孕期血清抗磷脂抗体水平变化及临床意义

Changes in Serum Antiphospholipid Antibody Levels during Pregnancy and Their Clinical Significance

摘要: 目的：通过检测全孕期健康女性血清抗心磷脂(aCL)及抗β2糖蛋白1抗体(aβ2GPI)水平，建立郑州市健康孕期抗体的参考区间，分析孕期抗体变化的特点及临床意义。方法：纳入2023.5~2023.10于郑大二附院建档围保的134名健康孕期女性检测aCL和aβ2GPI-IgA/IgM/IgG血清水平，使用非参数法计算各百分位值，同期纳入78例孕前检测抗磷脂抗体阳性的孕妇，收集其孕后抗体水平及治疗用药和妊娠结局。结果：1) 正常妊娠妇女剔除离群值后，aCL和aβ2GPI-IgA/IgM/IgG的P₉₉值分别为：4.78 RU/mL、29.18 RU/mL、3.33 RU/mL、4.88 RU/mL、11.44 RU/mL、<2 RU/mL，与243例非孕期健康育龄期女性相比，孕期健康育龄期女性aCL-IgM和aβ2GPI-IgM水平显著降低(P < 0.05)，不同孕期抗体水平间无统计学差异。2) 孕前抗体阳性孕妇，孕后各型抗体水平随孕周增加逐渐降低，孕前、孕后抗体水平间比较具有显著的统计学差异(P < 0.01)；26例恢复正常孕期范围后停用免疫抑制剂，停药与未停药者20周后持续妊娠率及活产率均为100%；以每项正常抗磷脂抗体95%截断值上限为1，计算孕前阳性的抗磷脂抗体的最大倍数，ROC计算最大倍数的最佳截断值为2.725，AUC = 0.91；Logistic回归分析显示最大倍数、年龄、不良孕产次均为不良妊娠结局的独立影响因素(P < 0.01)。结论：健康孕期女性的aCL-IgM和aβ2GPI-IgM水平显著降低，抗体阳性者孕后其水平显著降低，孕前APLs升高2.725倍与不良妊娠结局相关。

Abstract: Objective: By detecting serum levels of anticardiolipin (aCL) and anti-β-2-glycoprotein I antibody (aβ2GPI) in healthy women throughout pregnancy, establish a reference interval for healthy pregnancy antibodies in Zhengzhou city, and analyze the characteristics and clinical significance of changes in pregnancy antibodies. Method: Serum levels of aCL and aβ2GPI-IgA/IgM/IgG were tested in 134 healthy pregnant women who were included in the perioperative period of the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University from March 3, 2023 to October 2023. Non parametric methods were used to calculate the percentile values. During the same period, 78 pregnant women who tested positive for antiphospholipid antibodies before pregnancy were included, and their post pregnancy antibody levels, treatment medication, and pregnancy outcomes were collected. Result: 1) After excluding outliers in normal pregnant women, The P99 of aCL and aβ2GPI-IgA were 4.78 RU/mL, 29.18 RU/mL, 3.33 RU/mL, 4.88 RU/mL, 11.44 RU/mL, and <2 RU/mL, respectively. Compared with 243 non pregnant healthy reproductive age women, aCL-IgM and aβ2GPI-IgM significantly decreased (P < 0.05), and there was no statistically significant difference in antibody levels between different pregnancy periods. 2) Pregnant women with positive antibodies before pregnancy have gradually decreased levels of various types of antibodies with increasing gestational age. There is a significant statistical difference in antibody levels between pre pregnancy and post pregnancy (P < 0.01); after returning to normal pregnancy range, 26 cases stopped using immunosuppressive agents. The sustained pregnancy rate and live birth rate after 20 weeks were 100% for those who stopped and those who did not; the upper limit of the 95% cutoff value for each normal antiphospholipid antibody is 1. Calculate the maximum multiple of positive antiphospholipid antibodies before pregnancy, and the optimal cutoff value for ROC calculation of the maximum multiple is 2.725, with AUC = 0.91; logistic regression analysis showed that maximum multiple, age, and number of adverse pregnancies were independent influencing factors for adverse pregnancy outcomes (P < 0.01). Conclusion: aCL-IgM and aβ2GPI-IgM in healthy pregnant women were significantly reduced, and those who were antibody positive had a significant decrease in their levels after pregnancy. An increase of 2.725 times in pre pregnancy APLs was associated with adverse pregnancy outcomes.

