BAFF、IL-10在炎症及免疫相关疾病中的表达

Expression of BAFF and IL-10 in Inflammation and Immune-Related Diseases

摘要: 各种疾病在发病机制中有相应的细胞因子参与机体的关键，BAFF作为一种促炎因子，IL-10作为抑炎因子在疾病的发病过程中起着关键的作用。对于慢性炎症疾病中，IL-10炎症因子的变化会引起BAFF因子的相对升高及降低，L-10及相关细胞因子通过对炎症反应的调节，对于BAFF会产生促进或者抑制作用，BAFF、IL-10在低氧环境及免疫相关疾病中也同样发挥着关键作用，全面了解IL-10、BAFF在低氧环境及免疫相关疾病中的表达，为临床治疗提供新思路。

Abstract: Various diseases have corresponding cytokines involved in the pathogenesis, BAFF as a pro-inflammatory factor and IL-10 as an anti-inflammatory factor play a key role in the pathogenesis of the disease. For chronic inflammatory diseases, the changes of IL-10 inflammatory factors will cause the relative increase and decrease of BAFF factors. L-10 and related cytokines can promote or inhibit BAFF by regulating inflammatory response. BAFF and IL-10 also play a key role in hypoxic environment and immune-related diseases. We should fully understand the expression of IL-10 and BAFF in hypoxic environment and immune-related diseases to provide new ideas for clinical treatment.

1. BAFF及IL-10的作用

BAFF作为一种细胞因子，除了作为炎性细胞因子的功能外，还指导多种调节功能，通过对B淋巴细胞的作用参加免疫调节，同时对T淋巴细胞也存在一定的影响[1] [2]，BAFF/BAFFR的信号通路对淋巴细胞在免疫发育或者免疫应答关键阶段的存活或共刺激有重要的作用[3]。IL-10作为一种主要的B细胞刺激细胞因子，近期有相关报道称其是滤泡外B细胞反应的关键驱动因素，是一种多效性细胞因子，具有强大的免疫耐受作用[4]。IL-10作为一种促炎因子，不仅仅在免疫相关疾病中参与机体的炎性反应，相关研究表明[5]，IL-10在慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发生发展过程中发挥着重要的作用，是评估COPD患者病情时有价值的细胞因子。B细胞活化因子(BAFF)、白介素10 (IL-10)都是与免疫相关的炎性因子，BAFF通过刺激B细胞分泌IL-10从而发挥自身免疫调节作用[6] [7]。

BAFF因子及IL-10在不同的疾病中表达的程度存在差异，在自身免疫缺陷的疾病中，BAFF因子的表达与该疾病的活动度有一定的相关性[8]。IL-10抗炎因子主要是由巨噬细胞及活化的B细胞产生，主要参与机体的免疫、炎症细胞的生物调节等作用，在相关的自身免疫性疾病及肿瘤等相关疾病中有重要的作用，同时对BAFF表达起一定的调控作用，而上调表达BAFF水平，IL-10可引起巨噬细胞BAFF mRNA转录水平增高约4倍，提示IL-10与BAFF水平呈正相关[9] [10]。BAFF作为B淋巴细胞存活的促进因子，与自身反应性B淋巴细胞存活相关，有文献报道BAFF可刺激B细胞分泌IL-10 [11]。

2. BAFF、IL-10在慢性炎症疾病中的表达

BAFF主要来源于免疫细胞所分泌如：巨噬细胞、树突状细胞，是促进B细胞活化的关键因子[12]，近期关于BAFF的研究中表示，慢性鼻窦炎患者中血清BAFF水平明显上调，同时也能够评估嗜酸性炎症程度[13] [14]，BAFF在气道炎性疾病中发挥着重要的作用。Zhang [15]等的相关研究表明，BAFF参与炎症性肠病的发病过程。炎症对于保护机体免受感染和促进稳态起着关键的作用，过度的免疫细胞活化，会导致器官功能障碍、慢性炎症和自身免疫性疾病。多种免疫细胞会产生IL-10，通过抑制活化髓样细胞产生细胞因子来发挥抗炎作用[16]。IL-10或IL-10受体的遗传丢失会导致小鼠和人类的严重性肠病[17]。慢性炎症性疾病与多种炎症细胞分泌的细胞因子介导的免疫损伤、炎症过程相关[18]，其中促炎因子和抗炎因子在调节机体炎症程度中发挥着重要的作用[19] [20] [21]。B细胞活化因子(BAFF)介导的B细胞异常活化在过敏性气道炎症的发生中起关键作用[22]，活化的B细胞可以产生IgE，IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合后，促进大量促炎因子的释放，而导致炎性疾病的发生[23]。BAFF的过表达与哮喘发展中Th2型免疫应答和IgE释放的上调有关[24] [25]，IL-10是抗炎的细胞因子，在此时相关的抗炎因子发挥关键作用，在一定的程度上抑制着BAFF的表达。

