慢性阻塞性肺疾病相关性肺动脉高压的发病机制研究进展

Research Progress on Pathogenesis of Pulmonary Hypertension Associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease

摘要: 慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关性肺动脉高压(PH)是一种影响肺血管结构和功能的慢性不可逆性病变。COPD患者长期缺氧的状态会逐渐使肺血管收缩并重构，进而形成PH，最终会导致右心衰竭，严重影响人民群众的身体健康及生活质量；在目前的研究中，COPD相关性PH的发病机制尚未完全阐明，肺血管重构、内皮损伤、肺血管收缩、炎症反应、血液高凝、遗传因素等都参与其中，本文对COPD相关性PH的发病机制研究进展进行了综述。

Abstract: Pulmonary hypertension (PH) associated with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a chronic irreversible disease that affects the structure and function of pulmonary blood vessels. Chronic hypoxia in COPD patients will gradually cause pulmonary blood vessels to constrict and restructure, thus forming pulmonary hypertension and eventually leading to right heart failure, which seriously affects people’s health and quality of life. In current studies, the pathogenesis of PH associated with COPD has not been fully elucidated, and pulmonary vascular remodeling, endothelial injury, pulmonary vasoconstriction, inflammatory response, blood hypercoagulability, and genetic factors are all involved. This paper reviews the progress of research on the pathogenesis of PH associated with COPD.

1. 引言

COPD是一种患病率和死亡率较高的疾病，而PH作为其最常见的并发症，这不仅仅会加重原有疾病的发展，也会使肺功能进行性下降，尽管治疗PH的药物逐渐涌现，但是总体5年死亡率仍为41% [1]，所以积极寻找发病机制并予以早期干预将会降低其致死率。本文将对COPD相关性PH的发病机制进行综述，对其新的治疗方向具有一定的价值。

根据经典血流动力学可知平均肺动脉压力(mPAP) = 心输出量(CO)*肺血管阻力(PVR) + 肺动脉楔压(PAWP) [2]。传统观点认为COPD患者导致肺血管结构和功能改变，进一步导致机体缺氧，从而加重肺部血管收缩和重构，使肺部血管床数量进行性下降，肺血管阻力增加[3]；另一方面大多数COPD患者过度通气将导致通气/血流比例失调，会加重组织缺氧[4]，进而引发PH的产生。当COPD患者交感神经兴奋时，导致心率加快从而使心输出量增加，而肺血管阻力不变的情况下，可导致肺动脉压力升高，交感神经兴奋时儿茶酚胺类物质可被大量释放而进入血液中，当去甲肾上腺素与α1受体结合后，可促使肺血管平滑肌强烈收缩，另外肺动脉压力的增强可正反馈作用于交感神经，血管紧张素Ⅱ可被合成并释放，其可促进肾上腺素的释放，进一步作用于肺血管平滑肌使其增厚，导致肺血管血流阻力增加，最终形成PH [5]，但新的研究表明，肺血管重构、内皮损伤、肺血管收缩、炎症反应、血液高凝、遗传因素等发病机制均参与COPD相关性PH的发病过程[6]，尤其是血管内皮损伤和炎症因子，对该疾病的发生发展产生了较大的影响。

通过病因、病理学原理、临床表现、血流动力学变化和治疗方法，我们把肺动脉高压划分成5大类：原发性PH、左心疾病所致的PH、肺部疾病或缺氧引起的PH、肺动脉阻塞形成的PH、未知原因的PH [7]，其中，与COPD有关的PH是第3类，对COPD所致的PH进行发病机制的深入研究，可能会有新的治疗靶点出现，这将从很大程度上可以降低COPD相关性PH的死亡率，提高该病的治愈率及患者的生活质量。

2. 发病机制

2.1. 肺血管重构

肺血管重构是COPD相关性PH不可逆转的直接原因，而肺血管重构发生在疾病发生、发展的每个过程中[8]。肺血管每一层的组织不同程度的增厚是其最主要的病理变化，在这个过程中，肺血管内膜、中膜、外模都有不同程度的增厚并有新生的肺小动脉形成，其中，内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞起重要的作用[9]。低氧及长期烟雾的刺激将会引起肺血管重构，有研究报道，吸烟的COPD患者当中有25%的患者存在缓慢地肺动脉压力增高，在未吸烟的COPD患者中，也有一部分患者的肺血管重塑，形成肺动脉高压的病理状态[10]。COPD相关性PH患者机体中存在长期慢性的缺氧，其中有一部分患者有吸氧史，而缺氧、吸烟或烟雾接触将直接损伤血管内皮细胞导致肺血管增殖并重构进而形成PH [11]；肺动脉重构不仅仅局限于肺动脉，而且也有肺静脉参与，且二者呈正相关，肺静脉重构可能与肺血流动力学有关[12]，在动物实验中表明长期低氧刺激会导致大鼠肺静脉平滑肌增殖、迁移[13]，其机制可能与Ca²⁺浓度有关，平滑肌细胞胞质中Ca²⁺浓度升高可引起肺血管平滑肌收缩，还可诱导平滑肌细胞增殖和迁移并抑制其凋亡，总体效应表现为肺血管管壁增厚。另外，COPD相关性PH患者肺血管缺氧可导致K⁺通道关闭，细胞外Ca²⁺内流，引起肺血管持续收缩和平滑肌细胞增殖而使管壁增厚[14]，在COPD相关性PH的发病过程中，血管壁细胞增殖和重塑使肺血管阻力逐渐增大导致肺动脉压力逐渐增高。