1. 引言

抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody, APLs)是作用于磷脂或/和磷脂结合蛋白的异质性免疫抗体,最常检测的APLs包括抗心磷脂抗体(anti-cardiolipin antibodies, aCL)、抗β2糖蛋白I抗体(anti-β-2-glycoprotein I antibodies, aβ2GPI)和狼疮抗凝物(lupus anticoagulant, LA)，本研究主要研究aCL及aβ2GPI。抗磷脂综合症(antiphospholipid syndrome, APS)是以APLs持续高滴度阳性的自身免疫性疾病，其中以病理妊娠为主要临床表现时称为产科抗磷脂综合征(obstetric APS, OAPS) [1] [2] [3] [4]。根据诊断标准[3]，OAPS的诊断标准需符合1项病理妊娠的临床标准和1项实验室诊断阳性，然而临床上有许多患者不能严格符合OASP但临床表现有相关并发症，此类患者被称为非典型OAPS (non-criteria OAPS, NC-OAPS)。

有研究[5] [6] [7]表明，是否妊娠以及妊娠的不同阶段健康人群的APLs是不断变化的。如使用非妊娠期诊断标准，妊娠期检测阴性时也不能完全排除OAPS的诊断，另外孕前APLs阳性的患者孕前APLs水平是否与妊娠结局相关，经过治疗抗体水平转阴后是否继续给予免疫调节剂或抗凝治疗，仍然存在争议。

因此为了更好地诊断OAPS，本研究采用磁微粒化学发光法(chemiluminescence microparticle immunoassay, CLIA)检测本地区健康孕期女性aCL及aβ2GPI的水平分布情况，建立更适合产科人群的妊娠期参考区间，同时收集妊娠前检测APLs为阳性的患者的妊娠前及不同孕期抗体水平变化、用药情况以及妊娠结局，获取不良妊娠结局的APLs预测值，以期为aPL相关产科患者提供更精准的医疗。

2. 对象与方法

2.1. 研究对象

2.1.1. 实验组

选择2023年5月至2023年10月在郑大二附院建档围保的134例健康孕期女性志愿者。纳入标准：1) 年龄：18~45岁女性；2) 孕前BMI：18.5~23.9 kg/m²；3) 彩超提示宫内妊娠；4) 此次孕期无先兆流产、先兆早产及各种妊娠期并发症。排除标准：1) 有高血压、糖尿病、心脏病、肿瘤等病史；2) 有内分泌功能异常；3) 有多囊卵巢综合症；4) 有自身免疫疾病；5) 有家族和(或)个人血栓史；6) 有感染性疾病；7) 近期使用异丙嗪等药物；8) 有不良孕产史；9) 近期接种疫苗；10) 一月内有上呼吸道感染史。志愿者均签署知情同意书，本研究通过医学伦理委员会批准。

2.1.2. 病例组

收集2023年1月至2023年6月孕前在郑大二附院检测APLs阳性的78例患者为病例组。纳入标准：1) 年龄：18~45岁女性；2) 按照前期同一实验室制定的健康育龄期非孕期女性APLs阳性标准[8]，孕前有一项或多项阳性；3) 孕后检测APLs。排除标准：1) 生殖道结构异常或恶性肿瘤；2) 夫妇双方染色体核型异常；3) 男方精液化验异常；4) TORCH相关检查IgM阳性；5) 3个月内服用氯丙嗪等药物；6) 传染性疾病。

2.2. 检验方法

采集研究对象空腹静脉血3~5 mL，3 h内分离血清。采用重庆科斯迈生物科技有限公司生产的SMART 6500型全自动化学发光测定仪和浩欧博检测试剂盒，由检验科医师按照标准操作流程操作。

2.3. 统计学方法

采用SPSS 26.0软件及Excel软件进行统计学分析。计数资料用例教和百分数(%)表示，组间比较采用X检验，计量资料使用Komogorov-Smirnov检验评估是否呈正态分布，若为正态分布，用均数±标准差表示；若为非正态分布，则以M (P25, P75)表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验、Mann-Whitney U检验。采用Spearman相关性分析评估变量间相关性。P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 健康育龄期女性孕期aCL和aβ2GPI水平变化