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种慢性的肠道炎症，包括克罗恩(Crohn’s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)。Zhang [26]等检测到结肠炎模型的小鼠血清和结肠中BAFF的表达水平增高，血清中BAFF的表达，与炎症性肠病的活动度、红细胞沉降率、白细胞介素1β有密切的关系。越来越多的数据表明[27]，炎症性肠病患者的BAFF水平在血清和粪便中升高，从炎症性肠病患者结肠活检中获得的数据进一步表明BAFF参与了炎症性肠病的发病机制[28]，促炎因子和抗炎因子之间的不平衡是炎症性肠病发病机制的疾病要求，抑炎因子IL-10可以减少动物和体外模型的炎症[29]，表明它在Th1介导的粘膜炎症的下调中发挥作用。同时，炎症性肠病患者淋巴细胞处于激活状态[30]，IL-10抗炎细胞因子由淋巴细胞合成，具有较强的免疫抑制作用，可以有效抑制巨噬细胞、单核细胞等释放促炎性因子，如TNF-α、IL-6等细胞因子，减少炎症发生[31]。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)，此病的患病率逐年上升，在治疗上常用的药物如糖皮质激素等，具有良好的效果，但也会出现许多不良反应，如：感染、免疫抑制[32]。由相关研究表明[33]，BAFF可能与肺损伤、缺氧的程度和COPD严重程度相关。天然免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞也可产生BAFF [34]，研究表明，BAFF在COPD患者中表达增加[35]。BAFF的表达在吸烟者及COPD患者中高度表达，会影响淋巴滤泡及B淋巴细胞的存活，所以拮抗BAFF因子可能会减轻COPD患者的免疫反应，BAFF通过影响中性粒细胞在COPD中的作用，而参与COPD的发病过程[36]。白细胞介素-10 (IL-10)通过抑制巨噬细胞增殖、黏附、激活炎症介质的合成与释放而下调促炎因子[37]。对于COPD患者来说，IL-10主要通过抑制多种细胞因子的释放而对抗机体的炎症反应，IL-10作为COPD的影响因素，对评估病情和预后具有重要作用[38]。

3. BAFF、IL-10在低氧环境、免疫疾病中的表达

越来越多的动物实验研究表明[39]，低氧环境下产生的炎症反应参与多种低氧相关性疾病的发病过程，低氧与炎症存在着密切的联系，低氧在一定程度上诱导炎症的发生，炎症也可以加重机体缺氧的状态[40]。有相关研究表明[41]，长期处于低氧状态可引起白细胞、中性粒细胞增多，血清中IL-1、IL-10、IL-6等相关炎性介质水平上升，会损伤胃肠黏膜，导致胃溃疡及胃黏膜出血。对于不同海拔的慢性炎症性疾病中IL-10的表达水平存在差异，海拔越高IL-10的水平随之增加，加重机体炎症反应[42]。BAFF作为一种促炎因子，同样在低氧引起的炎症疾病中，发挥着关键作用，与抑炎因子IL-10之间存在着联系，目前BAFF在缺氧引起的炎症中研究报道较少，对于此因子的进一步研究可能会成为低氧性炎症的治疗靶点。

免疫性血小板减少症(ITP)是一种免疫相关性疾病，主要的特征是与血小板产生不理想的情况下而加速破坏血小板，从而增加出血风险[43] [44]。有相关研究报道[44]，B淋巴细胞及其所介导的相关免疫与ITP的发病存在一定的联系；B淋巴细胞活化因子在促进B细胞存活、维持生发中心反应、同型转换、T细胞的活化方面度具有重要的调节作用。对与ITP的治疗，要全面了解其病理及发病机制。ITP是血液系统疾病常见病，在对成年ITP患者的研究中发现成年ITP急性期患者外周的血清中IL-10水平低于健康的对照组和处于稳定期的ITP成年患者[45]。后期的有关于患儿的ITP研究中发现ITP患儿外周血中的IL-10的含量显著高于健康的患儿，此结果与成人患者血清中IL-10的变化存在差异[46]。同时，ITP患者中性粒细胞会相应的升高，中性粒细胞是适应性免疫的第一道防线，在调节自身免疫性疾病方面被广泛关注[47]，中性粒细胞也是细胞因子的主要来源，包括：BAFF、TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)、TNFα和IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)，BAFF的表达与中性粒细胞的活化有关[48]。

原发性干燥综合征(primary Sjögren’s syndrome, PSS)主要侵袭机体外分泌腺器官，可同时累及多个脏器的自身免疫性疾病，病因相对复杂，推测可能是在遗传、病毒感染和激素异常等其他相关因素的共同作用下，导致机体异常的免疫反应，通过相关的细胞因子和炎症介质造成组织损伤[49]。有动物实验显示BAFF系统在PSS发病机制中有多方面的作用[50]，在促进B细胞的存活、维持生发中心的反应及T细胞的活化等方面都有重要的作用。多项相关研究证实[51] [52]，PSS患者血清BAFF水平与自身抗体及免疫球蛋白水平存在一定的关系，多种细胞因子如IL-10、IL-4、IL-2等在体外实验中有刺激或抑制BAFF的合成。

4. 小结

对于各类细胞因子的研究是历年来临床研究的热点，BAFF与IL-10作为抑炎因子和促炎因子在慢性炎症及免疫性相关性疾病研究颇多，在低氧环境的刺激下BAFF及IL-10也会发生相应的变化，此两者之间存在的关系是临床上着重研究的关键点。在不同疾病中相关的细胞因子在一定的程度上会出现不同的表达水平，对于全面掌握BAFF与IL-10在疾病中的表达水平及发挥作用的相关机制，评估疾病在活动期或者恢复期各类细胞因子的表达水平，为临床上疾病的诊断可提供辅助作用。通过了解相应的细胞因子在血清中的表达水平，为临床诊治提供新的途径。

NOTES

^*通讯作者。