2.2. 肺血管内皮功能障碍

在正常情况下，肺血管内皮细胞会合成一系列血管活性物质维持血管正常收缩和舒张功能，包括一氧化氮(NO)、前列环素(PGI₂)、内皮素-1 (ET-1)、磷酸二酯酶(PDEs)、5-羟色胺(5-HT)等物质[15]。

2.2.1. 一氧化氮(NO)

血管内皮细胞合成的一氧化氮(NO)具有较强的血管舒张作用并可抑制血管内皮增殖，NO在一氧化氮合酶(eNOS)的作用下，通过催化L-精氨酸而产生，然而，Ca²⁺与钙调节蛋白可能参与并调解eNOS的活性而发挥舒血管的作用[16]。环磷酸鸟苷(cGMP)由血管平滑肌细胞产生，它可促使Ca²⁺和钙调解蛋白亲和性下降，这将可引起肺血管舒张[17]，而NO可刺激血管平滑肌产生cGMP。COPD相关性PH患者，随着病情的逐渐发展，二甲基精氨酸(ADMA)无法降解而集聚，与eNOS竞争性结合L-精氨酸从而抑制NO的产生，从而使肺血管收缩，最终产生PH [18]。

2.2.2. 前列环素(PGI₂)

前列环素(PGI₂)可以舒张血管，同时也有抑制血管重塑的作用，它由内皮细胞合成并分泌，通过与G蛋白耦联受体结合而发挥升高环磷酸腺苷(cAMP)水平并激活PKA的作用[19]，同时，也可抑制肌球蛋白轻链激酶(MLCK)，从而发挥舒张平滑肌的作用，另外细胞表面的PGI₂受体可抑制细胞增殖，激活G蛋白耦联受体并增加cAMP浓度，发挥舒血管作用[20]。在COPD相关性PH患者中，低氧刺激内皮细胞损伤，PGI₂的合成明显减少，血管平滑肌增殖并重塑，这将使肺功能进行性下降并不断增加肺动脉的压力。

2.2.3. 内皮素-1 (ET-1)

内皮素-1 (ET-1)是缩血管作用较强的因子，当其与肺血管内皮上的ET-A受体结合时，发挥迅速增加细胞内Ca²⁺浓度的作用，并持续激活PKC，从而引起肺血管平滑肌收缩及增殖，ET-1也可通过激活基因从而参与内皮细胞生长、增殖及分化的过程[21]，引起血管平滑肌增殖及重构。当ET-B受体激动时可刺激血管内皮细胞，NO及PGI₂被血管内皮细胞大量合成并释放，引起肺血管舒张，也可引起血管平滑肌收缩及增殖[22]，在COPD相关性PH患者血液中，内皮素-1浓度升高，尤其是此类患者氧饱和度下降较大时，血液中内皮素-1浓度处于明显的高水平状态且持续时间较久，从而引起肺血管长时间收缩[23]。

2.2.4. 磷酸二酯酶(PDEs)

PDEs在体内分布广泛，其中PDE-5主要存在于肺组织中，其作用机制是水解cAMP及cGMP，阻断NO及cGMP通路，从而引起肺血管收缩，选择性PDE-5抑制剂西地那非可导致cGMP在细胞内聚集，增强NO活性，从而发挥肺血管舒张的作用[24]。有研究证据表明西地那非具有抗血管平滑肌增殖和逆转右心室重构的作用，可以降低COPD相关性PH患者的肺血管阻力，但是对于氧合及运动耐力作用较小，甚至可能会加重病情[25]，尽管有研究表明西地那非对COPD相关性PH作用较大，但仍然需要大量的临床实验来证实其有效性。

2.2.5. 5-羟色胺(5-HT)

5-HT有收缩血管并促进平滑肌增殖的作用，所以在COPD相关性PH的发展过程中可能会加重病情[26]。研究表明，小鼠被长期暴露在烟雾环境中，它的体内5-HT水平会升高，与其受体结合后可以使PDEs活性增强，进而引起平滑肌细胞内cAMP及cGMP浓度降低，另外，细胞信号转导机制中相应的受体可被5-HT诱导，使细胞内Ca²⁺浓度增加，激活PKC及MAPK等，促使平滑肌细胞增殖，参与COPD相关性PH的重构[27]。5-HT受体拮抗剂抗血管平滑肌增殖方面有很大潜力，可能是治疗COPD相关性PH重塑的新靶点。

在目前研究领域中，有很多因素可以损伤血管内皮细胞，比如空气污染、吸烟、肺气肿、感染、氧化应激、低氧等都会引起内皮细胞功能损伤，进而导致其功能紊乱，而COPD相关性PH中，炎症细胞及炎症因子、慢性缺氧均可使肺血管内皮功能持续紊乱[28]，进而使肺血管长时间处于收缩状态，最终导致右心衰竭，所以，血管内皮功能损伤引起的缩血管物质及舒血管物质之间失去平衡而导致的肺血管收缩及重构在PH形成过程中起着重要的作用。