3.1.1. 研究对象的一般资料

根据纳入及排除标准，纳入134例健康孕龄期孕期女性，平均年龄32岁，范围18~43岁，<30岁者63例(47.02%)，30岁~35岁者43例(32.09%)，>35岁28例(20.90%)；<14周者45例(33.58%)，14~28周者45例(33.58%)，>28周者44例(32.84%)；有正常妊娠史者102例(76.12%)，无妊娠史者32例(23.88%)。

3.1.2. 抗体水平分布及频率

ACL-IgA/IgG、aβ2GPI-IgA/IgG超过80%平均值位于<2.00 RU/ml区间内，而63.43%和55.22%的ACL-IgM及β2GPI-IgM分布在2.00~20.00 RU/ml，其分布详见表1。

Table 1. Distribution and frequency of aPL in healthy pregnant women (n, %)

表1. 健康孕期女性aPL的分布及频率(n, %)

	<2 RU/mL	2~20 RU/mL	20~50 RU/mL	50~100 RU/mL	100 RU/mL
aCL-IgA	110 (82.09)	20 (14.93)	3 (2.24)	1 (0.75)	0 (0)
aCL-IgM	45 (33.58)	85 (63.43)	3 (2.24)	0 (0)	1 (0.83)
aCL-IgG	119 (88.81)	14 (10.45)	1 (0.75)	0 (0)	0 (0)
aβ2GPI-IgA	111 (82.84)	23 (17.16)	0 (0)	0 (0)	0 (0)
aβ2GPI-IgM	57 (42.5)	74 (55.22)	2 (1.49)	1 (0.75)	0 (0)
aβ2GPI-IgG	131 (97.76)	2 (1.49)	1 (0.75)	0 (0)	0 (0)

3.1.3. 抗体水平正常百分位数值确定

根据上述散点图可见数据存在可疑离群值，考虑可能与患者隐瞒病史等相关，使用Z-Score方法剔除离群值后，孕期aCL-IgA/IgM/IgG、aβ2GPI-IgA/IgM/IgG分别纳入130/133/126、132/131/132项数据，均高于美国及国内要求的120例。经验证，aCL-IgA/IgM/IgG、aβ2GPI-IgA/IgM/IgG均呈偏态分布，使用非参数法计算其百分位数，见表2。

Table 2. Percentile values and 90%CI of aCL and aβ2GPI-IgA/IgM/IgG in healthy women of childbearing age during pregnancy (RU/mL)

表2. 健康育龄女性孕期aCL和aβ2GPI-IgA/IgM/IgG的各百分位值及90%CI (RU/mL)

	aCL-IgA	aCL-IgM	aCL-IgG	aβ2GPI-IgA	aβ2GPI-IgM	aβ2GPI-IgG
P99	4.83 (4.59~4.83)	22.55 (16.57~25.58)	3.11 (2.66~3.14)	4.13 (3.65~4.16)	13.74 (10.57~14.51)	2.11 (1.97~2.15)
P97.5	4.62 (3.94~4.83)	17.85 (14.53~24.67)	2.87 (2.24~3.11)	3.77 (2.81~4.13)	10.80 (8.13~13.83)	1.99 (1.92~2.11)
P95	4.16 (3.37~4.59)	14.55 (10.45~17.37)	2.30 (2.02~2.79)	2.83 (2.57~3.53)	8.38 (5.04~10.43)	1.93 (1.85~1.99)

3.1.4. 非孕期和孕期抗体水平比较

剔除离群值后，与使用同一试剂盒所确定的非孕期郑州健康育龄期女性正常值[8]相比，孕期aCL和aβ2GPI血清水平有降低趋势，其中孕期aCL-IgM、aβ2GPI-IgM血清值显著降低，P值分别0.017和0.005，不同孕周之间的血清抗体水缺乏统计学差异(表3)。

Table 3. Comparison of serum levels of aCL and aβ2GPI between healthy women of childbearing age at different gestational weeks and non gestational periods (mean ± standard deviation)

