI、PV等,对rhGH治疗的疗效预测评估具有良好指导意义,但仍需要更多前瞻性研究进一步验证提高影像学指标适用性。2) 检验学及统计学指标:包括IGF-1SDS、IGFBP-3SDS、FGF21、脂肪因子、BAP、Omentin-1、Ghrelin等,可对rhGH的疗效更加准确的评估,利于治疗中对rhGH治疗剂量的调整。3) 最新的研究发现基因表达特征预测,通过它可对生长反应更准确的进行分类。由此可见,研究评估rhGH治疗生长反应的指标,利于临床上更准确了解疗效,更精准个性化调整rhGH剂量,不仅减轻患儿家庭的经济负担,而且促进患儿获得更好的终身高。

基金项目

重庆市科卫联合医学科研项目(2022MSX029)。

NOTES

*通讯作者。

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