2.3. 肺血管收缩

COPD患者处于长期缺氧状态，可引起肺血管收缩，缺氧引起肺血管收缩的具体作用机制尚未清楚，但肺血管变化后可将血流重新分配到通气较好的肺组织中，使其更好地进行气体交换，维持通气/血流比值，从一定程度上改善机体缺氧的状态[29]。然而，长期低氧刺激导致的肺血管收缩可引起PVR升高，引起肺动脉高压的形成并促使其发展，这种内在机制与细胞内外离子变化有紧密的联系，细胞内低氧会刺激肺细胞产生活性氧并释放至细胞基质中，而活性氧的合成和释放增加最终会导致细胞内钙离子浓度增加，从而引起肺血管收缩，增加肺血管阻力而形成的肺动脉高压进一步增大右心室射血阻力[30]，最终导致右心功能衰竭，进而引发一系列临床症状，对人体健康产生巨大的危害。

2.4. 炎症反应

COPD患者肺实质、血管及气道的慢性炎症最终导致PH的形成，有研究表明，COPD相关性PH患者机体内，存在着大量的炎症细胞，包括B细胞、NK细胞、T细胞和肥大细胞等[31]。另有研究表明炎症细胞产生的炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α、白三烯等多种炎性因子参与疾病的病理过程，使肺组织正常结构遭到破坏并使其功能紊乱[32]。IL-6可诱导骨形成蛋白2型受体(BMPR2)的表达，而BMPR2也能促使IL-6的生成[33]；TNF-α可促进平滑肌细胞的增殖及迁移并参与肺新生小血管的形成[34]；白三烯C4可使气道反应性增强、黏液分泌增加、血管收缩；有研究表明，白三烯C4水平的高低与肺动脉高压、肺血管阻力呈正相关[35]；调节性T细胞作用为调控免疫反应的进展，其作用是保护血管内皮受到损伤，当外界刺激持续存在且T细胞功能紊乱时，可使血管内皮损伤加重使其重构，逐渐增加肺动脉压力。另吸烟也可导致CD⁸⁺ T细胞长期浸润，提示炎症可能参与COPD早期的病变[36]，所以炎症细胞及炎症因子在COPD相关性PH形成、发展过程中起着很重要的作用。

2.5. 高凝状态

COPD患者由于年龄、缺氧、慢性炎症、卧床等因素容易造成血管内皮损伤、血液粘滞度增加及血液淤滞，所以此类患者的血液通常处于高凝状态[37]，相关研究表明，慢性阻塞性肺疾病急性加重期的患者凝血和纤溶系统功能异常，肺小动脉栓塞容易形成，交联纤维蛋白的降解产物是D-二聚体，它是反应继发纤溶活性最敏感的指标，有研究表明D-二聚体及C反应蛋白水平与肺动脉收缩压呈正相关[38]，提示血液高凝状态是肺血管重塑并发肺动脉高压的重要因素。

2.6. 遗传因素

一些研究发现，遗传因素通过基因表达改变表型，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控，遗传学改变和炎症反应可影响肺血管内皮功能[39]，参与血管重塑和疾病发展的过程，从而促进PH的形成；环境因素、氧化应激、基因突变均可出现DNA的损伤，DNA损伤和修复可能参与疾病的发生、发展过程[40]。低氧可促进红细胞生成增多，肺血管管壁增厚，血液粘滞度及血红蛋白浓度增加，这将进一步促使肺动脉压力增加，活性氧在缺氧条件下可形成，通过使HIF激活而发挥减弱钾离子通道活性的作用，从而促进钙离子内流，最终引起肺动脉血管收缩[41]；HIF-1是转录调控因子，对低氧甚是敏感，COPD患者常常合并低氧，长期低氧促使ROS从线粒体合成并释放，ROS可激活HIF-1，进而抑制钾通道并激活钙通道，使细胞内钙离子浓度增加，从而导致平滑肌细胞收缩[42]；所以了解PH的DNA损伤和修复过程将有益于PH的靶向治疗，了解DNA修复途径和氧化应激过程可能为COPD相关性PH提供新的治疗方向。

3. 展望与小结

综上所述，COPD相关性PH的发病机制有很多因素参与，涉及到肺血管重构、内皮损伤、肺血管收缩、炎症反应、血液高凝、遗传等多个因素。COPD所致的PH是一系列病理生理改变的结果，这提示在临床治疗过程中要重视病因、病理过程，需要深入了解其发病机制，不断提高临床诊疗水平。目前对于COPD相关性PH的研究有待深入，需要加强系统研究，尤其是了解DNA损伤和修复的过程，这将可能为其提供新的治疗方向。针对COPD相关性PH，预防和治疗并重才是最重要的手段，而深入了解其发病机制及病理过程可为其预防及治疗提供新的理论依据。

NOTES

^*通讯作者。