表3. 健康育龄女性不同孕周及与非孕期aCL和aβ2GPI血清水平比较(均值 ± 标准差)

	aCL-IgA(n)	aCL-IgM(n)	aCL-IgG(n)	aβ2GPI-IgA(n)	aβ2GPI-IgM(n)	aβ2PI-IgG(n)
妊娠与否
孕期	1.741 ± 1.075 (130)	4.097 ± 4.615 (133)	1.161 ± 0.701 (126)	1.301 ± 0.865 (132)	2.488 ± 2.327 (131)	1.013 ± 0.583 (132)
非孕期	1.530 ± 1.679 (239)	7.915 ± 30.750 (241)	1.224 ± 1.251 (240)	1.535 ± 1.792 (239)	3.942 ± 4.422 (238)	1.022 ± 0.755 (241)
t值	−0.799	−2.395	−1.1471	−0.062	−2.795	−0.866
P值	0.425	0.017	0.141	0.062	0.005	0.386
孕周
<12	1.638 ± 1.272 (45)	5.231 ± 5.911 (44)	1.003 ± 0.597 (43)	1.188 ± 0.857 (44)	2.942 ± 2.772 (43)	1.076 ± 1.026 (43)
12~28	1.230 ± 1.022 (43)	5.881 ± 4.826 (45)	1.025 ± 0.869 (42)	1.376 ± 0.793 (44)	2.948 ± 2.378 (44)	1.056 ± 0.540 (45)
28	1.569 ± 1.218 (42)	4.472 ± 3.773 (44)	1.073 ± 0.724 (41)	1.479 ± 1.076 (44)	2.342 ± 2.025 (44)	1.125 ± 0.583 (44)
t值	2.479	1.931	0.681	2.059	1.808	1.666
P值	0.290	0.381	0.711	0.357	0.450	0.435

3.2. 抗体阳性患者妊娠前后变化比较

抗体阳性患者的一般资料

依据非孕期抗磷脂抗体正常值参考范围，共纳入78例孕前抗体阳性的孕妇，平均年龄32岁，范围22~40岁，有少数患者合并其他自身免疫性疾病，因数量较少，且可能与aPLs升高相关，因此未做统计。详见表4。

Table 4. General information of pregnant women with positive anti phospholipid antibodies before pregnancy

表4. 孕前抗磷脂抗体阳性孕妇的一般资料

	例数	百分率%
年龄
<30岁	18	23.08
30岁~35岁	45	57.69
>35岁	15	19.23
妊娠史
有	71	91.03
无	7	8.97
不良孕产次
0次	8	10.26
1次	32	41.03
2次	29	37.18
3次	6	7.69
>3次	3	3.85

3.3. 各组间抗体水平比较

妊娠后aCL和aβ2GPI各型抗体水平逐渐降低，孕前抗磷脂抗体阳性孕妇的孕期前后抗磷脂抗体比较结果显示，除aβ2GPI-IgA外余均有统计学差异。孕前期与孕早期均没有统计学差异，孕前与孕中期的aCL-IgA/IgM/IgG、aβ2GPI-IgM/IgG有统计学差异，孕前与孕晚期的aCL-IgA/IgM/IgG、aβ2GPI-IgM/IgG有统计学差异，孕早期与孕中期的aCL-IgM、aβ2GPI-IgM有统计学差异，孕早期和孕晚期的aCL-IgM/IgG、aβ2GPI-IgM有统计学差异，孕中期和孕晚期的aCL-IgM、aβ2GPI-IgM有统计学差异，具体见表5。

Table 5. Comparison of serum levels of antibody positive patients before and after pregnancy and at different gestational weeks (mean ± standard deviation)

表5. 抗体阳性患者妊娠前后及不同孕周血清水平比较(平均值 ± 标准差)

	aCL-IgA(n)	aCL-IgM(n)	aCL-IgG(n)	aβ2GPI-IgA(n)	aβ2GPI-IgM(n)	aβ2PI-IgG(n)
妊娠状态
妊娠前	2.421 ± 3.187 (78)	16.205 ± 20.686 (78)	2.691 ± 2.787 (78)	1.704 ± 1.205 (78)	13.916 ± 11.416 (78)	2.575 ± 2.561 (78)
妊娠后	1.668 ± 1.612 (78)	10.635 ± 17.851 (78)	1.748 ± 2.010 (78)	1.346 ± 0.971 (78)	8.990 ± 13.151 (78)	1.655 ± 1.219 (78)
t值	13.703	79.613	23.982	4.755	89.654	16.820
P0值	0.003	0.000	0.000	0.191	0.000	0.001
组间比较
妊娠前	2.421 ± 3.187 (78)	16.205 ± 20.686 (78)	2.691 ± 2.787 (78)	1.704 ± 1.205 (78)	13.916 ± 11.416 (78)	2.575 ± 2.561 (78)
<12	2.127 ± 2.162 (76)	12.901 ± 19.929 (76)	1.949 ± 2.124 (76)	1.501 ± 1.254 (76)	10.347 ± 9.032 (76)	1.833 ± 1.558 (76)
12~28	1.461 ± 1.172 (70)	9.208 ± 16.936 (70)	1.731 ± 2.050 (70)	1.264 ± 0.785 (70)	9.521 ± 18.721 (70)	1.674 ± 0.959 (70)
28	1.241 ± 0.778 (47)	9.60 ± 16.072 (47)	1.424 ± 1.750 (47)	1.221 ± 0.626 (47)	6.051 ± 7.204 (47)	1.341 ± 0.851 (47)
Z1值	0.822	1.796	1.408		1.956	2.204
P1值	1.000	0.435	0.954		0.303	0.074
Z2值	3.052	4.736	3.717		5.399	2.973
P2值	0.014	0.000	0.001		0.000	0.018
Z3值	2.856	8.328	4.264		8.764	3.912
P3值	0.026	0.000	0.000		0.000	0.001
Z4值	2.230	2.939	2.308		3.443	0.469
P4值	0.154	0.020	0.126		0.003	1.000
Z5值	2.034	6.532	2.856		6.807	1.408
P5值	0.251	0.000	0.026		0.000	0.954
Z6值	−0.196	3.593	0.548		3.365	0.939
P6值	1.000	0.002	1.000		0.005	1.000

备注：P < 0.05时差异性显著，₀为孕前APLs与孕期之间比较，₁为孕前与孕早期两组间比较，₂为孕前与孕中期两组间比较，₃为孕前与孕晚期两组间比较，₄为孕早期与孕中期两组间比较，₅为孕早期与孕晚期两组间比较，₆为孕中期与孕晚期两组间比较。

3.4. 抗体水平与临床预后的关系

78例抗体阳性患者中，8例出现不良妊娠结局，其中孕早期流产5例，孕中期胎儿丢失1例，早产2例。26例恢复正常孕期范围后停用免疫抑制剂，恢复者与未恢复者20周后活产率均为100%。以每项95%抗磷脂抗体截断值上限为1，计算孕前阳性的APLs的最大倍数，进行年龄、不良孕产次及最大倍数的ROC曲线，其中最大倍数的最佳截断值为2.725，见图1、表6。以最大倍数、年龄、不良孕产次做Logistic回归，发现排除年龄、不良孕产次外最大倍数仍是导致不良妊娠结局的独立影响因素，同时，年龄、不良孕产次也均为不良妊娠结局的独立影响因素，见表7。

Figure 1. ROC curve of maximum multiple, age, number of adverse pregnancies and pregnancy outcomes

图1. 最大倍数、年龄、不良孕产次与妊娠结局的ROC曲线

Table 6. ROC curve analysis of maximum positive multiple, age, and adverse pregnancy frequency in patients with positive antiphospholipid antibodies before pregnancy

表6. 孕前抗磷脂抗体阳性患者最大阳性倍数、年龄、不良孕产次的ROC曲线分析

	AUC	95%CI	P	特异度	敏感度	约登指数	最佳截断值
最大倍数	0.916	0.864~0.968	0.001	0.784	0.938	0.722	2.725
年龄	0.846	0.781~0.911	0.001	0.748	0.813	0.561	2.5
不良孕产次	0.813	0.700~0.926	0.001	0.770	0.938	0.708	33.5

Table 7. Logistic regression analysis of maximum positive multiple, age, and adverse pregnancy frequency in patients with positive antiphospholipid antibodies before pregnancy

表7. 孕前抗磷脂抗体阳性患者最大阳性倍数、年龄、不良孕产次的Logistic回归

	P值	OR值	95%CI	Wald卡方	Se	B
最大倍数	0.001	3.246	1.587~6.637	10.406	0.365	1.177
年龄	0.010	12.210	1.817~82.031	6.895	0.148	2.502
不良孕产次	0.009	1.475	1.104~1.973	6.628	0.972	0.389

4. 讨论

由于aPLs检测标准化及相关研究的局限性，适合产科人群的阳性临界值仍存在争议，且指南建议根据患者的临床特征选择相应的参考人群和临界值[3]，因此本研究以134例妊娠期健康女性志愿者为研究对象，检测其aCL及aβ2GPI的水平，建立了妊娠期健康人群的参考区间，其与厂家提供的参考值及同一实验室建立的非孕期健康人群参考区间[8]均不相同，或许更加适合产科人群，提高了妊娠期女性OAPS的诊断敏感性，对妊娠期女性OAPS的诊断提供了一定帮助。

本研究结果显示，部分APLs孕期较非孕期轻微下降，部分有统计学意义，不同妊娠阶段之间没有明显差异，这与Elbagir、周慧如等[5] [6] [7]多项研究结果相同。一些学者认为这与孕妇本身的生理变化相关，孕期血容量增加会导致其检测数值轻微下降，同时，母体度胎儿的天然免疫耐受也可能是母体产生的抗体减少；该现象可能也与蜕膜细胞和滋养层细胞表达过度的β2GP1导致血液中APLs在脏器沉积相关[9]。有研究妊娠其降低并不影响妊娠结局，并且他们认为妊娠早期的LAC测定和APS病史足以识别APO高风险患者，如果妊娠早期筛查APLs阴性，没有必要在怀孕期间重复进行测试[6] [10]。但也有学者认为孕期APLs的下降可能与良好妊娠结局有关[11] [12] [13]，结果显示在分娩活产婴儿的患者中，其滴度在妊娠期间保持稳定或下降。对于这种矛盾观点，考虑可能与APLs阳性的检测方法及诊断标准不同有关，近年来常用的检测APLs的方法有酶联免疫吸附法(ELISA, enzyme linked immunosorbent assay)，还包括化学发光(CLIA, chemiluminescence microparticle immunoassay)和荧光酶免疫测定(FEIA, fluorescence enzyme immunoassays)等，其中化学发光法能具有快速、准确、高通量等良好的临床性能，是目前逐渐被推荐替代ELISA的检测技术，不同检测方法检测出的APLs结果会有一定差异。同时，APL的检测结果还会因为不同实验室、不同试剂厂家、不同检测方法、以及抗体异质性等问题受到干扰，临床指南建议各个实验室建立自己的阳性诊断标准，因此不同研究者使用的诊断标准可能是不同的，其可能会对统计学结果造成一定影响。

孕前aPLs检测阳性的孕妇，孕后也会下降，这与Yelnic [6]的研究结果相同，本研究显示抗磷脂抗体升高2.725倍可能是不良妊娠结局的独立影响因素，与郑晓娟等人[14]的研究结果相似。其下降原因除上述与健康人群原因外，还考虑与用药有关，本研究中收集的78名孕前APLs阳性女性在孕前及孕期均使用免疫抑制剂及抗凝药物，有明确文献表示其可使APLs下降[15] [16] [17] [18]。

有学者认为[6]，孕期aPLs水平不能作为停药指征，但目前关于羟氯喹的研究较少，且指南中对于其停药时机并未明确。本研究中78名女性中有26名女性在aPLs水平降至正常后1月后复查阴性，不伴有其他免疫问题，无出血腹痛等不适症状后停用免疫抑制剂，仅有1名孕妇早产，胎儿存活。因故本研究认为，妊娠期间aPLs降至正常范围内后，在一定情况下可考虑停用免疫抑制剂，并不影响妊娠结局，但因数据有限，为单中心研究，未来需更多研究进一步探讨孕期免疫抑制剂是否可以停用以及停用条件。

综上根据本实验结果，孕期aPLs较非孕期轻微下降，aCL-IgA/IgM/IgG、aβ2GPI-IgA/IgM/IgG的P99分别为4.78、29.18、3.33、4.88、11.44、<2，孕前APLs阳性的孕妇在孕后有所下降，孕前APLs升高2.725倍时提示不良妊娠结局，在APLs转阴后，在一定条件下可考虑停用免疫抑制剂。

本研究仍存在一定局限性，首先健康妊娠期人群的APLs数据量有限，仅满足建立参考区间的最低要求，未能建立不同孕期的正常值参考区间；其次实验室条件有限，检验结果有上限及下限，可能会对实验结果造成一定影响；最后关于在满足一定条件后是否可以停用免疫抑制剂的研究中存在研究数据有限、研究结果单一等方面问题，未来需要更多的研究来明确是否可以停用免疫抑制剂。

基金项目

子宫血流灌注与免疫易栓型复发性流产妊娠结局的相关性项目LHGJ20200409。

NOTES

^*通讯作者。